專利名稱：一種治療病毒性肺炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物組合物領(lǐng)域，涉及治療病毒性肺炎的藥物組合物，尤其涉及一種含有腫瘤壞死因子TNF-α抑制劑或/和其他抗病毒藥物的藥物組合物。及該藥物組合物用于臨床治療病毒引起的肺部感染性疾病的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，很多病毒感染引起的病理損傷其組成不是單一的，研究分析該病理損傷是由病毒毒力直接 引起，或是由病毒感染引起機體過度免疫應(yīng)答產(chǎn)生大量炎癥因子損傷作用于機體的結(jié)果。目前，對于病毒感染引起的病理損傷的治療方案中，抗病毒治療是最為主流的方式，但是醫(yī)療現(xiàn)狀是:治療藥物單一，且有一定的缺陷，對于病毒誘發(fā)的炎癥損傷治療作用尚不顯。以流感病毒為例，流感病毒導(dǎo)致的大量人群感染一直是威脅人類健康的重要因素，從1918年西班牙流感大流行(HlNl)，1957年亞洲流感爆發(fā)(Η2Ν2)，到2004年高致病性禽流感大流行(Η5Ν1)，2009年的豬流感(HlNl)迄今還在全球肆虐，已經(jīng)導(dǎo)致了成百上千萬人感染。雖然目前發(fā)現(xiàn)的所有流感變異株都有相應(yīng)的疫苗或者抗病毒藥物進行預(yù)防或者治療，但由于流感病毒非常容易突變，人們無法對未來的突變情況作出有效的預(yù)測，往往出現(xiàn)疫苗缺乏預(yù)防和保護效果。甚至目前的主流和有效的抗病毒藥物亦容易產(chǎn)生耐藥性而常常導(dǎo)致治療失敗，例如，抗病毒藥達菲(Tamifu)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有耐藥株。因此，即使是最常見的季節(jié)性流感，每年在美國導(dǎo)致36000名左右的感染病人死亡，全世界約有300000人死亡。有研究發(fā)現(xiàn)流感病毒感染機體調(diào)節(jié)一些細胞因子的過度表達。高致病性禽流感(Η5Ν1)可以引發(fā)非常高的死亡率，免疫功能健全年輕人也會大量死亡并伴有多發(fā)多器官衰竭等現(xiàn)象，同時可以在宿主體內(nèi)檢測到異常高水平的細胞因子，這揭示了病毒引發(fā)的高水平細胞因子爆發(fā)，是機體過度免疫應(yīng)答導(dǎo)致病毒性肺炎損傷乃至死亡的主要誘因之一。機體內(nèi)異常高水平的細胞因子現(xiàn)象通常被稱為“細胞因子風(fēng)暴”。據(jù)報道，對Η5Ν1進一步研究及1918年西班牙流感的重新研究均發(fā)現(xiàn)了“細胞因子風(fēng)暴”是病毒感染后宿主體內(nèi)病毒復(fù)制、產(chǎn)生免疫應(yīng)答、病理損傷直至宿主存活的決定性因素之一。多項研究證實了阻斷某些細胞因子的產(chǎn)生，阻止細胞因子風(fēng)暴形成可能是具有治療流感病毒感染的意義。例如利用免疫抑制劑gemfibrozil能明顯的增加H2N2流感病毒感染小鼠的存活率。而破壞TNF-α信號通路能減少Η5Ν1禽流感感染小鼠的死亡率。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF- α )是一種由多核巨細胞產(chǎn)生的有廣泛生物學(xué)活性的細胞因子，是炎癥過程、組織損傷、休克等病理生理反應(yīng)中的最重要的炎癥介質(zhì)。有研究采用TNF-α的抑制劑類治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎初見效果，如單克隆抗體藥物英夫利昔單抗(Remicade)和可溶性TNFR2 (ρ75)受體融合蛋白依那西普(Enbrel)可以通過抑制TNF-α的生成來治療自身免疫疾病。其中，依那西普于1998年被FDA批準用于治療RA，英夫利昔單抗被批準與甲氨蝶呤聯(lián)合使用治療RA。目前尚未見關(guān)于TNF-α的抑制劑用于臨床治療病毒性肺部疾病的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是基于現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種新的治療病毒性肺炎的藥物組合物，尤其涉及一種含有腫瘤壞死因子TNF- α抑制劑或/和其他抗病毒藥物的藥物組合物。