專利名稱：一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種穩(wěn)定性好的供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸阿拉曲伐沙星為氟喳諾酮類抗菌藥，與早期同類藥物相日本品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性(尤其是肺炎鏈球菌)作用更強(qiáng)。結(jié)品對(duì)多數(shù)葡萄球菌、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、腸球菌、腸桿直銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體部具有良好的抗菌活性。口服和靜脈給藥均可，口服吸收不受進(jìn)食影響，生物利用度為88 %。本品廣泛分布于機(jī)體各組織中，·本品蛋白結(jié)合率為75 % — 76 %，分布容積為1 . 2 —1 . 4L。本品約25 %肝臟代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，51 % — 63 %經(jīng)糞便排泄，6 % — 7經(jīng)腎臟排泄，也可經(jīng)乳汁排泄，總體清除率為81 . 7 一 93ml / ( h kg )，清除半衰期為9 一 13h，血液透析不能清除本品。
通用名甲磺酸阿拉曲伐沙星； 英文名:Alatrofloxacin Mesylate ； CAS :146961-77-5 ；化學(xué)名稱7_([1 α，5α，6α ]-6_氨基_3_氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己燒-3-基)-6-氟-1- (2，4- 二氟苯基)-1，4- 二氫一4-氧-1，8 二氮雜萘_3_羧酸甲磺酸^rt.；化學(xué)結(jié)構(gòu)式的穩(wěn)定性差的問(wèn)題，降低生產(chǎn)成本，易于實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著。 發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，該甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液對(duì)光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好，對(duì)提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化， 更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，對(duì)光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200-300g氯化鈉36-54g枸櫞酸102-153g枸櫞酸鈉94-14 Ig注射用水加至40-60L。
優(yōu)選為，每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為 甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200g氯化鈉36g枸櫞酸102g枸櫞酸鈉94g注射用水加至40L。
優(yōu)選為，每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為 甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)300g氯化鈉^g枸櫞酸153g枸櫞酸鈉141g注射用水加至60L。
本發(fā)明所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物是采用如下方法制備的取處方量注射用水70%，溫度在60士5°C，加入處方量的氯化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，攪拌溶解后；加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH 值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4. 0士 1. 0 ；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫(kù)；即得成品。
本發(fā)明中，所述的藥用炭的用量為0. 05-0. 1%。
本發(fā)明中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘。
本發(fā)明中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15分鐘。
以下對(duì)本發(fā)明更加詳細(xì)的闡述4本發(fā)明一方面提供一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200g氯化鈉36g枸櫞酸102g枸櫞酸鈉94g注射用水加至40L。
本發(fā)明一方面提供一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)300g氯化鈉^g枸櫞酸153g枸櫞酸鈉141g注射用水加至60L。
本發(fā)明中，在對(duì)甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液光的穩(wěn)定性研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)選用加入處方量的枸櫞酸、枸櫞酸鈉，再溶解甲磺酸阿拉曲伐沙星，可以有效提高該制劑對(duì)光的穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)無(wú)變化。經(jīng)過(guò)數(shù)十次的試驗(yàn)處方的篩選及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了對(duì)光穩(wěn)定性差的問(wèn)題，而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物為上述配方時(shí)，所述的注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液對(duì)光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
本發(fā)明所提供的制備方法包括取處方量注射用水70%，溫度在60士5°C，加入處方量的氯化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，攪拌溶解后；加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4. 0士1. 0 ；精濾；灌裝；滅菌；燈檢 ’入庫(kù)；即得成品。
按照本發(fā)明方法制得的甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機(jī)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無(wú)傷害。
本發(fā)明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為0. 05-0. 1%。
加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對(duì)甲磺酸阿拉曲伐沙星并無(wú)吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測(cè)定甲磺酸阿拉曲伐沙星的含量， 考察了藥用炭、溫度、吸附時(shí)間對(duì)注射液中甲磺酸阿拉曲伐沙星含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在0. 05-0. 1%，吸附時(shí)間在30分鐘，吸附溫度在30-40°C，效果最佳。
本發(fā)明所述的制備方法中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優(yōu)選為 121°C熱壓滅菌15分鐘。
