專利名稱：治療主動脈纖維化的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防主動脈纖維化的組合物及方法。本發(fā)明特別涉及一種包含有VIP或VIP某些活性片段的組合物，及其在主動脈纖維化治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在整個說明書中對現(xiàn)有技術(shù)的任何討論，絕不應(yīng)視為這種現(xiàn)有技術(shù)廣為人知或形成本領(lǐng)域公知常識的一部分。中風(fēng)、癡呆癥等病癥的病發(fā)率與心臟收縮壓的關(guān)系比與心臟舒張壓的關(guān)系更為密切。心臟收縮壓升高被認(rèn)為是自身的血管舒張神經(jīng)皮內(nèi)舒張因子(EDRF)或者一氧化氮(NO)的產(chǎn)量下降，導(dǎo)致血管張力或血管收縮增強(qiáng)的結(jié)果。這種理論解釋了心臟收縮壓升高的原因，但沒有解釋心臟舒張壓下降及脈壓增寬的原因，脈壓增寬與心血管疾病風(fēng)險的增加有著密切關(guān)系。這些現(xiàn)象只有主動脈這一主要血管發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化可以解釋，由于主動脈的柔韌性降低，從而減弱了主動脈緩解和承受心臟收縮壓波動的能力，在心臟充盈或舒張狀態(tài)下，實(shí)現(xiàn)彈性回縮的能力也有所降低。彈性纖維的缺失、以膠原蛋白代替彈性纖維以及膠原蛋白和纖維組織數(shù)量的增加，使得平滑肌肉纖維受到破壞，這些都會導(dǎo)致血管彈性及柔韌性的降低。血管壁上的這些變化將引起血管壁變硬，相應(yīng)得造成反射波動以響應(yīng)心臟收縮的壓力波動。這種反射波動的影響即提高并進(jìn)一步增加了心臟收縮的血管壓力。血管壁硬度的增加也阻礙了心臟充盈時的彈性回縮，減弱了脈管系統(tǒng)在心臟舒張時保持血壓的能力，并造成了較低的收縮壓。這種心臟收縮壓和心臟舒張壓之間的差異稱為脈壓。脈壓增寬(> 90mmHg)表示患心血管疾病的絕對風(fēng)險較高，例如中風(fēng)。當(dāng)前可用的降血壓制劑針對于增加血管收縮劑組分并同等程度地降低了心臟收縮壓和舒張壓。這些制劑在影響主動脈結(jié)構(gòu)重塑方面的失敗意味著對于脈壓增寬的患者而言，治療只限制在通過降低心臟舒張壓來進(jìn)行。因此，心臟收縮壓仍然高于建議目標(biāo)的水平。其結(jié)果是盡管經(jīng)過治療，但脈壓依然持續(xù)擴(kuò)寬或者加劇，這樣的患者依然存有較高的患心血管病的風(fēng)險，例如中風(fēng)。因此，能夠阻礙和/或逆轉(zhuǎn)主動脈結(jié)構(gòu)性變化的治療制劑，成為了目前的迫切需要。本發(fā)明的一個目的是，克服或改善現(xiàn)有技術(shù)中的至少一個缺點(diǎn)，或者說提供有用的備選方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及VIP和/或VIP片段及其在治療主動脈纖維化中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的組合物能夠防止纖維化的形成，或者逆轉(zhuǎn)主動脈中已經(jīng)形成的纖維化，因此用于治療及預(yù)防主動脈纖維化。
根據(jù)第一個方面，本發(fā)明提供了一種治療和預(yù)防主動脈纖維化的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段，所述功能性 VIP 片段選自 SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQID No. 6, SEQ ID No. 7, SEQ ID No. 8, SEQ ID No. 9, SEQ ID No. 10, SEQ ID No. 11, SEQ IDNo. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或 SEQ ID No. 16。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的組合物與藥用載體配合給藥，所述載體可以是現(xiàn)有技術(shù)中已知的或者隨后設(shè)計的、適用于預(yù)期用途的任意載體。除了載體，本發(fā)明藥物組合物可以包括其他組分，例如包括染料、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。所述組合物可以優(yōu)選與一種或多種其他治療主動脈纖維化或心臟病癥的活性藥劑配合給藥。所述組合物較佳的給藥方式為口服、靜脈注射、肌肉或皮下注射。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他給藥方法也可適用，如貼劑、鼻吸、鼻腔噴霧劑及其他類似的方式等。