該藥物組合物可用于臨床治療病毒引起的肺部感染性疾病。本發(fā)明在長期抗病毒藥效評價研究的基礎(chǔ)上，通過TNF-α抑制劑或與抗流感病毒藥物進行配伍提供了一種新型治療病毒性肺炎的藥物組合物，該組合物由臨床用量的TNF- α抑制劑或/和抗病毒藥組成，制備成氣霧劑，粉劑，注射劑。該組合物能通過阻斷TNF-a信號通路，減少病毒性肺炎的炎癥損傷，起到治療作用；或通過阻斷TNF-a信號通路與直接抗流感病毒藥物達到協(xié)同治療作用，同時減少病毒變異對于抗病毒藥物治療失敗的可能性。具體而言，本發(fā)明的治療病毒性肺炎的藥物組合物，其特征在于，以有效劑量的TNF- α抑制劑或阻斷藥物或/和抗病毒藥物為主要活性成分，以及藥劑學(xué)上必要的輔料組成，本發(fā)明中，TNF-a抑制藥物或阻斷藥物，優(yōu)選TNF-α結(jié)合蛋白，本發(fā)明的實施例中優(yōu)選TNF-α可溶性受體-Fe片段依那西普(Enbrel) ;*TNF_a抗體，或TNF結(jié)合部分的任何氨基酸缺失或被一個或多個氨基酸取代，但仍保持與TNF-a結(jié)合的蛋白質(zhì)，本發(fā)明的實施例中優(yōu)選類克(Remicade)和阿達木單抗。本發(fā)明中，涉及的TNF-α阻斷藥物，優(yōu)選的TNF-α結(jié)合蛋白，也可以修飾形式使用，如與其他化合物偶聯(lián)而基本不影響生理活性的修飾方式；如PEG修飾的該結(jié)合藥物，但不局限于該類修飾。本發(fā)明中，所述的抗病毒藥物選自達菲、干擾素、阿昔洛韋、病毒唑、鹽酸金剛乙胺、聚肌胞苷酸、布里伍定或病毒靈類似物或衍生物。本發(fā)明中，藥劑學(xué)上必要的輔料包括并不限于用于制備氣霧劑的附加劑如潛溶劑聚乙二醇，表面活性劑等，拋射劑如氟氯烷烴類，碳氫化合物等。本發(fā)明的治療病毒性肺炎的藥物組合物可以以溶液，懸液，氣溶膠，乳液，固體或脫水物形式，例如作為凍干粉在無菌管形瓶中保存；本發(fā)明的實施例中優(yōu)選制成注射液、氣霧劑、粉劑等劑型，本發(fā)明的治療病毒性肺炎的藥物組合物可通過注射給藥、吸入給藥和口服給藥途徑給藥，用于流感、呼吸道合胞等病毒引起的肺部感染；本發(fā)明的實施例中優(yōu)選在胃腸道外給藥，如皮下給藥，呼吸道吸入給藥，但不排除其他有效的給藥方式，如肺部滴注或經(jīng)皮離子給藥等；優(yōu)選的載體是生理鹽水，但不排除其他藥學(xué)上可以接受的載體。經(jīng)動物實驗結(jié)果顯示本發(fā)明的治療病毒性肺炎的藥物組合物尤其是TNF-a的阻斷劑和抗病毒藥物組合 物聯(lián)合給藥，對實驗動物體重的減輕具有較為明顯的改善，對流感病毒引發(fā)的重癥肺炎有非常好的治療效果。


圖1是流感病毒感染小鼠的體重變化的結(jié)果。圖2是病毒感染后生存曲線。圖3是吸入給藥治療病毒性肺炎-生存曲線。
具體實施例方式實施例1制備TNF-α抑制劑依那西普(Enbrel)氣霧劑:每IOOml產(chǎn)品的原料組成為:依那西普(Enbrel) 25mg、助溶劑與溶劑(丙二醇、乙醇、水)比例為1:4: 5、拋射劑I 150g，所述的拋射劑是氫氟烷。每I升濃藥液中加入Iml 20ml的I 2%殼聚糖溶液，作為澄清劑，提取物混合后加入助溶劑、拋射劑制成實施例2制備TNF- α抑制劑依那西普(Enbrel)，達菲組合物氣霧劑:每IOOm I產(chǎn)品的原料組成為:依那西普(Enbrel) 25mg、達菲75mg、助溶劑與溶劑(丙二醇、乙醇、水)比例為1: 4: 5、拋射劑I 150g，所述的拋射劑是氫氟烷。每I升濃藥液中加入Iml 20ml的I 2%殼聚糖溶液，作為澄清劑，提取物混合后加入助溶劑、拋射劑制成產(chǎn)品。 實施例3依那西普(Enbrel)溶液脊背皮下注射治療重度流感病毒肺炎試驗動物實驗采用ICR小鼠，以流感病毒Al (HlNl)鼠肺適應(yīng)株FMl感染，雌雄各半。由上海伊萊克斯實驗動物有限公司提供。病毒株:，由本實驗室保存。藥物:TNF-α阻斷藥物之一的可溶性TNF-α受體-Fe片段嵌合蛋白，依那西普(Enbrel),抗病毒藥物達菲，羅氏公司進口。Enbrel用量為2.5mg/kg,達菲用藥為24mg/kg。皮下注射給藥用0.5% CMC-Na配制成懸濁液。流感病毒感染小鼠:將小鼠雌雄各隨機分組，病毒組和給藥組小鼠用乙醚麻醉后鼻腔感染3TCID5(I病毒。感染后2h開始第一次給藥，3天注射一次，共給藥2次。檢測指標:體重變化、死亡率、肺部病理。