專利名稱：一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種神經(jīng)導管支架及制備方法，特別是涉及一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架及制備方法。
背景技術：
周圍神經(jīng)損傷是臨床常見的致殘性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年新增一千萬至一千五百萬的創(chuàng)傷病例，其中，周圍神經(jīng)損傷病例約占1.5-4.0%。目前研究的用于周圍神經(jīng)損傷的主要分成自體移植和替代材料移植。自體神經(jīng)移植是臨床中用于修復神經(jīng)缺損最經(jīng)典的方法。需要切取患者自身健康神經(jīng)，這不但增加了患者的手術部位，而且可造成該神經(jīng)支配區(qū)功能障礙同種異體神經(jīng)移植也被應用，同時需要聯(lián)合應用免疫抑制劑，這大大降低了自體移植的成功率。所以長期以來，臨床對周圍神經(jīng)損傷的修復仍不理想，對粗大、長段神經(jīng)缺損和多發(fā)性神經(jīng)損傷，更是無計可施。替代材料移植主要指將生物可吸收的高分子材料制備出神經(jīng)導管。目前有不少學者用可降解的高分子材料制備出神經(jīng)導管，但至今仍未能完全仿制出具有天然外周神經(jīng)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)導管。目前用于修復神經(jīng)導管的可降解的高分子材料主要有聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己內(nèi)酯、膠原等，這幾種材料憑借其降解產(chǎn)物無毒以及良好的生物相容性，其中前三種已被美國食品與藥品管理局批準用于生產(chǎn)神經(jīng)導管?，F(xiàn)有的生物可吸收的高分子材料的神經(jīng)導管支架的制備，一般采用靜電紡絲編制法和鹽析法。但都存在各種問題制約了神經(jīng)導管支架

(I)靜電紡絲編制法是將材料溶解在有機溶劑中，在高壓電場的作用下，將材料制備成納米或微米的紡絲，在進一步加工編制成所需的支架。此方法操作復雜，需要經(jīng)歷不同的加工階段，并由于紡絲自身的特點，不能提供合理的三維空間結(jié)構(gòu)，難于實現(xiàn)三位支架支撐和提供合理空間的作用。(2)鹽析法是將高分子材料溶解在有機溶劑中，再加入不溶于有機溶劑的顆粒成分，如氯化鈉、蔗糖等，再一次將支架除去有機溶劑和顆粒，得到孔徑與顆粒大小相同的微孔結(jié)構(gòu)的支架。此法操作較簡單，但由于難以保證顆粒的完全除盡的問題，可能存在嚴重生物安全的隱患。此法同時還存在釋放支架中顆粒成分的時間過長的問題，一般的釋放時間應大于一周。同時，神經(jīng)導管支架一般需要外部孔徑和內(nèi)部孔徑為梯度變化，這有利于細胞的生長，如實現(xiàn)這一目標，應自內(nèi)向外的多層制備，這將再次加大制備的成本和時間。所以需要一種新型的生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管支架的制備方法，能有效避免傳統(tǒng)的支架制備方法存在的致孔劑(如氯化鈉顆粒)殘留問題，而且能一次性制備出外部孔徑和內(nèi)部孔徑為梯度變化的特征。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管支架，以滿足神經(jīng)組織工程的需要。本發(fā)明的生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管支架，由生物吸收材料聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物或乳酸-己內(nèi)酯共聚物構(gòu)成，材料既能表現(xiàn)出一定的剛性也有必要地韌性。本發(fā)明提供一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架，其特征在于，所述神經(jīng)導管支架為管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)直徑為1-5.5mm,外徑為1.2-6.0mm,長度為1.0-500mm ;所述神經(jīng)導管支架由聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物或乳酸-己內(nèi)酯共聚物構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)為孔徑大小梯度變化的孔狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，孔徑為0.5-10 μ m，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，孔徑為10-100 μm。所述聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物，聚己內(nèi)酯在總組分中的比例為5-50% ;所述的乳酸-己內(nèi)酯共聚物，乳酸與己內(nèi)酯的摩爾比為7: 3 9: I。本發(fā)明提供一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(I)高分子材料溶于二氯甲烷中，加熱溶解，使之完全溶解，形成有機相；(2)碳酸氫銨溶于水中，常溫溶解I小時，形成水相；(3)取出上述有機相與水相，隨后進行高速的勻漿處理，形成乳化液；(4)立刻將干凈的干燥的玻璃棒插入乳化液中，然后取出，常溫25°C無風環(huán)境下放置12小時后，將樣品進行冷凍干燥處理12小時，既得到白色的生物可吸收的高分子神經(jīng)導管支架。所述有機相 中高分子的濃度為10% 55% (g/100ml)；所述水相中致孔劑碳酸氫銨溶液濃度為12.5 20% (g/100ml)；所述水相和有機相混合的體積比為4:1 16:1。神經(jīng)導管支架孔徑大小梯度變化分布的特征為一次性制備成功，無需多層制備。本發(fā)明公開的神經(jīng)導管支架，整體為生物可吸收的高分子材料制備，均有良好的生物相容性好；其孔徑大小為梯度變化分布，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，為種子細胞提供合適的三維空間；采用碳酸氫銨為致孔劑能完全分解成二氧化碳和氨氣，有效避免了致孔劑殘留的問題，生物學評價更加安全；孔徑大小為梯度變化分布的特征為一次性制備成功，無需多層制備，制備工藝更簡便，成本更加低廉，更適用于臨床應用。


