專利名稱：含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑配方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品，具體來說，涉及含復(fù)方氨基酸成分的脂質(zhì)體制劑。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體技術(shù)的發(fā)展有近50年的歷史，目前的脂質(zhì)體制備方法主要有四大類1)去污劑透析法，但該法很難工業(yè)化生產(chǎn)，且不適合包封水溶性藥物；2)以薄膜分散法為基礎(chǔ)， 即將用于形成脂質(zhì)體的磷脂溶于溶于有機(jī)溶媒中——通常是氯仿、氯仿和甲醇的混合物、 無(wú)水乙醚、叔丁醇等，之后通過減壓的條件下除去溶媒形成干燥的磷脂膜。將磷脂膜水化即可形成多層脂質(zhì)體(multilamellar vesicles).此法雖是最經(jīng)典的方法，但是卻存在許多缺點(diǎn)，例如使用毒性很大的有機(jī)溶媒；無(wú)法應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)；當(dāng)用含藥水溶液水化時(shí)， 形成的多層脂質(zhì)體(multilamellar vesicles)層與層之間藥物濃度不均一，必須通過反復(fù)凍融處理等等；3)以常規(guī)w/o乳或w/o/w復(fù)乳為基礎(chǔ)的。此種制備方法雖然可以大規(guī)模生產(chǎn)，但存在一些問題，如除去成乳時(shí)的毒性溶媒需要特殊的技術(shù)；由于有機(jī)溶媒的存在，包裹蛋白質(zhì)類或核酸類藥物常常會(huì)導(dǎo)致藥物喪失活性。4)以注入法為基礎(chǔ)，如乙醇注入法。雖可大規(guī)模生產(chǎn)，但是如果采用被動(dòng)載藥法制備脂質(zhì)體，對(duì)于水溶性藥物通常包封率比較低。在中國(guó)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中，涉及醫(yī)用脂質(zhì)體的專利和專利申請(qǐng)件有ZL96122373. 1號(hào) 《醫(yī)用脂質(zhì)體軟膏》、02125280. 7號(hào)《皮膚用辣椒堿脂質(zhì)體制劑》、ZL200810107876. 0號(hào)《一種添加珍珠水解液脂質(zhì)體的祛痘精華液》、200910048164. 0號(hào)《脂質(zhì)體硫酸鈣復(fù)合納米人工骨、制備方法和應(yīng)用》、200910205088. X號(hào)《一種添加珍珠水解液脂質(zhì)體的祛痘啫喱》等。然而迄今為止，還沒有不采用任何有機(jī)溶劑、脂質(zhì)體包封率高、制劑的穩(wěn)定性好、能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑的制備技術(shù)問世。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的配方，為制備該制劑奠定 ■石出。本發(fā)明的又一目的是提供上述制劑的制備方法，克服現(xiàn)有制備技術(shù)的不足，該技術(shù)不采用任何有機(jī)溶劑，所制得的制劑脂質(zhì)體包封率高、制劑的穩(wěn)定性好、能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。發(fā)明人提供的含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的配方為
大豆磷脂10 150份，膽固醇6 80份，鹽酸半胱氨酸0. 3 1. 2份，色氨酸0. 03 0. 6份，纈氨酸0. 4 1. 3份，異亮氨酸0. 5 2. 0份，亮氨酸0. 8 2. 5份，醋酸賴氨酸 0. 2 1. 2份，蛋氨酸0. 06 0. 5份，苯丙氨酸0. 09 0. 7份，蘇氨酸0. 1 0. 6份，精氨酸0. 1 1. 6份，甘氨酸0. 2 2份，脯氨酸0. 05 0. 3份，維生素A 0. 03 2份，維生素 C 0. 3 2份，維生素E 0. 4 3份，維生素K 0. 01 0. 1份，成膜材料65 200份，山梨酸鉀或尼泊金乙酯0.5 4份，余為工藝用水。
上述各種原料均為市售產(chǎn)品，所述成膜材料是海藻酸鈉(褐澡酸鈉)或海藻酸(褐澡酸)的衍生物或海藻多糖復(fù)合膠。上述工藝用水是注射用水或者純化水。發(fā)明人提供的含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括
(1)按配方比例稱取大豆磷脂、膽固醇置潔凈容器中，加配方所需的工藝用水，加熱至 40°C 90°C，攪拌25 300min，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在1500 6000r/min，制得油相；
(2)按配方比例稱取鹽酸半胱氨酸、色氨酸置潔凈容器中，加配方所需的工藝用水溶解后，再依次加入纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的幾種或全部；再依次加入輔料維生素A、維生素C、維生素E、維生素 K的一種或幾種和成膜材料，最后加入山梨酸鉀或尼泊金乙酯，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
