專利名稱：一種d-檸檬烯硬膠囊新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
—種d-朽3檬稀硬膠囊新制劑技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及d-朽1檬烯(英文名稱:d_LIM0NENE ；Chem.Abstr.Serv.Reg.N0.:5989-27-5 [化學(xué).摘要.雜志號碼:5989-27-5] ；Chem.Abstr.Name:(R) -1-Meth ； 1-4- (1-methylethenyl) cyclohexene [化學(xué).摘要.名稱:(R)-1-甲基 _(1_ 甲基乙烯基)環(huán)己烯];IUPAC Systematic Name: (R) - (+) -para-Mentha-1,8-diene;[國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會分類名稱:(R)-(+)_芳族聚酰胺-二醇-1，8- 二烯]；Synonyms[同義詞]:(+)-Dipentene ;[(+)_ 二戍烯]；(R)-4-1sopropenyl-1-methyl-l-cyc1hexene ； [ (R) ~4~ 乙丙烯基-1-甲基-1-環(huán)己烯];D_limonene [右旋朽1 檬烯];d_(+)-1imonene[d-(+)-朽1 檬烯];D_(+)-1imonene[D-(+)-朽1檬烯];(+)-1imonene [(+)-梓檬烯];(+)-a-1imonene [(+)-梓檬烯];(+) _ (R) ~1 imonene [ (+) - (R)-梓橡稀];(+) - (4R)-1 imonene [ (+) - (4R)-梓橡烯];(R) -1 imonene [ (R)-朽1 檬烯];(R) _ (+) -1 imonen e [ (R) - (+) - α -朽1 檬烯];(4R) -(+) -1imonene [ (4R) -(+)-朽1 檬烯]；(+) -para mentha-1,8-diene [ (+) _ 芳族聚酰胺-二醇-1，8- 二烯]；(R)- (+) -para-mentha-1，8-diene [ (R) - (+)-芳族聚酰胺 _ 二醇-1，8-二烯])!Structural and molecular formulae and relative molecular mass[結(jié)構(gòu)和分子式]:C10H16 !Relative molecular mass [相對分子質(zhì)量]:136.24)以及d_朽1檬烯和它的左旋、消旋同分異構(gòu)體的混合物、以及其在提取過程中產(chǎn)生的色素、香味等其它雜質(zhì)所形成的混合物的硬膠囊制劑的新產(chǎn)品 該產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)可應(yīng)用于醫(yī)藥、化工、洗滌、食品的工業(yè)化產(chǎn)品的制造領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
d-檸檬烯作為從自然界中多種具有香味植物中提取的天然植物化合物隨著對其深入研究的進(jìn)一步發(fā)展，越來越多的應(yīng)用領(lǐng)域展現(xiàn)在人們的面前。面對d-檸檬烯的多種用途，需要制備多種不同的產(chǎn)品。但是在d-檸檬烯產(chǎn)品的制備技術(shù)中，d-檸檬烯在光和空氣、溫度、環(huán)境PH狀況、與其他化合物接觸等不同外界條件的變化，會造成d-檸檬烯產(chǎn)生化學(xué)變化，也就是所說的轉(zhuǎn)化或降解。然而當(dāng)d-檸檬烯產(chǎn)生轉(zhuǎn)化或降解以后，對d-檸檬烯的應(yīng)用帶來不少的負(fù)面作用。