圖1為本發(fā)明制備的生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管支架的示意圖。I為神經(jīng)導管支架外徑，2為神經(jīng)導管支架內(nèi)徑，圖2為本發(fā)明制備的生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管管壁剖面的示意圖。I為神經(jīng)導管支架內(nèi)層，2為神經(jīng)導管支架外層，3為孔徑大小梯度變化的孔。圖3為本發(fā)明制備的生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管支架的內(nèi)壁的掃描電子顯微鏡圖片。圖4為本發(fā)明制備的生物可吸收的高分子的神經(jīng)導管支架的外壁的掃描電子顯微鏡圖片。
具體實施方式
實施例1:稱取12.5g高純度的碳酸氫銨(純度> 98% )溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時，形成水相。稱取5g的乳酸-己內(nèi)酯共聚物(7: 3)溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時，形成有機相。取出上述有機相4ml置于干燥的小燒杯中，加入上述水相
0.25ml,隨后進行勻衆(zhòng)處理,形成乳化液。立刻將直徑為5mm的玻璃棒插入乳化液中,攪拌一下后取出，常溫25°C放置。12小時后，將樣品進行冷凍干燥處理，既得到白色的神經(jīng)導管支架。用刀片將神經(jīng)導管支架兩端切割整齊，并從玻璃管上取下。利用游標卡尺測得神經(jīng)導管支架的平均內(nèi)徑為5.22mm，平均外徑為6.00mm，長度根據(jù)需要自行切割。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察所制備的神經(jīng)導管支架，并通過相關軟件統(tǒng)計出5000微孔的孔徑大小并取平均值。發(fā)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)為孔徑大小為梯度變化分布，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，平均孔徑為2.43 μ m，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，孔徑為24.1lym0生物學評價檢測，所制備的神經(jīng)導管支架具有良好的生物相容性，可較好的保護并誘導神經(jīng)的生長，未引起強烈的炎癥反應。實施例2:稱取15g高純度的碳酸氫銨(純度> 98% )溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時，形成水相。稱取0.5g聚乳酸和0.5g的聚己內(nèi)酯溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時，形成有機相。取出上述有機相4ml置于干燥的小燒杯中，加入上述水相2.0ml,隨后進行勻漿處理，形成乳化液。立刻將直徑為5mm的玻璃棒插入乳化液中，攪拌一下后取出，常溫25°C放置。12小時后，將樣品進行冷凍干燥處理，既得到白色的神經(jīng)導管支架。用刀片將神經(jīng)導管支架兩端切割整齊，并從玻璃管上取下。
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利用游標卡尺測得神經(jīng)導管支架的平均內(nèi)徑為5.14_，平均外徑為5.59_，長度根據(jù)需要自行切割。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察所制備的神經(jīng)導管支架，并通過相關軟件統(tǒng)計出5000微孔的孔徑大小并取平均值。發(fā)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)為孔徑大小為梯度變化分布，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，平均孔徑為1.17 μ m，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，孔徑為18.27μπι。生物學評價檢測，所制備的神經(jīng)導管支架具有良好的生物相容性，可較好的保護并誘導神經(jīng)的生長，未引起強烈的炎癥反應。實施例3:稱取15g高純度的碳酸氫銨(純度> 98% )溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時，形成水相。稱取IOg聚乳酸和Ig的聚己內(nèi)酯溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時，形成有機相。取出上述有機相4ml置于干燥的小燒杯中，加入上述水相0.5ml，隨后進行勻漿處理，形成乳化液。立刻將直徑為5mm的玻璃棒插入乳化液中，攪拌一下后取出，常溫25°C放置。12小時后，將樣品進行冷凍干燥處理，既得到白色的神經(jīng)導管支架。用刀片將神經(jīng)導管支架兩端切割整齊，并從玻璃管上取下。利用游標卡尺測得神經(jīng)導管支架的平均內(nèi)徑為5.91mm，平均外徑為7.81mm，長度根據(jù)需要自行切割。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察所制備的神經(jīng)導管支架，并通過相關軟件統(tǒng)計出5000微孔的孔徑大小并取平均值。發(fā)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)為孔徑大小為梯度變化分布，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，平均孔徑為0.99 μ m，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，孔徑為14.82 μ m。生物學評價檢測，所制備的神經(jīng)導管支架具有良好的生物相容性，可較好的保護并誘導神經(jīng)的生長，未引起強烈的炎癥反應。