專利名稱：治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用
背景技術(shù)：
惡性腫瘤仍然嚴(yán)重威脅著人類的健康，除早期發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除外，尚無(wú)確切的根治方法，但多數(shù)患者就診時(shí)腫瘤已進(jìn)展至中晚期，探尋和開(kāi)發(fā)有效抗癌療法是醫(yī)學(xué)研究的重中之重。目前臨床上使用的所有抗腫瘤藥物都存在著不同程度的毒副作用，靶向治療正是解決這一問(wèn)題的有效途徑。靶向治療藥物僅針對(duì)腫瘤細(xì)胞或組織的異常部位進(jìn)行治療，具有較低的不良反應(yīng)和良好療效，這類藥物是腫瘤治療的發(fā)展趨勢(shì)。目前腫瘤內(nèi)照射藥物中載體多為大分子的蛋白分子，這類藥物為大分子化合物， 具有免疫原性，容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，造價(jià)高昂，容易失效。臨床實(shí)際效果不佳。針對(duì)目前內(nèi)放射藥物實(shí)際狀況，本發(fā)明公開(kāi)一類治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物，依文思藍(lán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)是

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明提供一種放射性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物用于制備抗腫瘤藥物用途。技術(shù)方案治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用。所述治療性標(biāo)記物是選自下組的輻射發(fā)射體釤、1鈥、165鏑、2(13鉛、·錸、188錸、 211 鉍、212 鉍、213 鉍和 214 鉍、153 釤、159 釓、186 錸、166 鈥、88 釔、9° 釔、91 釔、89 釔或 131 碘。所述治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)是碘-131-依文思藍(lán)。所述的治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物的輻射劑量為25_350MBq/kg。有益效果本發(fā)明通過(guò)小分子化合物依文思藍(lán)及其衍生物作為腫瘤靶向載體，標(biāo)記放射性同位素，經(jīng)一次或多次靜脈注射，在體內(nèi)能夠特異性地分布在腫瘤壞死區(qū)域，通過(guò)放射性同位素發(fā)出射線，長(zhǎng)時(shí)間照射腫瘤組織，從而起到治療腫瘤的效果。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是依文思藍(lán)
O Na+ O=S=O
O=S=O O'Na+及其衍生物是分子量小于2000道爾頓的小分子化合物，沒(méi)有免疫原性，同時(shí)能特異性的分布在腫瘤中心區(qū)域，從而比抗體類內(nèi)照射藥物更有效。腫瘤壞死組織可以預(yù)先通過(guò)腫瘤壞死誘導(dǎo)治療手段來(lái)造成，例子包括，通過(guò)經(jīng)皮乙醇或乙酸注射以化學(xué)方法或者通過(guò)冷凍療法、微波、聚焦超聲、間質(zhì)激光治療和射頻銷蝕 (RFA)以物理方法進(jìn)行的微創(chuàng)性腫瘤銷蝕；利用細(xì)胞毒藥物或血管靶向劑的化療；以及通過(guò)外部或內(nèi)部輻射腫瘤組織的放療。放射治療性標(biāo)記物可以是能提供足以破壞其直接環(huán)境中的細(xì)胞的輻射的放射性標(biāo)記物或放射性核素。本發(fā)明所用的優(yōu)選放射性核素復(fù)合物是能發(fā)射>0. 5MeV的β能量， 更優(yōu)選的是> IMeV,并且放射性核的半衰期少于10天，優(yōu)選的是3-8天的復(fù)合物。在本發(fā)明中，依文思藍(lán)及其衍生物選擇性地積聚在非活組織尤其是壞死組織內(nèi)的化合物。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，這種嗜壞死的小分子不是免疫起源的，可用治療性同位素如放射性核素標(biāo)記。


圖1肝臟接種W256瘤株的大鼠，先經(jīng)血管阻斷藥物治療后，靜脈注射131I標(biāo)記依文思藍(lán)，可見(jiàn)光下顯示藍(lán)色的依文思藍(lán)主要分布在腫瘤壞死部位。
