專利名稱：葫蘆素在制備用于治療痤瘡的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及葫蘆素及其組合物用于痤瘡的治療。
背景技術(shù)：
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痤瘡(pimple)是美容皮膚科的一種常見多發(fā)病，俗稱“青春痘”，又叫“面皰”、“粉刺”、“暗瘡”等，易發(fā)于面部、頸部、胸背部等，臨床以白頭粉刺、黑頭粉刺、炎性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量。除兒童外，人群中約有80% 90%的人患本病或曾經(jīng)患過本病(包括輕癥在內(nèi))。通過百度搜索，可以得到3400余萬條相關(guān)信息(谷歌搜索找到約6500余萬條結(jié)果)，可見痤瘡發(fā)病人群廣，治療不易且對(duì)患者生活影響大。一般認(rèn)為 ，痤瘡的發(fā)病是由于毛囊及皮脂腺堵塞所致，也有實(shí)驗(yàn)證明是由于毛囊內(nèi)的厭氧菌大量增生，導(dǎo)致微生物失衡，或者“螨蟲”所致?？烧T發(fā)痤瘡的因素包括:神經(jīng)精神因素；飲食因素；大便(便秘)、睡眠等個(gè)人行為因素；煙、酒等嗜好因素；藥物因素；化妝品/皮膚護(hù)理品；環(huán)境因素等。歸結(jié)起來，痤瘡的誘因主要分為環(huán)境相關(guān)、壓力相關(guān)和荷爾蒙相關(guān)三類。根據(jù)痤瘡的臨床表現(xiàn)進(jìn)展可將其分為以下類別:粉刺性痤瘡:初發(fā)者有白頭和黑頭粉刺兩種，白頭粉刺又稱閉合性粉刺，為皮色丘疹，開口不明顯，不易擠出；黑頭粉刺又稱開放性粉刺，位于毛囊口的頂端，可擠出，叫硬脂栓。丘疹性痤瘡:痤瘡炎癥可繼續(xù)發(fā)展擴(kuò)大并深入，表現(xiàn)為炎性丘疹和黑頭粉刺者稱丘疹性痤瘡。膿包性痤瘡:表現(xiàn)以膿包和炎性丘疹為主者稱為膿包性痤瘡。囊腫性痤瘡:表現(xiàn)以大小不等的皮脂腺囊腫內(nèi)含有帶血的粘稠膿液，破潰后可形成竇道及瘢痕稱囊腫性痤瘡。結(jié)節(jié)性痤瘡:膿包性痤瘡漏治誤治以后，可以發(fā)展成壁厚，大小不等的結(jié)節(jié)，位于皮下或高于皮膚表面，呈淡紅色或暗紅色，質(zhì)地較硬，稱為結(jié)節(jié)性痤瘡，又稱硬結(jié)性痤瘡。萎縮性痤瘡:丘疹或膿皰性痤瘡破壞腺體而形成凹坑狀萎縮性瘢痕者，稱萎縮性痤瘡。聚合性痤瘡:數(shù)個(gè)痤瘡結(jié)節(jié)在深部聚集融合，有紅腫顏色青紫，稱為融合性痤瘡或聚合性痤瘡。惡病質(zhì)性青春痘:超重型青春痘，雖極少見，但卻相當(dāng)嚴(yán)重。損害為小米至黃豆大的紫紅色丘疹、膿皰或結(jié)節(jié)，黑頭粉刺不多，經(jīng)久不愈；多并發(fā)于貧血、結(jié)核病或其它全身性疾病。雖然痤瘡根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同而有所分型，但其具有共同的發(fā)病機(jī)理。所以在臨床上，又根據(jù)其癥狀強(qiáng)弱分為4級(jí)(張學(xué)軍.皮膚性病學(xué).人民衛(wèi)生出版社，2004，7:164—165 ;或Pillsbury分類標(biāo)準(zhǔn)):
I級(jí):粉刺為主,少量丘疹、膿皰,總皮損小于30個(gè)。II級(jí):粉刺和中等量丘疹、膿皰，總皮損數(shù)31 50個(gè)。III級(jí):大量丘疹、膿皰，總皮損數(shù)50 100個(gè)，結(jié)節(jié)數(shù)小于3個(gè)。IV級(jí):結(jié)節(jié)/囊腫性痤瘡或聚合性痤瘡，總皮損大于100個(gè)，結(jié)節(jié)/囊腫大于3個(gè)。痤瘡的治療主要依靠藥物、食療、物理療法和日常護(hù)理等。其中，藥物治療具有療效確切，起效快的優(yōu)勢(shì)。目前用于治療痤瘡的藥物主要通過口服和外用途徑給藥，如膠丸、膠囊、乳膏、軟膏、外用洗液等。