專(zhuān)利名稱(chēng)：1,2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物及其用途，確切地說(shuō)，涉及該類(lèi)化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑和腫瘤血管破壞劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類(lèi)健康與生命的嚴(yán)重疾病，尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前面臨的重大課題。Combretastatin A_4 (CA-4)是從南非柳樹(shù)中分離得到的順式二苯乙烯類(lèi)天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱(chēng)為C )-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國(guó)進(jìn)入三期臨床研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報(bào)道，但多數(shù)CA-4類(lèi)似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復(fù)雜等缺點(diǎn)。相關(guān)報(bào)道參見(jiàn)Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H.Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697; Tron G.C., et al.Journal ofMedicinal Chemistry, 2006, 49(11)，3033-3044; Mousset C., et al.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(11)，3266-3271.1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物作為抗腫瘤活性研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)、合成具有良好抗腫瘤活性的Combretastatin A-4的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，即1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)衍生物；所制備的化合物在抗腫瘤活性測(cè)試中顯現(xiàn)良好的結(jié)果。本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物可用以下結(jié)構(gòu)式來(lái)表示:
權(quán)利要求
1.1, 2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物，其特征在于:該化合物還包括1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物形成的在藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物，其特征在于:所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽為該化合物與酸所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為0 16中的任意實(shí)數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述 的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物其特征在于:其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋(píng)果酸。
5.一種如權(quán)利要求1所述的1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于: 1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物的制備如下: 將1.0當(dāng)量的1，2- 二芳基乙酮溶于甲醇中，依次加入0.1當(dāng)量的哌啶、0.16當(dāng)量的冰乙酸和4.2當(dāng)量的多聚甲醛，50°C反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液中多余的多聚甲醛濾掉，減壓蒸干溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，經(jīng)柱層析分離純化得到產(chǎn)物，其反應(yīng)式如下:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于:1，2_ 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物制備中，R1 R8中含有羥基的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類(lèi)化合物和其氧化物可由相應(yīng)的R1 R8中含有芐氧基等的化合物經(jīng)去保護(hù)基反應(yīng)制備，去保護(hù)基的試劑為四氯化鈦。
7.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物或可藥用的鹽在制備抗 腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1,2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮類(lèi)化合物及其用途，確切地說(shuō)，涉及該類(lèi)化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑和腫瘤血管破壞劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明所述的化合物可用以下結(jié)構(gòu)式來(lái)表示，其R1～R8定義如說(shuō)明書(shū)所述。
文檔編號(hào)A61K31/12GK103183598SQ20111044654
公開(kāi)日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者張為革, 倪佳, 吳英良, 沈杞容, 孫俊, 齊歡, 喬佛曉, 關(guān)奇, 邊圣杰 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)