(3)將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切，制備成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。發(fā)明人為考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性，將產(chǎn)品分別置于48°C、-5°C、20°C、55°C，相對(duì)濕度均不大于75%的環(huán)境條件下放置14天。進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的檢測(cè)，結(jié)果為
產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性小于或等于1級(jí)，無(wú)皮膚及黏膜刺激性、無(wú)致敏性； 產(chǎn)品在偏光顯微鏡下觀察，脂質(zhì)體形態(tài)完好，粒徑小于200nm ； 其余理化指標(biāo)及無(wú)菌指標(biāo)均未發(fā)生變化。本發(fā)明提供了一種含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的配方，在此基礎(chǔ)上提供了一種不采用任何有機(jī)溶劑制備脂質(zhì)體的技術(shù)，該脂質(zhì)體對(duì)氨基酸的包封率大于90%，而且該制劑的各種組分及適宜配比綠色環(huán)保，對(duì)人體無(wú)任何毒害、無(wú)刺激性成分，患者使用的舒適感比市面上任何一種外用傷口及創(chuàng)面制劑強(qiáng)。各種促進(jìn)傷口及創(chuàng)面愈合的有效成分被脂質(zhì)體包封后，能夠通過吸附融合的方式將細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至創(chuàng)面細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞的新陳代謝，快速促進(jìn)創(chuàng)面愈合；本發(fā)明還采用了成膜技術(shù)，產(chǎn)品涂于傷口及創(chuàng)面后會(huì)在幾分鐘內(nèi)成膜，這種膜能夠保持傷口濕潤(rùn)、阻隔外界塵埃及病原體對(duì)傷口的二次感染，同時(shí)能夠自由通透氧離子，為傷口的愈合創(chuàng)造良好的微環(huán)境。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過下列實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。實(shí)施例1
先稱取大豆磷脂25g、膽固醇7g置潔凈容器中，加工藝用水161ml，加熱至60°C，攪拌 lOOmin，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在3500r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 3g、色氨酸0. 15g置潔凈容器中，加工藝用水646ml溶解后， 再依次加入纈氨酸1. 25g、異亮氨酸0. 83g、亮氨酸1. 62g、醋酸賴氨酸0. 79g、蛋氨酸0. 48g、 苯丙氨酸0. 53g、蘇氨酸0. 15g、精氨酸0. 15g、甘氨酸0. 21g、脯氨酸0. 09g ；再依次加入輔料維生素AO. 3g、維生素CO. 82g、維生素E0. 50g、維生素KO. 03g,海藻酸鈉(褐澡酸鈉) 151. 9g，最后加入山梨酸鉀0. 9g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切，制成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例2.
先稱取大豆磷脂140g、膽固醇80g置潔凈容器中，加工藝用水350ml，加熱至72°C，攪拌120min，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在5100r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 30g、色氨酸0. 31g置潔凈容器中，加工藝用水340ml溶解后，再依次加入纈氨酸0. 41g、異亮氨酸0. 84g、亮氨酸1. 93g、醋酸賴氨酸0. 99g、蛋氨酸 0. 15g、苯丙氨酸0. 16g、蘇氨酸0. 36g、精氨酸0. 47g、甘氨酸0. 58g、脯氨酸0. 09g ；再依次加入輔料維生素AO. 21g、維生素CO. 45g、維生素E0. 31g、維生素KO. 04g，海藻酸鈉(褐澡酸鈉)81. 9g，最后加入山梨酸鉀0. 5g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切，制成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例3
先稱取大豆磷脂25g、膽固醇9g置潔凈容器中，加工藝用水250ml，加熱至70°C，攪拌 60min，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在3500r/min，制得油相；
再稱取鹽酸半胱氨酸0. 61g、色氨酸0. 39g置潔凈容器中，加工藝用水573 ml溶解后，再依次加入纈氨酸1. Olg、異亮氨酸0. 66g、亮氨酸1. 95g、醋酸賴氨酸0. 36g、蛋氨酸 0. 27g、苯丙氨酸0. 38g、蘇氨酸0. 44g ；再依次加入輔料維生素CO. 41g，海藻酸鈉(褐澡酸鈉)135. 2g，最后加入山梨酸鉀1. 32g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切，制成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例4