維A酸類藥物是治療重癥痤瘡藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其通過抑制皮脂腺功能、抗毛囊皮脂導(dǎo)管角化、抑制毛囊皮脂導(dǎo)管內(nèi)微生物生長(zhǎng)和消弱炎癥等途徑發(fā)揮療效，目前有片劑、膠囊及外用乳膏等劑型。但維A酸類藥物在口服和外用時(shí)均可產(chǎn)生較強(qiáng)的致畸作用，育齡婦女需在治療結(jié)束半年后才能生育。而且使用維A酸類藥物還會(huì)帶來嚴(yán)重的皮膚黏膜炎性反應(yīng)并引起血脂的升高。此外，某些抗生素，特別是四環(huán)素類藥物對(duì)于痤瘡也具有較好療效，其主要通過抗菌消炎的方式實(shí)現(xiàn)痤瘡的治療。但長(zhǎng)期服用四環(huán)素類藥物會(huì)加重肝、腎的負(fù)擔(dān)，四環(huán)素類藥物同樣具有較強(qiáng)的致畸作用，對(duì)孕婦或準(zhǔn)備生育的婦女尤其有禁忌。中醫(yī)對(duì)于痤瘡的認(rèn)識(shí)歷史悠久，《皇帝內(nèi)經(jīng) 素問》中的“鈹”即為痤瘡的最早記載。中醫(yī)認(rèn)為痤瘡好發(fā)于青年人，病變主要涉及肺脾，而表現(xiàn)于皮膚，其病理因素主要有風(fēng)、寒、熱、濕、瘀等，辨證需分虛實(shí)，但以實(shí)熱為主。所用藥物按其臨床辨治而不同，例如外感風(fēng)熱型多用白芷、細(xì)辛、防風(fēng)、水萍、杏仁、白斂、白術(shù)、白茯苓、輕粉、枯礬、硫黃、硝粉等藥物；血熱郁滯型常用枇杷葉、黃芩、黃連、生地、冬葵子、當(dāng)歸、川；、赤茍、天花粉、連翹、大黃、硫黃等藥物；飲酒生熱型常以防風(fēng)、木蘭皮、桅子仁、芍藥、薺苊、茯苓、珍珠、胡粉等入藥；體虛感邪型多以黃芪、白術(shù)、人參、丹參、益母草、白附子、吳茱萸、白蘞、杏仁、麝香、朱砂、牛黃、雄黃等藥物進(jìn)行治療。治療手段同樣包括內(nèi)服與外用，但中藥方劑服用不便且療程較長(zhǎng)。除了藥物治療外·，食療和日常護(hù)理等手段也可以單獨(dú)或作為輔助的痤瘡治療手段。食療又稱食治，即利用食物來影響機(jī)體各方面的功能，使其獲得健康或愈疾防病的一種方法。痤瘡患者應(yīng)避免喝酒、咖啡、辛辣刺激與油炸的食品，飲食應(yīng)清淡，多吃水果蔬菜及綠豆、冬瓜、蓮子、苦瓜等清熱利濕排毒食品，避免食用榴蓮、芒果、龍眼、荔枝等熱性水果。常見的痤瘡治療的食療處方有:綠豆薏苡仁湯、果菜綠豆飲、海帶綠豆湯和枸杞消炎粥等。在日常護(hù)理或生活習(xí)慣方面方面，痤瘡患者應(yīng)保持心情愉悅、增強(qiáng)生活的規(guī)律性、調(diào)理機(jī)體平衡，如補(bǔ)充缺乏的微量元素和維生素等，同時(shí)注意合理的化妝、卸妝和洗臉方式等細(xì)節(jié)，例如可以使用偏堿性的香皂、硫磺皂清洗臉部痤瘡部位。新近出現(xiàn)的以光療法為代表的物理療法被用于痤瘡的治療，如紫外光照射、藍(lán)光照射、紅光照射、光動(dòng)力學(xué)療法以及激光治療等，其具有顯效快的優(yōu)點(diǎn)。但是光療法也具有其不足，如紫外光療法會(huì)導(dǎo)致紅斑反應(yīng)、色素沉著、皮膚光毒性反應(yīng)和光敏反應(yīng)及皮膚腫瘤等；藍(lán)光照射同樣會(huì)出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)，而且需要每天進(jìn)行，患者必須每天到醫(yī)院或者診所導(dǎo)致治療依從性差；激光治療，缺點(diǎn)即易在有色人種中產(chǎn)生色素沉著，治療范圍小，多為點(diǎn)狀治療，不能用于治療胸背部皮損；光動(dòng)力學(xué)療法則需要復(fù)雜的治療方案。除了上述治療痤瘡的維A酸類和抗生素類藥物外，目前也有大量用于痤瘡的治療或輔助治療的外用制劑或化妝品。如中國(guó)專利CN100389810C公開了一種用于治療痤瘡的外用藥物組合物，其中含有40%的硫磺，此種成分某種程度上可起到防治痤瘡的作用，但也可能誘發(fā)、加重痤瘡，甚至可導(dǎo)致接觸性皮炎，尤其是長(zhǎng)期使用者更應(yīng)注意。