專利名稱：一種三七總皂苷的眼用制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種眼用制劑，具體的說，涉及一種三七總皂苷的眼用制劑，本發(fā)明還涉及該眼用制劑的制備方法，屬于醫(yī)藥制備技術領域。
背景技術：
眼睛是人類心靈的窗戶，是極其敏感的器官。視力不僅關系著每一個人的學習、工作與生活，而且已成為現(xiàn)代社會及家庭特別關注的話題。過去三年，我國眼科疾病兩周發(fā)病率為2. 5%左右，每半個月，全國求醫(yī)的眼疾患者就有近300萬人次，隨著人口的增長、現(xiàn)代化工具的普及和老齡化社會的到來，感覺器官藥品市場有了長足發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計，2010年我國眼科用藥的銷售額約為70億元，比2009年同年增長9. 7%，國內(nèi)眼科用藥市場已經(jīng)形成了抗感染、抗炎抗過敏、白內(nèi)障、青光眼、視疲勞干眼癥和眼底病變等六大用藥類別為主導的局面。從2010版《臨床用藥須知(化學藥和生物制品卷)》收載品種增補目錄中發(fā)現(xiàn)，眼科用藥新增品種最多，已有65個藥物。近年來，重組人表皮生長因子、重組人表皮生長因子 (酵母)、重組人干擾素α 2b滴眼液等生物工程類新藥已用于臨床，而且中藥類眼科用藥發(fā)展較快，在OTC類滴眼液市場中占據(jù)了較大的份額。在市場巨大潛力的推動下，中藥類滴眼液在今后將有廣闊的市場前景。
視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRV0)是視網(wǎng)膜血液循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)異常而導致視網(wǎng)膜靜脈回流受阻從而引起一系列的眼底病理改變，是比較常見的視網(wǎng)膜血管病，也是致盲的眼底病之一。大多數(shù)發(fā)生于50-60歲以上的老年人，常為單眼發(fā)病。其發(fā)病原因比較復雜，常與高血壓、動脈硬化、高血脂、血液高粘度、血液流變學和血流動力學有密切關系，部份病人的心功能不全、心動過緩、心率不齊、眼壓增高等均可成為本病誘因。其治療手段較少，多數(shù)不能恢復理想視力，預后較差，因此發(fā)明對其治療的藥物具有較大的臨床意義。眼前房出血多見于成年人，較容易復發(fā)，可導致云霧移晴等而失明， 其癥狀表現(xiàn)為早期出血量少者，自覺眼前有黑點飄動，視力無明顯影響；如果出血量多， 眼前黑點密集，似大片黑影，視力則明顯下降，中醫(yī)認為本病多因外傷損及血管，以致血液外溢；或者病人內(nèi)熱熾盛，損傷眼內(nèi)血絡所引起。
三七總皂苷(PNS)是五加科人參屬植物三七的主要有效活性成分，含有多種單體皂苷。從20世紀40年代開始，國內(nèi)外學者對PNS進行了一系列研究，揭示了其具有擴張血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延長凝血時間、降血脂、清除自由基、抗炎、抗氧化等藥理作用，特別是近年來在對腦血管缺血缺氧損傷、腦缺血再灌注損傷有保護作用，對腦神經(jīng)細胞凋亡有抑制作用的研究方面有許多新的進展。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度高，對眼部刺激性少的三七總皂苷的眼用制劑，本發(fā)明還提供該眼用制劑的制備方法，該制備方法在生產(chǎn)過程中質(zhì)量可控，所得的產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定。
本發(fā)明的前-的組分
-技術方案是這樣的一種三七總皂苷的眼用制劑，包括下述重量份三七總皂苷10 100份黏度調(diào)節(jié)劑0.1 10份防腐劑0.01 5份pH調(diào)節(jié)劑0 10份滲透壓調(diào)節(jié)劑 0 10份。
上述的一種三七總皂苷的眼用制劑，所述的黏度調(diào)節(jié)劑為玻璃酸鈉或甲基纖維素或卡波姆或羥丙甲纖維素的其中之一。