例如d-檸檬烯在光和空氣中會降解生成1-檸檬烯或dl-檸檬烯的氧化產(chǎn)物，這些產(chǎn)物不僅會失去d-檸檬烯的有益用途，還會產(chǎn)生一些不利因素，例如對人體產(chǎn)生過敏等，而沒有被氧化的d-檸檬烯是沒有過敏作用的。因此，在制備以d-檸檬烯為主要有用(或活性)成分的d-檸檬烯工業(yè)產(chǎn)品時，如何防止d-檸檬烯的轉(zhuǎn)化和降解，是產(chǎn)品制造中需要關(guān)注和解決的問題。已有技術(shù)為解決這個問題提出了一些解決辦法，例如專利申請03117503.1、03140378.6/201010525359.2等，在分析了采用淀粉吸附檸檬烯在裝入硬膠囊產(chǎn)品會造成產(chǎn)品中檸檬烯被揮發(fā)的缺點之后，提出了檸檬烯軟膠囊的制備技術(shù)。專利申請200510020144.4以同樣的理由提出了檸檬烯滴丸的制造技術(shù)。專利申請200810089607.6在制造一檸檬烯為主要活性成分的藥物制劑中采用了軟膠囊并包裹腸溶衣的制造技術(shù)。這些制造技術(shù)不乏對保護(hù)產(chǎn)品中的檸檬烯的揮發(fā)和氧化產(chǎn)生了良更好的保護(hù)作用。然而也存在一定的缺陷，由于d-檸檬烯極具揮發(fā)性和易燃易爆的特點，例如在軟膠囊的制備中，所需要的最低溫度會超過d-檸檬烯的閃點溫度37.8°C -93.4°C之間的下線，這樣在生產(chǎn)d-檸檬烯軟膠囊的制造過程中會造成d-檸檬烯的揮發(fā)，增大了生產(chǎn)中出現(xiàn)危險的風(fēng)險，同時處于揮發(fā)臨界狀態(tài)的d-檸檬烯更容易與周圍環(huán)境中的氧產(chǎn)生氧化降解反應(yīng)，而這些盡管可能是微量的氧化產(chǎn)物也會對產(chǎn)品的質(zhì)量造成難以評估的負(fù)面作用。同時軟膠囊的制造成本相對于硬膠囊來說偏高，設(shè)備的產(chǎn)能偏小也是不利的因素。將d-檸檬烯制備成滴丸的優(yōu)勢要低于制備成軟膠囊的優(yōu)勢，盡管專利發(fā)明人聲稱滴丸具有更好的生物利用度，但是滴丸在融化狀態(tài)下的高于d-檸檬烯閃點下線的溫度以及滴丸中d-檸檬烯的易揮發(fā)性這些缺點都是滴丸技術(shù)方案的不足。即便如專利表述對滴丸進(jìn)行包衣密封，其產(chǎn)品的穩(wěn)定性相對于軟膠囊來說都會欠缺。對于d-檸檬烯口服固體制劑是否還有更為便捷、又能夠在制造和貯藏的過程中保護(hù)d-檸檬烯的質(zhì)量使產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性，是本專利發(fā)明新產(chǎn)品的基本要義。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種新的d-檸檬烯硬膠囊制劑，這種技術(shù)方案的核心就是將d-檸檬烯直接灌注到硬膠囊的囊殼中，在加膠囊帽封閉以后，再在比較低的溫度下對灌裝d-檸檬烯硬膠囊后的囊體進(jìn)行包衣，如圖1所示，和采用膠帶將膠囊帽和膠囊體的結(jié)合部封閉，如圖2所示。在硬膠囊外部增加包衣和膠帶的目的是封閉囊體和囊帽結(jié)合部位有可能存在的微小間隙和對囊體實施封閉加固，從而防止d-檸檬烯在被灌封到硬膠囊以后從囊殼中逃逸。在實際中，這種新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)也適用于d-檸檬烯與它的同分異構(gòu)體的混合溶液，以及d-檸檬烯與其它物質(zhì)的混合溶液，例如d-檸檬烯與松節(jié)油的混合溶液，