中國(guó)專利CN101829057A使用含有水楊酸的脂質(zhì)體作為治療痤瘡的外用藥物，其中的水楊酸同樣對(duì)皮膚具有較大的刺激性，甚至可使痤瘡加重。具有此類潛在的物質(zhì)還包括甘油、氧化鉛、苯酚、樟腦、酒精、雌激素等。綜上可見，藥物治療是最為簡(jiǎn)便有效的痤瘡治療手段，但目前尚缺乏療效好、見效快、副作用小的治療藥物，而且多數(shù)藥物都涉及合成化學(xué)物質(zhì)的使用，一些人認(rèn)為合成的化學(xué)物質(zhì)對(duì)人有害，因此，越來越多的人更喜歡使用“天然的”材料，例如基于植物來源的活性物質(zhì)，特別是一些具有悠久藥用甚至是食用歷史的植物。葫蘆素類(Cucurbitacins)成分是從植物中提取的一類高度氧化的四環(huán)三萜類化合物，至今已發(fā)現(xiàn)40多種。我國(guó)古代就采用中藥甜瓜蒂(富含葫蘆素)，治療黃疸病，又能催吐、祛痰，用于痰涎宿食葫，蘆素類成分多數(shù)存在于葫蘆科植物中，部分存在了其它植物中。隨著光譜技術(shù)的發(fā)展，對(duì)葫蘆素類成分的結(jié)構(gòu)已有較全面的認(rèn)識(shí)，它們的基本碳?xì)涔羌転?9-失碳-9 0-甲基-10 a -羊毛甾醇-5,按其側(cè)鏈的差異可將葫蘆素類分為葫蘆素A-R。葫蘆素B、E (CuB、E)主要從中藥甜瓜蒂中提取，具有保肝、提高免疫力、抗化學(xué)致癌及抗腫瘤等多種生物活性。目前，我國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)的葫蘆素又叫葫蘆素BE(CuBE),為中藥甜瓜蒂(別名:苦丁香)提取物，主要含葫蘆素B、E等成分，現(xiàn)有提取物中葫蘆素B含量為60%以上，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于我國(guó)部頒標(biāo)準(zhǔn)中。葫蘆素B的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.葫蘆素在制備用于治療痤瘡的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的葫蘆素為葫蘆科植物、十字花科、玄參科、秋海棠科、杜英科、四數(shù)木科植物及大型真菌中提取的一類四環(huán)三萜化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的葫蘆素是含有葫蘆素的提取物、瓜蒂素、葫蘆素BE、葫蘆素B、葫蘆素D、葫蘆素E或葫蘆素I中的一種或多種。
4.一種用于治療痤瘡的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求廣3中任意一項(xiàng)所述的葫蘆素，以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物通過外用或口服的方式給予用藥對(duì)象。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了葫蘆素(CUCURBITACINS)的新用途。即葫蘆素及其藥學(xué)組合物治療痤瘡的新用途。以葫蘆素或其藥用組合物作為主要成分的藥物可以制備成多種劑型，如片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、糖漿劑、口服液、軟膏劑、貼劑、注射劑?？梢詥为?dú)給藥或者聯(lián)合治療，可以單獨(dú)外用給藥，也可以外用聯(lián)合內(nèi)服給藥，也可以與其他藥物聯(lián)合用于治療痤瘡。葫蘆素外用制劑的濃度為0.01%~10%(w/w，或者w/v)，葫蘆素口服劑量為0.3MG～3MG/日,分1次～4次給藥。
文檔編號(hào)A61K36/42GK103181944SQ20111045357
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者鄧意輝, 佘振南 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)