上述的一種三七總皂苷的眼用制劑，所述的防腐劑為羥苯乙酯或苯扎溴銨或苯酚或甲酚或氯甲酚或三氯叔丁醇或硝酸苯汞或苯甲醇中的一種或它們的任意組合。
上述的一種三七總皂苷的眼用制劑，所述的PH調(diào)節(jié)劑為硼酸/硼砂緩沖液或乙酸/乙酸鈉緩沖液或鹽酸或硫酸或枸櫞酸或氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉的其中之一或它們的任意組合。
上述的一種三七總皂苷的眼用制劑，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或氯化鉀或葡萄糖或磷酸鹽或枸櫞酸鹽其中之一或它們的任意組合。七總皂苷的眼用制劑，所述的黏度調(diào)節(jié)劑為玻璃酸鈉。 七總皂苷的眼用制劑，所述的防腐劑為羥苯乙酯。
七總皂苷的眼用制劑，所述的眼用制劑的PH值為6. 0
進一步的，上述的一種J
進一步的，上述的一種J
進一步的，上述的一種 8. 0。
更進一步的，上述的一種三七總皂苷的眼用制劑，所述的眼用制劑包括下述重量份的組分
三七總皂苷20 50份玻璃酸鈉硼酸硼砂氯化鈉羥苯乙酯
本發(fā)明的后一技術方案是這樣的r 包括下述步驟
1)取pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑加入至10
2)將黏度調(diào)節(jié)劑加10 IOOml注射用水溶解完全，備用；
3)將三七總皂苷和滲透壓調(diào)節(jié)劑加入30 200ml注射用水使溶解完全，再加入步驟1)、步驟2、所制備的物質(zhì)，混合均勻，加注射用水至1000ml，用0. 22 μ m濾過，分裝，滅菌，即得。40.5 2份 0.8 2.0份 0.8 2.0份 0 10份 0.1 2份-種三七總皂苷的眼用制劑的制備方法，依次 IOOml注射用水，加熱使溶解完全，備用；
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點
1)提供一種可局部給藥的眼用制劑，該眼用制劑具有合適的黏度，生物利用度高， 刺激性少等特點，可用于治療眼部疾病及病癥如視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼前房出血；
2)滴眼液中添加黏度調(diào)節(jié)劑，增加藥物與眼部接觸時間從而達到延效作用，提高了生物利用度，增加黏度，不會造成視覺模糊，
3) pH值調(diào)節(jié)劑可減少對眼部刺激性，增加藥物穩(wěn)定性，從而使滴眼劑達到更好的療效。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，這些實施例僅用來說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
三七總皂苷 25g 玻璃酸鈉l.Og硼酸l.Og硼砂2.0g氯化鈉3. Og羥苯乙酯0.5g注射用水加至IOOOml
制備方法1)取硼酸、硼砂和羥苯乙酯加入至50ml注射用水，加熱使溶解完全，備用；
2)將玻璃酸鈉加50ml注射用水溶解完全，備用；
3)將三七總皂苷和氯化鈉加入150ml注射用水使溶解完全，再加入步驟1)、步驟 2)所制備的物質(zhì)，混合均勻，加注射用水至1000ml，用0. 22 μ m濾過，分裝，滅菌，即得。
實施例2
三七總皂苷 50g
玻璃酸鈉2.0g硼酸l.Og硼砂2.0g氯化鉀7.0g甲酚OJg注射用水加至IOOOml
制備方法同實施例1，不同之處在于步驟1)中的PH調(diào)節(jié)劑和防腐劑溶解時，步驟2)中的黏度調(diào)節(jié)劑溶解時，步驟幻中的三七總皂苷和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解時所用的注射用 水的量不同，以各個物質(zhì)完全溶解為準調(diào)節(jié)注射用水的量。實施例3
三七總皂苷25g
卡波姆4.0g
乙酸4.0g
乙酸鈉3.5g
氯化鈉5. Og
苯酚l.Og
注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。實施例4
三七總皂苷IOOg
羥丙甲纖維素3.0g
乙酸4.0g
乙酸鈉3.5g