具體實(shí)施例方式本實(shí)施例參照文獻(xiàn)張海鷹等， (131)1標(biāo)記單克隆抗體瘤內(nèi)注射對(duì)結(jié)腸癌裸鼠移植瘤的放射免疫治療.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志1991年3期。實(shí)施例1131I標(biāo)記依文思藍(lán)治療W256腫瘤大鼠效果研究材料與方法SD大鼠購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司；131-碘購(gòu)自原子高科股份有限公司； 依文思藍(lán)購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)。皮下種植實(shí)體瘤鼠將含大鼠W256腫瘤細(xì)胞的腹腔液注射到種植大鼠的腋下皮下各0. ImL, 5d后腫瘤塊形成，腫瘤在荷瘤小鼠中挑選腫瘤最大直徑在1. 0士0. 2cm之間的荷瘤大鼠24只供實(shí)驗(yàn)所用，先按腫瘤大小隨機(jī)分為4組，6只/組?？瞻捉M未經(jīng)治療，另外 3組治療組分別靜脈注射l、2、5mCi/Kg放射量131I標(biāo)記依文思藍(lán)。療效觀察按預(yù)定方案先注射10mg/kg的血管阻斷藥物Combretastatin，然后分別注入131I標(biāo)記依文思藍(lán)，開(kāi)始治療前及治療后每天用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤長(zhǎng)、短徑，計(jì)算腫瘤體積[體積=(短徑2X長(zhǎng)徑)/2]，共觀察35天，將治療第一天的各組體積歸1，計(jì)算體積變化，依公式計(jì)算腫瘤生長(zhǎng)抑制率。腫瘤生長(zhǎng)抑制率(％ ) = (1-治療組平均瘤體積/非治療組平均瘤體積)X 100%統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 10. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用方差分析，P < 0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果治療后不同組別腫瘤抑制率比較，經(jīng)注射不同劑量藥物后各治療組腫瘤抑制率亦顯著高于對(duì)照細(xì)胞組(P <0.05)。按照高中低劑量組，抑制率分別為56. 13士 13. 28、 33. 71 士 17. 14,17. 71 士 11. 38。
權(quán)利要求
1.治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是選自下組的輻射發(fā)射體153釤、156鈥、165 鏑、2(13 鉛、186 錸、188 錸、211 鉍、212 鉍、213 鉍和 214 鉍、153 釤、159 釓、186 錸、166 鈥、88 釔、9° 釔、91 釔、89釔或131碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用，其特征在于，所述治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)是碘-131-依 3C)思監(jiān).ο
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物在制備腫瘤靶向放射治療藥物中應(yīng)用，其特征在于治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物的輻射劑量為 25-350MBq/kgo
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療性同位素標(biāo)記的依文思藍(lán)及其衍生物，該化合物包含具有不穩(wěn)定核的化學(xué)元素或同位素，在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間可發(fā)射輻射，這種輻射足以破壞臨近的細(xì)胞或組織以用于靶向性放射治療，從而提高接受壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療的溫血?jiǎng)游锏闹斡赡苄浴１景l(fā)明的一個(gè)特殊優(yōu)點(diǎn)是對(duì)化療、物理方法治療腫瘤后活邊緣可通過(guò)單次或多次劑量的治療性放射性標(biāo)記的依文思藍(lán)進(jìn)行補(bǔ)充從而提高治愈可能性。壞死誘導(dǎo)治療的例子包括，例如，通過(guò)經(jīng)皮乙醇或乙酸注射以化學(xué)方法或者通過(guò)冷凍療法、微波、聚焦超聲、間質(zhì)激光治療和射頻銷蝕以物理方法進(jìn)行的微創(chuàng)性腫瘤銷蝕；利用細(xì)胞毒藥物或血管靶向劑(VTA)的化療；以及通過(guò)外部或內(nèi)部放射治療。
文檔編號(hào)A61K103/00GK102488909SQ20111044933
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者倪以成, 姚楠, 孔銘, 孫自平, 張健, 朱佳, 蔣翠花 申請(qǐng)人:江蘇省中醫(yī)藥研究院