坐寸ο這種新產(chǎn)品所涉及的膠囊外包衣制造技術(shù)也同時適用于目前將檸檬烯加到固體的載體中(例如淀粉)然后再將含有檸檬烯的固體物填充到硬膠囊中，例如對目前已經(jīng)上市的檸檬烯膠囊為提高其穩(wěn)定性的改造工藝方法。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是所選擇的硬膠囊囊殼的制備材料是一般藥劑學(xué)所允許使用的可以制備硬膠囊殼的材料，且這些材料在與d-檸檬烯接觸后化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不會被d-檸檬烯溶解或與之產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)。所選擇的材料在上述技術(shù)原則的指導(dǎo)下，具有相應(yīng)專業(yè)基礎(chǔ)知識的技術(shù)人員可以通過資料檢索和相關(guān)實驗即可方便的尋找的符合上述原則的用于制造硬膠囊殼的藥用輔料，例如一般選擇最常用的制備膠囊的材料為明I父，等。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是對膠囊殼實施包衣和增加膠帶的材料也是一般藥劑學(xué)所允許使用的可以用于對硬膠囊殼進(jìn)行包衣的材料，且這些材料在與d-檸檬烯接觸后化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不會被d-檸檬烯溶解或與之產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)。所選擇的材料在上述技術(shù)原則的指導(dǎo)下，具有相應(yīng)專業(yè)基礎(chǔ)知識的技術(shù)人員可以通過資料檢索和相關(guān)實驗即可方便的尋找的符合上述原則的用于制造硬膠囊殼的藥用輔料。這些包衣材料可以選擇胃溶型包衣材料，也可選擇腸溶型包衣材料。另外，根據(jù)需要還可以對腸溶包衣材料進(jìn)行改造，增加腸溶包衣材料的水通透性，使其具有在胃溶和腸溶包衣材料之間的過渡特性，例如在腸溶包衣材料中加入聚維酮(PVP)等水溶性材料，或加入纖維素類在腸溶包衣材料中建立水滲透的通道。其中首選防潮性胃溶包衣材料，次首選腸溶包衣材料的改造性包衣材料，再次選擇腸溶型包衣材料。例如可選擇明膠、聚維酮、IV號樹脂、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類聚合物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、腸溶丙烯酸樹脂類以及在腸溶丙烯酸樹脂類加入適量的PVP或羥丙甲基纖維素等。如果采用膠帶對膠囊帽和膠囊體的結(jié)合部封閉，則需要使用藥用輔料中的相關(guān)輔料例如纖維素類、高分子材料，等，并事先制成寬度在2 5mm之間，厚度在0.1 Imm之間的條狀帶，并在上面涂布粘合劑，然后在膠囊封口裝置上與膠囊填充機(jī)配合對填充后的膠囊進(jìn)行封口。所使用的粘合劑也應(yīng)該選自藥用輔料允許的粘合劑，例如粘度比較高的甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等，同樣粘合劑所使用的溶劑應(yīng)該首選乙醇，其次才是丙酮、乙酸乙酯、甲醇等揮發(fā)比較快的有機(jī)溶劑。對膠囊進(jìn)行封口如果用手工操作顯然無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此需要依賴于膠囊封口設(shè)備，這種設(shè)備為目前最新的制藥設(shè)備，還沒有普及，但是對最新技術(shù)裝備的使用并不影響本發(fā)明的創(chuàng)造性實質(zhì)，因為這需要發(fā)明人對新技術(shù)的展望、了解和實際鉆研，這些都需要發(fā)明人付諸艱辛的科研勞動后才能獲得。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是用于溶解包衣材料的溶媒是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和水、以及他們的混合溶劑。其中首選乙醇、其次首選乙醇和水的混合溶劑。用上述溶液將包衣材料溶解，并配制成I 20%的濃度作為包衣液，本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是在對硬膠囊包衣時到達(dá)膠囊床的干燥溫度應(yīng)選擇94°C一下，優(yōu)選擇50°C以下、最佳選擇37°C以下。