氯化鈉7.0g
三氯叔丁醇2.5g
注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。實施例5
三七總皂苷IOg
聚乙烯醇3.0g
磷酸氫二鈉5.Og
磷酸二氫鈉4.0g
羥苯乙酯l.Og
注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。實施例6三七總皂苷50g
甲基纖維素2.0g
硼酸1.2g
硼砂1.2g
磷酸鈉6.0g
苯扎溴銨0.5g
注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。實施例7
三七總皂苷90g
甲基纖維素1.3g
硼酸1.2g
硼砂1.2g
磷酸鉀6.0g
苯扎溴銨0.8g
注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。實施例8
三七總皂苷80g
甲基纖維素0.2g
硼酸1.2g
硼砂1.2g
葡萄糖6.0g
苯扎溴銨QJg
注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。實施例9

三七總皂苷30g甲基纖維素2.0g氫氧化鈉l.Og葡萄糖3.0g氯甲酚0.5g注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。 實施例10三七總皂苷70g甲基纖維素1.5g硼酸1.2g硼砂1.2g硝酸苯汞0.5g注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1。 實施例11三七總皂苷60g甲基纖維素2.0g氯化鉀2.0g苯甲醇0.4g注射用水加至IOOOml
制備方法同實施例1。
實施例12
局部用藥刺激性試驗
實驗動物新西蘭兔，體重2. 5kg左右，雌雄各半。
1.本發(fā)明滴眼劑單次給藥對家兔眼刺激性試驗
選用體重為2. 0 2. 5kg家兔4只，采用同體左右側(cè)自身對比法，分為本發(fā)明滴眼劑組及注射用水對照組。試驗前M小時內(nèi)對家兔雙眼進行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的動物不能用于試驗。每只家兔左眼滴入受試藥滴眼劑各0. 1ml，然后輕合眼瞼10秒；右眼滴入注射用生理鹽水0. Iml0給藥后1、2、4、24、48和72小時用裂隙對家兔眼部進行檢查，觀察角膜、虹膜有無異常；結(jié)膜有無充血、水腫等現(xiàn)象。
結(jié)果顯示單次給藥，家兔均未見眼結(jié)膜、角膜、眼險有充血、水腫等現(xiàn)象，表明本發(fā)明滴眼劑單次給藥，對兔眼未見有刺激性反應。
2.本發(fā)明滴眼劑多次給藥對家兔眼刺激性試驗
選用體重為2. 0 2. 5kg家兔4只，采用同體左右側(cè)自身對比法，分為本發(fā)明滴眼劑組及注射用水對照組。試驗前M小時內(nèi)對家兔雙眼進行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的動物不能用于試驗。每只家兔左眼滴入受試藥滴眼劑各0. 1ml，然后輕合眼瞼10秒；右眼滴入注射用水0.1ml。每天給藥3次，連續(xù)給藥14天。每天給藥前以及最后一次給藥后1、2、4、M、48和72小時用裂隙對家兔眼部進行檢查，觀察角膜、虹膜有無異常； 結(jié)膜有無充血、水腫等現(xiàn)象。
結(jié)果顯示多次給予本發(fā)明滴眼劑進行滴眼未見有刺激性反應，說明其臨床用藥方法安全。
實施例13
本發(fā)明滴眼液對視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞動物模型的影響
1.實驗動物
健康新西蘭兔18只(36只眼)，由廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供，合格證號是 SCXK(粵)2008-0002，體重2kg左右，雌雄各半。實驗前檢查雙眼外眼、瞳孔、眼底均正常。
2.方法
2. 1兔眼CRVO模型的建立