實施例4:研究不同的材料比例對神經(jīng)導管支架的影響稱取20g高純度的碳酸氫銨(純度> 98% )溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時，形成水相。分別稱取4.5g聚乳酸和Ig的聚己內(nèi)酯、4.0g聚乳酸和1.0g的聚己內(nèi)酯、3.5g聚乳酸和1.5g的聚己內(nèi)酯溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時，形成一系列的有機相。取出上述有機相4ml置于干燥的小燒杯中，加入上述水相0.5ml，隨后進行勻漿處理，形成乳化液。立刻將直徑為5mm的玻璃棒插入乳化液中，攪拌一下后取出，常溫25°C放置。12小時后，將樣品進行冷凍干燥處理，既得到白色的神經(jīng)導管支架。用刀片將神經(jīng)導管支架兩端切割整齊，并從玻璃管上取下。利用游標卡尺測得神經(jīng)導管支架的平均內(nèi)徑和平均外徑，長度根據(jù)需要自行切害I]。內(nèi)徑和外徑的數(shù)據(jù)見表I。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察所制備的神經(jīng)導管支架，并通過相關軟件統(tǒng)計出5000微孔的孔徑大小并取平均值。發(fā)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)為孔徑大小為梯度變化分布，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)。內(nèi)壁和外壁的孔徑大小見表I。表1.不同的材料比例對神經(jīng)導管支架的影響
權利要求
1.一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架，其特征在于，所述神經(jīng)導管支架為管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)直徑為1_5.5mm,外徑為1.2-6.0mm,長度為1.0-500mm ;所述神經(jīng)導管支架由聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物或乳酸-己內(nèi)酯共聚物構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)為孔徑大小梯度變化的孔狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，孔徑為0.5-10 μ m，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，孔徑為10-100 μ m。
2.根據(jù)權利要求1所述一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架，其特征在于，所述聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物，聚己內(nèi)酯在總組分中的比例為5-50% ;所述的乳酸-己內(nèi)酯共聚物，乳酸與己內(nèi)酯的摩爾比為7: 3 9: I。
3.根據(jù)權利要求1，或2所述一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)高分子材料溶于二氯甲烷中，加熱溶解，使之完全溶解，形成有機相； (2)碳酸氫銨溶于水中，常溫溶解I小時，形成水相； (3)取出上述有機相與水相，隨后進行高速的勻漿處理，形成乳化液； (4)立刻將干凈的干燥的玻璃棒插入乳化液中，然后取出，常溫25°C無風環(huán)境下放置12小時后，將樣品進行冷凍干燥處理12小時，既得到白色的生物可吸收的高分子神經(jīng)導管支架。
4.根據(jù)權利要求3所述一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架的制備方法，其特征在于，所述有機相中高分子的濃度為10% 55% (g/100ml)；
5.根據(jù)權利要求3所述一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架的制備方法，其特征在于，所述水相中致孔劑碳酸氫銨溶液濃度為12.5 20% (g/100ml)；
6.根據(jù)權利要求3所述一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架的制備方法，其特征在于，所述水相和有機相混合的體積比為4:1 16:1。
7.根據(jù)權利要求3所述一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架的制備方法，其特征在于，神經(jīng)導管支架孔徑大小梯度變化分布的特征為一次性制備成功，無需多層制備。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物可吸收高分子神經(jīng)導管支架，其特征在于，所述神經(jīng)導管支架為管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)直徑為1-5.5mm，外徑為1.2-6.0mm，長度為1.0-500mm；所述神經(jīng)導管支架由聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物或乳酸-己內(nèi)酯共聚物構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)為孔徑大小梯度變化的孔狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)壁為致密的小孔結(jié)構(gòu)，孔徑為0.5-10μm，外壁為疏松的大孔結(jié)構(gòu)，孔徑為10-100μm。本發(fā)明還提供該神經(jīng)導管支架得制備方法。本發(fā)明中公開的神經(jīng)導管支架能有效避免以往方法中存在的鹽分殘留的問題，使用更安全，其梯度變化分布結(jié)構(gòu)為一次性制備成功，工藝更簡單，成本更低廉。
文檔編號A61L27/18GK103169546SQ201110436869
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權日2011年12月22日
發(fā)明者魏岱旭, 鐘建, 閆志強, 何丹農(nóng) 申請人:上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司