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是在對硬膠囊灌裝是周圍房間的溫度應(yīng)該控制在37°C以下，最佳在25°C以下。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是在對硬膠囊灌裝d-檸檬烯采用虹吸式膠囊填充機(jī)。需要特別說明的是本發(fā)明所依賴的基礎(chǔ)技術(shù)就是虹吸式硬膠囊填充機(jī)設(shè)備的技術(shù)發(fā)展，否則沒有性能良好的對硬膠囊實施液體關(guān)注的膠囊填充機(jī)，本技術(shù)是無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是在向膠囊中填充d-朽1檬烯時，在膠囊填充機(jī)的罐注區(qū)注入充干燥的氮氣，目的在于防止d-檸檬烯向膠囊的填充瞬間防止周圍空氣中的氧氣對d-檸檬烯影響。在實際的操作中，可將膠囊填充機(jī)的壓縮空氣氣源用氮氣源取代，這樣就可以在膠囊填充的過程中，利用對膠囊殼的吸取、摘帽、蓋帽時的充氣吸氣動作，將膠囊填充機(jī)工作轉(zhuǎn)臺上的玻璃罩內(nèi)充填氮氣，從而形成了膠囊罐注區(qū)域的高氮氣工作空間，從而實現(xiàn)在向膠囊填充d-檸檬烯的過程中，d-檸檬烯不或少遭受環(huán)境氧氣的對d-檸檬烯干擾的保護(hù)作用。本發(fā)明新產(chǎn)品所涉及的制造技術(shù)的進(jìn)一步表述是在對硬膠囊灌裝時的灌裝體積在0.01 5ml之間，最佳在0.1 1.0ml之間。如果填充的量過小，不具備實際應(yīng)用意義，過大則由于d-檸檬烯的易燃、易爆特性，產(chǎn)品會產(chǎn)生更大的安全隱患。

附圖一:d_檸檬烯硬膠囊結(jié)構(gòu)圖，圖中:1表示硬膠囊囊帽；2表示硬膠囊囊體；3表示內(nèi)部含有d-朽1檬烯的液體或固體填充物；4表示硬膠囊包衣層。附圖二:d_檸檬烯硬膠囊結(jié)構(gòu)圖，圖中:1表示硬膠囊囊帽；2表示硬膠囊囊體；3表示內(nèi)部含有d-檸檬烯的液體或固體填充物；4表示硬膠囊囊帽與囊體的封口膠帶。
具體實施方式
上面已詳述本發(fā)明，顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員在熟知本發(fā)明后可作許多改進(jìn)和變化而并不背離本發(fā)明精神范圍。實施例1在25°C左右或以下的環(huán)境中，取d-檸檬烯液體將其裝入虹吸式膠囊填充機(jī)的料評(或料斗)，將每次對膠囊殼的灌裝量調(diào)整在0.1 0.6ml之間的所需要的刻度上，開啟設(shè)備，使用氮氣氣源，依照本發(fā)明所描述的其它技術(shù)條件依法對硬膠囊進(jìn)行灌封，然后將硬膠囊置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)臏囟?，使囊床溫度?7°C實施包衣和包衣后的干燥。本例包衣材料選擇IV號樹脂，用醫(yī)用乙醇將IV號樹脂溶解，并配制成10 %的濃度作為包衣液，對膠囊進(jìn)行包衣，包衣增重一般可控制在5%左右即可。該類產(chǎn)品一般可用于醫(yī)藥的疾病治療領(lǐng)域。實施例2在25°C左右或以下的環(huán)境中，取d-檸檬烯液體噴灑在淀粉中，進(jìn)行攪拌均勻，然后按照所需要的d-檸檬烯的劑量將含有d-檸檬烯的淀粉固體填充入硬膠囊中，可使用任何形式的硬膠囊填充機(jī)進(jìn)行膠囊填充作業(yè)，采用胃溶包衣材料IV號樹脂，用醫(yī)用乙醇將IV號樹脂溶解，并配制成10%的濃度作為包衣液，對膠囊進(jìn)行包衣，包衣增重一般可控制在5%左右即可。該類產(chǎn)品一般可用于醫(yī)藥的疾病治療領(lǐng)域。