本發(fā)明產(chǎn)品為甲磺酸阿拉曲伐沙星的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達(dá)到滅菌效果，又不能破壞溶液，本發(fā)明人對(duì)滅菌條件進(jìn)行了考察，詳見試驗(yàn)例。結(jié)果表明，在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，其中在121°C熱壓滅菌15分鐘，效果最佳。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1)本發(fā)明所提供的新的甲磺酸阿拉曲伐沙星組合物徹底解決了甲磺酸阿拉曲伐沙星的穩(wěn)定性問(wèn)題。
2)本發(fā)明所提供的甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液對(duì)于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。
3)本發(fā)明所提供的新的甲磺酸阿拉曲伐沙星組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象， 對(duì)人體無(wú)傷害。
4)本發(fā)明所提供的新的甲磺酸阿拉曲伐沙星組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的甲磺酸阿拉曲伐沙星注射液對(duì)光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施例1每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200g氯化鈉36g枸櫞酸102g枸櫞酸鈉94g注射用水加至40L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在60士5°C，加入處方量的氯化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，攪拌溶解后；加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入0. 05%藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在 4. 0士 1. 0 ；精濾；灌裝；滅菌121 °C 15min ；燈檢；入庫(kù)；即得成品。
實(shí)施例2每1000支所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)300g氯化鈉^g枸櫞酸153g枸櫞酸鈉141g注射用水加至60L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在60士5°C，加入處方量的氯化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，攪拌溶解后；加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入0. 1%藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始PH值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)PH值范圍在4. 0士 1. 0 ； 精濾；灌裝；滅菌121°C 15min ；燈檢 ’入庫(kù)；即得成品。。
比較實(shí)施例1伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200g氯化鈉36g注射用水加至40L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在60士5°C，加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解后；加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入0. 1%藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始PH 值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0 士 1.0 ；精濾；灌裝；滅菌 121 °C 15min ；燈檢；入庫(kù)；即得成品。。
試驗(yàn)例1該試驗(yàn)例用于考察處方的溶液穩(wěn)定性及影響因素情況。
處方組成
權(quán)利要求
1.一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，由甲磺酸阿拉曲伐沙星、氯化鈉、 枸櫞酸和枸櫞酸鈉組成，其特征在于，其中枸櫞酸枸櫞酸鈉的濃度比為2. 55*10_3g/ml 2. 35*10_3g/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，其特征在于，所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)為IOOmg/支 400mg/支。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，每1000支其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200-300g氯化鈉36-54g枸櫞酸102-153g枸櫞酸鈉94-14 Ig注射用水加至40-60L。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，其所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，每1000支其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)200g氯化鈉36g枸櫞酸102g枸櫞酸鈉94g注射用水加至40L。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，其所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，每1000支其配方組成為甲磺酸阿拉曲伐沙星以阿拉曲伐沙星計(jì)300g氯化鈉^g枸櫞酸153g枸櫞酸鈉141g注射用水加至60L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟取處方量注射用水70%，溫度在60士5°C，加入處方量的氯化鈉、枸櫞酸，攪拌溶解后； 加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4. 0士 1. 0 ；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫(kù)；即得成品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為0.05-0.1%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌 15-20分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15 分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物，由甲磺酸阿拉曲伐沙星、氯化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉組成，其特征在于，其中枸櫞酸枸櫞酸鈉的濃度比為2.55*10-3g/ml2.35*10-3g/ml；該藥物組合物的制備方法取處方量注射用水70%，溫度在60±5℃，加入處方量的氯化鈉、枸櫞酸，攪拌溶解后；加入處方量的甲磺酸阿拉曲伐沙星，攪拌至溶解完全；向上述溶液中加入藥用炭，攪拌均勻后，放置；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用8%氫氧化鈉溶液及10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0±1.0；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫(kù)；即得成品；該甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物對(duì)光穩(wěn)定性好，穩(wěn)定性好，該發(fā)明對(duì)提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102512364SQ20111045082
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者張昊 申請(qǐng)人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司