具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1h吡唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑類化合物(A)的合成及抗肝癌活性研究。A經(jīng)下述步驟完成：2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯經(jīng)鐵粉還原，重氮化，Meerwein芳基化反應(yīng)及與二硫化碳、硫酸二甲酯反應(yīng)得2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯(5)；5水解后，與溴丙炔反應(yīng)，得4，4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(6)。最后以乙醇為溶劑，6與不同取代苯肼鹽酸鹽在回流條件下得到A。測(cè)試結(jié)果表明，化合物A抑制HepG2癌細(xì)胞增生與促進(jìn)細(xì)胞凋亡程度均大于或等于對(duì)照藥環(huán)磷酰胺。
【專利說明】具有抗肝癌活性的1-取代苯基-4-多取代苯基-5-甲硫基-1H吡唑類化合物
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明涉及抗肝癌藥物及其制備的【技術(shù)領(lǐng)域】，合成了 1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑類化合物，測(cè)定了它們的抗肝癌活性。
【【背景技術(shù)】】
[0002]原發(fā)性肝癌是一種常見惡性腫瘤。在我國(guó)，肝癌的發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌。如何提高肝癌患者的客觀療效和生存受益，是藥物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)課題。近年來，一些新藥在治療肝癌的研究和臨床應(yīng)用方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，主要分為兩大類:一是單克隆抗體，另一類是小分子的化合物(Imai,K.；Takaoka,A.Nature Reviews Cancer2006,6(9),714)。單克隆抗體治療肝癌的有抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factorreceptor, EGFR)的西妥昔單抗(Cetuxinab)、尼妥珠單抗(Ninotuzumab)和抑制腫瘤血管生成的貝伐單抗(Bevacizumab)等。單克隆抗體治療肝癌成本很高，而且不易保存，易失活，目前大部分治療肝癌的藥物都是小分子化合物。吉非替尼(Gefitinib)是一個(gè)小分子苯胺喹唑啉化合物，能夠選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶(Yun，C.H.；Boggon, T.J.；Li,Y.；ffoo, M.S.；Greulich, H.；Meyerson, M.;Eck，M.J.Cancer Cell2007，11，217)。厄洛替尼(Erlotinib)是一種小分子喹唑啉化合物，通過在細(xì)胞內(nèi)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯(Li，J.；Zhao, M.；He, P.；Hidalgo, M.；Baker,S.D.Clinic Cancer Research2007,13 (12)，3731)。沙度利胺(Thalidomide,酞咪哌唳酮，又名反應(yīng)停)于1953年在西德首先合成，研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制血管生成等作用而具有抗腫瘤的潛能，臨床研究表明，沙度利胺對(duì)肝癌有一定的治療效果，耐受性好，對(duì)早期、腫塊直徑較小的肝癌有良好效果(Chuah, B.；Lim, R.Acta 0ncologica2007，46 (2)，234)。索拉非尼(Sorafenib)是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于肝癌系統(tǒng)性治療的藥物，其靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者(Collins, 1.；Workman, P.Nature Chemical Biology2006, 2,689)。拉帕替尼(Lapatinib)是葛蘭素史克公司研發(fā)的一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，其作用是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 EGFR 和 HER2 (human epidermal growth factor receptor2)的 ATP 位點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床研究表明，拉帕替尼有明顯的抗肝癌作用(Rananathan, R.；Belani, C.；Singh, D.Journal of Clinical 0ncology2006, 24 (18suppl)，4010)。 [0003]
【權(quán)利要求】
1.合成了1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑類化合物，其通式為(A)。
2.—種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于它是經(jīng)過下述步驟完成:2-氯-4-氟-5-硝基苯基碳酸乙酯經(jīng)鐵粉還原得到2-氯-4-氟-5-氨基苯基碳酸乙酯，其在低溫下與亞硝酸鈉/氟硼酸進(jìn)行重氮化制得2-氟-4-氯-5-乙氧基酰氧基苯基氟硼酸重氮鹽；上述的氟硼酸重氮鹽與醋酸異丙烯酯經(jīng)過Meerwein芳基化反應(yīng)制得2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯；低溫下，以碳酸鉀做堿，2-氯-4-氟-5-(2-氧代丙基)苯基碳酸乙酯與二硫化碳、硫酸二甲酯反應(yīng)得2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁 -1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯；以DMF做溶劑，氫氧化鈉水溶液中對(duì)2-氯-4-氟-5-(1，1-二甲硫基-3-氧代丁-1-烯-2-基)苯基碳酸乙酯進(jìn)行水解得3-(2-氟-4-氯-5-羥基苯基)-4，4_ 二甲硫基-丁 -3-烯-2-酮；碳酸鉀為堿，3-(2-氟-4-氯-5-羥基苯基)-4，4- 二甲硫基-丁 -3-烯-2-酮在DMF中與溴丙炔反應(yīng)，得4，4-二甲硫基-3-(2-氟-4-氯-5-塊丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮。最后以乙醇為溶劑，冰醋酸催化下，4，4- 二甲硫基-3- (2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)丁 -3-烯-2-酮與不同取代的苯肼鹽酸鹽在回流條件下制得終產(chǎn)物1-取代苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑類化合物(A)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，它們抑制肝癌細(xì)胞增生與促進(jìn)細(xì)胞凋亡程度均大于或等于對(duì)照藥環(huán)磷酰胺。其中，化合物1-對(duì)氯苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑(A3)抑制肝癌細(xì)胞增生程度明顯大于對(duì)照藥環(huán)磷酰胺。化合物1-對(duì)甲氧基苯基-3-甲基-4-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-甲硫基-1H吡唑(AS)促進(jìn)細(xì)胞凋亡程度均明顯大于對(duì)照藥環(huán)磷酰胺。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104016921SQ201410108529
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月24日
【發(fā)明者】胡方中, 程心心, 楊曉兵, 李丹, 闞曉麗, 顧瀚, 魏乃翔, 鄒小毛 申請(qǐng)人:南開大學(xué)