復方托吡卡胺散瞳，戊巴比妥鈉全身麻醉，先拍攝眼底無赤光像，然后從耳緣靜脈2 如內(nèi)推注0. 5ml2. 5%的熒光素鈉，行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescence angiography,FFA)。角膜表面麻醉，放置三面鏡，以氬離子激光封閉兔眼視網(wǎng)膜視盤兩側(cè)髓翼血管系之主干靜脈(光斑大小200 μ m,功率700 IOOOmV,時間0. 5s)。激光封閉視網(wǎng)膜靜脈后拍攝眼底無赤光像，并再行FFA證實靜脈已完全被阻塞，血流中斷；如視網(wǎng)膜靜脈未被完全阻斷，可再次補做激光光凝直至完全阻斷。術后每日散瞳查眼底，同時觀察眼前段。 1周及2周后再次散瞳拍攝眼底無赤光像并行FFA。
2. 2 分組
采用氬激光直接光凝法封閉兔眼視網(wǎng)膜靜脈建立CRVO模型，造模成功后將兔分為3組A組(本發(fā)明滴眼液治療組)，B組(林格氏液對照組)，C組(空白模型對照組)， 均為6只兔12只眼。造模成功后當天開始，A組兔給予本發(fā)明滴眼液進行滴眼，B組兔給予林格氏液，每日3次，每次2滴，連續(xù)5天，C組未加特殊處理。
2. 3 閃光視網(wǎng)膜電圖(flash electro retino gram, FERG)
3組分別于造模前及造模后2周行FERG的最大反應檢查，散瞳、暗適應20min后行 FERG檢測。觀察FERG的a、b波潛伏期及振幅，分別以ms和yV計算。
表13組兔造模前后FERG結(jié)果分析
a波b波組別-潛伏期(ms) 振幅(μ V)潛伏期(ms)振幅(μ V)造模前G6)12.667±3.734-22.400 ±10.32432.416±3.330106.378±32.162模型組(12)22.004±5.678-6.348±0.86445.358±3.68436.458±7.663本發(fā)明滴眼液(12)13.672±2.650"-14.626± 1.894"33.224±4.062"67.397 土 7.684"林格氏液(12)21.082±6.322-6.542 ±1.00644.000±3.39736.772±5.012
結(jié)果表明本發(fā)明滴眼液對兔視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞視網(wǎng)膜功能有一定的改善作用 (與模型組比較廣P <0.01)。
實施例14
本發(fā)明滴眼液治療視網(wǎng)膜中央靜脈叢阻塞的臨床預試驗
1.試驗對象
試驗中36例(視網(wǎng)膜中央靜脈叢阻塞)CRVO患者均為眼科醫(yī)院2011年1月 2011年6月門診患者，均為單眼發(fā)病。其中男、女患者分別為18例，年齡50 59歲。激光前所有患者均進行常規(guī)的視力、眼底檢查，并行熒光眼底血管造影檢查。如患者合并有高血壓或糖尿病，則同時采取措施將血壓、血糖降低至正常水平，并在分組時將其所患疾病對 CRVO可能產(chǎn)生的影響考慮在內(nèi)。
對照組與治療組兩組病例各18例，男女各半，其在年齡、性別、病程及罹患其他疾病方面比較，無顯著差異。
2.試驗方法
對照組18例應用激光光凝進行治療；治療組在對照組治療基礎上加用本發(fā)明三七總皂苷滴眼液，滴于眼瞼內(nèi)，1 2滴/次，每日3次。治療周期均為2個月。
3.療效標準
顯效眼底出血全部或大部分吸收，視網(wǎng)膜水腫消退，無明顯滲出，視力在初診基礎上提高5行以上；有效眼底仍有少量出血未吸收，視網(wǎng)膜水腫基本消失，可見少量滲出， 視力在初診基礎上提高2 4行；進步眼底出血少量吸收，有明顯滲出，視力提高一行；無效眼底出血無吸收，視力無明顯變化。
4.結(jié)果
4. 1治療前后總的療效對照見表2
表2治療前后總的療效對照
組別例數(shù)顯效有效進步無效總有效率對照組187 (38.89)4 (22.22)3 (16.67)4 (22.22)77.78治療組1811 (61.11)4 (22.22)2 (11.11)1 (5.56)94.44
由表2可見，對照組與治療組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義CwP < 0. 01)，治療組療效優(yōu)于對照組。