先稱取大豆磷脂47g、膽固醇36g置潔凈容器中，加工藝用水320ml，加熱至82°C，攪拌 200min，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在1800r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 39g、色氨酸0. 24g置潔凈容器中，加工藝用水428ml溶解后， 再依次加入纈氨酸0. 62g、異亮氨酸0. 89g、亮氨酸2. llg、醋酸賴氨酸0. 59g、蛋氨酸0. 43g、 精氨酸1. 14g ；再依次加入輔料維生素CO. 97g、維生素K0. 18g，海藻多糖復(fù)合膠160g，最后加入尼泊金乙酯1. 44g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切，制成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例5
先稱取大豆磷脂llg、膽固醇7g置潔凈容器中，加工藝用水120ml，加熱至75°C，攪拌 60min，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在4000r/min，制得油相；
接著稱取鹽酸半胱氨酸0. 48g、色氨酸0. 09g置潔凈容器中，加工藝用水670ml溶解后，再依次加入亮氨酸1. 96g、醋酸賴氨酸1. ^g、蛋氨酸0. 37g、苯丙氨酸0. ^g、蘇氨酸 0. Mg、精氨酸0. 55g、脯氨酸0. 29g ；再依次加入輔料維生素Al. 2g、維生素Cl. 92g、維生素 El. 22g，海藻酸(褐澡酸)的衍生物180g，最后加入山梨酸鉀1. 8g，攪拌使其溶解混勻，制得水相；
之后將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切一定時(shí)間，制成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。上述實(shí)施例僅列舉了部分含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的制備方法實(shí)例，凡與本發(fā)明方法相似，無(wú)須付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的技術(shù)方案均在本申請(qǐng)件的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的配方，其特征在于該配方為大豆磷脂10 150份，膽固醇6 80份，鹽酸半胱氨酸0. 3 1. 2份，色氨酸0. 03 0. 6份，纈氨酸0. 4 1. 3份，異亮氨酸0. 5 2. 0份，亮氨酸0. 8 2. 5份，醋酸賴氨酸 0. 2 1. 2份，蛋氨酸0. 06 0. 5份，苯丙氨酸0. 09 0. 7份，蘇氨酸0. 1 0. 6份，精氨酸0. 1 1. 6份，甘氨酸0. 2 2份，脯氨酸0. 05 0. 3份，維生素A 0. 03 2份，維生素 C 0.3 2份，維生素E 0.4 3份，維生素K 0. 01 0. 1份，成膜材料65 200份，山梨酸鉀或尼泊金乙酯0.5 4份，余為工藝用水。
2.如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于所述各種原料均為市售產(chǎn)品；所述成膜材料是海藻酸鈉(褐澡酸鈉)或海藻酸(褐澡酸)的衍生物或海藻多糖復(fù)合膠。
3.如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于所述工藝用水是注射用水或者純化水。
4.制備權(quán)利要求1所述含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的方法，其特征包括以下步驟(1)按配方稱取大豆磷脂、膽固醇置潔凈容器中，加工藝用水，加熱至40°C 90°C，攪拌25 300min，攪拌漿轉(zhuǎn)速控制在1500 6000r/min，制得油相；(2)按配方稱取鹽酸半胱氨酸、色氨酸置潔凈容器中，加工藝用水溶解后，再依次加入纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的幾種或全部；再依次加入輔料維生素A、維生素C、維生素E、維生素K的一種或幾種和成膜材料，最后加入山梨酸鉀或尼泊金乙酯，攪拌使其溶解混勻，制得水相；(3)將油相與水相混合，利用高速剪切機(jī)剪切，制成粒徑小于200nm的脂質(zhì)體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含復(fù)方氨基酸的脂質(zhì)體制劑的配方及其制備方法，確定了脂質(zhì)體制劑的原料質(zhì)量配比，制備方法包括(1)稱取大豆磷脂、膽固醇，加水，加熱攪拌，制成油相；(2)稱取鹽酸半胱氨酸、色氨酸，加工藝用水溶解，再依次加入纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸中的幾種或全部；再依次加入輔料維生素A、維生素C、維生素E、維生素K的一種或幾種和成膜材料，最后加入山梨酸鉀或尼泊金乙酯，攪拌，制成水相；(3)將油相與水相混合，用高速剪切機(jī)剪切成脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明開創(chuàng)了不采用任何有機(jī)溶劑制備脂質(zhì)體的技術(shù)，所得脂質(zhì)體制劑包封率高、穩(wěn)定性好，能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102526032SQ20111044286
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者聶開品, 鄭茂鑫, 黃昌平 申請(qǐng)人:貴州揚(yáng)生醫(yī)用器材有限公司