實施例3用合適的5ml以下各種所需要體積的硬膠囊殼，采用與實施例1相同的生產(chǎn)工藝制備較大體積的灌裝有d-檸檬烯的硬膠囊，例如罐裝體積為0.5 1.0ml，可選擇00號硬膠囊殼非常容易采購，而不需要專門定制特殊體積的硬膠囊克，將其封裝于鋁塑或鋁鋁板上，成為便攜式清潔產(chǎn)品。該列產(chǎn)品一般可用于清潔領(lǐng)域，用于清除油污等難以去除污染場合的清潔。例如作為便攜式清潔產(chǎn)品，隨身攜帶，可隨時清潔衣服上的油污，且對環(huán)境不會造成污染，對人體也沒有損害，還可散發(fā)含有桔子芳香令人清新愉快的氣味。這樣的清潔產(chǎn)品即便是少量誤食，還可起到中和胃酸、促進(jìn)胃蠕動、增加消化系統(tǒng)的機(jī)能的藥理作用，且不會對機(jī)體產(chǎn)生不良作用和中毒現(xiàn)象，因為2007年國際上最新公布的安全數(shù)據(jù)(Alternative MedicineReview Volume 12,Number 3 2007)顯示,對于成年男性相當(dāng)于服用約7g時也沒有出現(xiàn)逐步的毒性現(xiàn)象，因此這是一種非常安全的、新穎的便攜式清潔劑產(chǎn)品。
權(quán)利要求1.一種d-檸檬烯硬膠囊新制劑，其結(jié)構(gòu)特征在于將d-檸檬烯填充到硬膠囊殼中形成硬膠囊劑，然后對硬膠囊劑進(jìn)行包衣或在硬膠囊的帽與膠囊體連接的接縫處粘帖膠帶進(jìn)行密封，最終形成一種可以阻止膠囊內(nèi)d-檸檬烯向外滲透揮發(fā)的密閉性d-檸檬烯硬膠囊制劑產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的d-檸檬烯硬膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)特征包括將檸檬烯加到淀粉的載體中然后再將含有檸檬烯的固體物填充到硬膠囊中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的d-檸檬烯硬膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)特征在于對硬膠囊實施包衣，其中所使用的包衣材料是防潮型胃溶包衣材料或腸溶包衣材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的d-檸檬烯硬膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)特征在于在帽體結(jié)合部粘貼膠帶進(jìn)行密封，其對硬膠囊封口所用的膠帶和膠帶表面的粘合劑是采用藥用輔料所允許使用的藥用輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的d-檸檬烯硬膠囊制劑，其結(jié)構(gòu)特征在于硬膠囊灌裝時的灌裝體積在0.0l 5ml之間，最佳0.1 1.0ml之間。
專利摘要本實用新型涉及一種非常簡便的d-檸檬烯硬膠囊制劑的制備技術(shù)，這種技術(shù)方案的核心就是將d-檸檬烯直接灌注到硬膠囊的囊殼中，在加膠囊帽封閉以后，再在比較低的溫度下對灌裝d-檸檬烯硬膠囊后的囊體進(jìn)行包衣和采用膠帶將膠囊帽和膠囊體的結(jié)合部封閉。這種技術(shù)也適用于d-檸檬烯與它的同分異構(gòu)體的混合溶液，以及d-檸檬烯與其它物質(zhì)的混合溶液，例如d-檸檬烯與松節(jié)油的混合溶液，等。這種技術(shù)也同時適用于目前將檸檬烯加到固體的載體中(例如淀粉)然后再將含有檸檬烯的固體物填充到硬膠囊中，例如對目前已經(jīng)上市的檸檬烯膠囊為提高其穩(wěn)定性的改造工藝方法。
文檔編號A61K9/48GK202961198SQ20112038628
公開日2013年6月5日 申請日期2011年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月12日
發(fā)明者高藝歌, 和琳琳, 李思思 申請人:李思思