結(jié)果顯示(如圖1所示)，病毒感染以后10天內(nèi)，各組小鼠的體重都呈現(xiàn)先上升，后下降，再上升的過程。病毒組體重下降的幅度最大，Enbre12.5mg/kg和組合物聯(lián)合給藥(2.5mg/kgEnbrel, 24mg/kg達菲)對體重的減輕具有較為明顯的改善,效果優(yōu)于單純用達菲治療組和Enbrel 1.25mg/kg組。如圖2所示的生存曲線顯示:病毒感染后，小鼠的從第4天開始，肺炎病變加重，開始出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。病毒組未接受藥物治療，死亡現(xiàn)象非常明顯，于第9天全部死亡。組合物聯(lián)合給藥(中劑量Enbrel2.5mg/kg,達菲24mg/kg)體現(xiàn)最好的保護效果,感染后第十二天還保存20%生存，實驗結(jié)束時還保存10%生存。中劑量Enbrel組(2.5mg/kg)效果僅次于組合物聯(lián)合給藥，感染后11天還保存20%生存，12天10%生存率。其余給藥達菲24mg/kg組和Enbrell.25mg/kg組效果也優(yōu)于未給藥組,但是比2.5mg/kgEnbrel組和組合物聯(lián)合給藥組效果差。結(jié)果顯示，感染后第4天，病毒引發(fā)的肺炎損傷已經(jīng)明顯顯示出來。病毒組的病變?yōu)?1% ±30%，組合物聯(lián)合給藥組16% ±23%，Enbrel 2.5mg/kg組為26% ±30%，達菲24mg/kg組為29% ±27%，Enbrel 1.25mg/kg組為33% ±30%。實驗結(jié)果表明，本藥物組合物聯(lián)合給藥對于流感引發(fā)的重癥肺炎有很好的治療效果，單用EnbreU.5mg/kg組也有較好的效果，優(yōu)于達菲組。表I是小鼠感染后第4天肺病變情況。表I

權(quán)利要求
1.一種治療病毒性肺炎的藥物組合物，其特征在于，以有效劑量的TNF-α抑制劑或阻斷藥物或/和抗病毒藥物為主要活性成分，以及藥劑學(xué)上必要的輔料組成； 所述的TNF- α抑制藥物或阻斷藥物，選自TNF- α結(jié)合蛋白，或TNF- α抗體，或TNF結(jié)合部分的任何氨基酸缺失或被一個或多個氨基酸取代，但仍保持與TNF-α結(jié)合的蛋白質(zhì)；所述的抗病毒藥物選自達菲、干擾素、阿昔洛韋、病毒唑、鹽酸金剛乙胺、聚肌胞苷酸、布里伍定或病毒靈類似物或衍生物。
2.按權(quán)利要求1所述的治療病毒性肺炎的藥物組合物，其特征在于，所述的TNF-α抑制藥物或阻斷藥物選自TNF-α可溶性受體-Fe片段依那西普；所述的TNF-α抗體選自類克或阿達木單抗。
3.按權(quán)利要求1或2所述的治療病毒性肺炎的藥物組合物，其特征在于，所述的藥劑學(xué)上必要的輔料選自潛溶劑聚乙二醇，表面活性劑或氟氯烷烴類或碳氫化合物。
4.按權(quán)利要求1-3的任一的治療病毒性肺炎的藥物組合物，其特征在于，制成注射液、氣霧劑或粉劑劑型。
5.權(quán)利要求1-3的任一的治療病毒性肺炎的藥物組合物在制備治療流感或呼吸道合胞病毒引起的肺部感染藥物中的用途。
6.按權(quán)利要求5所示的用途，其特征在于，通過注射給藥、吸入給藥和口服給藥途徑給藥。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物組合物領(lǐng)域，涉及治療病毒性肺炎的藥物組合物，尤其涉及一種含有腫瘤壞死因子TNF-α抑制劑或/和其他抗病毒藥物的藥物組合物。本藥物組合以有效劑量的TNF-α抑制劑或阻斷藥物或/和抗病毒藥物為主要活性成分，以及藥劑學(xué)上必要的輔料組成；經(jīng)動物實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的藥物組合物尤其是TNF-α的阻斷劑和抗病毒藥物組合物聯(lián)合給藥，對病毒性肺炎具有協(xié)同治療作用，對實驗動物體重的減輕具有較為明顯的改善，對流感病毒引發(fā)的重癥肺炎有非常好的治療效果。
文檔編號A61K39/395GK103169970SQ20111044102
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月25日
發(fā)明者史訓(xùn)龍, 鞠佃文, 周珮, 黃海, 周偉, 張培, 馮美卿, 李繼揚, 朱海燕, 葉麗 申請人:復(fù)旦大學(xué)