4. 2治療前后眼底病變改善情況比較見表3
表3治療前后眼底病變改善情況比較
權利要求
1.一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，包括下述重量份的組分三七總皂苷 10 100份黏度調(diào)節(jié)劑 0.1 10份防腐劑0.01 5份pH調(diào)節(jié)劑 0 10份滲透壓調(diào)節(jié)劑 0 10份。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的黏度調(diào)節(jié)劑為玻璃酸鈉或甲基纖維素或卡波姆或羥丙甲纖維素的其中之一。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的防腐劑為 羥苯乙酯或苯扎溴銨或苯酚或甲酚或氯甲酚或三氯叔丁醇或硝酸苯汞或苯甲醇中的一種或它們的任意組合。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑為硼酸/硼砂緩沖液或乙酸/乙酸鈉緩沖液或鹽酸或硫酸或枸櫞酸或氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉的其中之一或它們的任意組合。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或氯化鉀或葡萄糖或磷酸鹽或枸櫞酸鹽其中之一或它們的任意組合。
6.根據(jù)權利要求2所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的黏度調(diào)節(jié)劑為玻璃酸鈉。
7.根據(jù)權利要求3所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的防腐劑為羥苯乙酯。
8.根據(jù)權利要求1所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的眼用制劑的PH值為6.0 8.0。
9.根據(jù)權利要求1或4或5或6或7或8所述的一種三七總皂苷的眼用制劑，其特征在于，所述的眼用制劑包括下述重量份的組分三七總皂苷20 50份玻璃酸鈉0.5 2份硼酸 0.8 2.0份硼砂 0.8 2.0份氯化鈉 0 10份羥苯乙酯0.1 2份
10.權利要求1所述的一種三七總皂苷的眼用制劑的制備方法，其特征在于，依次包括下述步驟1)取PH調(diào)節(jié)劑和防腐劑加入至10 IOOml注射用水，加熱使溶解完全，備用；2)將黏度調(diào)節(jié)劑加10 IOOml注射用水溶解完全，備用；3)將三七總皂苷和滲透壓調(diào)節(jié)劑加入30 200ml注射用水使溶解完全，再加入步驟 1)、步驟2)所制備的物質(zhì)，混合均勻，加注射用水至1000ml，用0. 22 μ m濾過，分裝，滅齓即得。
全文摘要
本發(fā)明公開一種三七總皂苷的眼用制劑及其制備方法；旨在提供一種生物利用度高，對眼部刺激性少的三七總皂苷的眼用制劑；其技術要點是該制劑包括重量份10～100份三七總皂苷，0.1～10份黏度調(diào)節(jié)劑，0.01～5份防腐劑，0～10份pH調(diào)節(jié)劑，0～10份滲透壓調(diào)節(jié)劑；其制備方法1)取pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑加入注射用水，加熱使溶解完全，備用；2)將黏度調(diào)節(jié)劑加注射用水溶解完全，備用；3)將三七總皂苷和滲透壓調(diào)節(jié)劑加入注射用水使溶解完全，再加入步驟1)、步驟2)所制備的物質(zhì)，混合均勻，加注射用水至1000ml，用0.22μm濾過，分裝，滅菌，即得；屬于醫(yī)藥制備技術領域。
文檔編號A61K36/258GK102512467SQ20111045313
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月29日 優(yōu)先權日2011年12月29日
發(fā)明者周麗娟, 朱敏, 鄒燕萍, 鐘瑜, 陳小堅 申請人:廣州花海藥業(yè)股份有限公司