VIP或VIP活性片段的藥學(xué)有效量會根據(jù)患者和/或待治療病癥病癥的嚴(yán)重程度而有所不同。這些變數(shù)可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。適當(dāng)劑量范圍可以首先從本文所述的動物模型給藥劑量中得到，或參考專利申請PCT/AU2005/000835和PCT/ AU2006/001869。本發(fā)明所述的組合物用于防止或減緩主動脈纖維化的發(fā)展，以及降低纖維化的程度，或防止纖維化形成。根據(jù)第二方面，本發(fā)明提供了一種受試者預(yù)防或治療主動脈纖維化的方法，所述方法包括，向具有發(fā)展成主動脈纖維化風(fēng)險的受試者、或患有主動脈纖維化的受試者提供一種組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或幾種功能性VIP片段，所述功能性VIP片段選自SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5, SEQ ID No. 6, SEQ ID No. 7, SEQ ID No. 8, SEQ ID No. 9, SEQ ID No. 10, SEQID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或 SEQ ID No. 16。關(guān)于預(yù)防方法，應(yīng)該理解的是，所述預(yù)防方法尤其能使具有發(fā)展成主動脈纖維化風(fēng)險的受試者受益。以有可能發(fā)展為主動脈纖維化的受試者為例，這些受試者具有相關(guān)病癥，例如動脈粥樣硬化、高血壓、慢性腎病、慢性維生素D中毒、脈管炎、糖尿病、甲狀腺功能減退、高血脂、單純收縮期高血壓、中風(fēng)、心臟衰竭、心肌梗塞、末期腎臟衰竭以及主動脈瘤。更優(yōu)地，所述預(yù)防方法用于防止或減緩受試者纖維化的形成。所述療法也可以用于防止或減緩已形成的纖維化的發(fā)展，或者降低已形成的纖維化的程度。更優(yōu)地，所述方法的用藥中還進(jìn)一步包括一種或多種對治療主動脈纖維化有效的活性藥劑。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，為了達(dá)到最佳效果，本發(fā)明所述組合物的應(yīng)用方式可能需要改變，并且有必要考慮疾病或病癥的性質(zhì)及其嚴(yán)重性，以及任何潛在的危險或易染病因素。更優(yōu)地，所述VIP或一種或多種功能性VIP片段可以通過靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、口服、舌下含服或鼻吸的方式給藥。更優(yōu)地，所述VIP或一種或多種功能性VIP片段可以通過片劑、膠囊、粉末、液體藥齊U、延遲劑或緩釋劑、貼片劑、鼻吸劑、鼻腔噴霧劑或其他類似的劑型給藥。根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段在預(yù)防或治療主動脈纖維化中的應(yīng)用，所述功能性VIP片段選自SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQ ID No. 7，SEQ ID No. 8，SEQID No. 9，SEQ ID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQID No. 15 或 SEQ ID No. 16。更優(yōu)地，所述應(yīng)用是用于防止或減緩已形成的主動脈纖維化的發(fā)展，或者用于防止或減緩受試者或危險群體的纖維化形成。同樣的，也可以用于降低已形成的纖維化的程度。更優(yōu)地，所述應(yīng)用的用藥中還進(jìn)一步包括一種或多種有助于治療主動脈纖維化的活性藥劑。根據(jù)第四方面，本發(fā)明提供了血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或多種選自 SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQ ID No. 7，SEQ ID No. 8，SEQ ID No. 9，SEQ ID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15或SEQ ID No. 16的功能性VIP片段在制備用于預(yù)防或治療主動脈纖維化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“預(yù)防”一詞，尤其包括用于防止或減緩危險群體中主動脈纖維化的形成?？梢越o予預(yù)防性治療的受試者中，有很大比例已經(jīng)出現(xiàn)主動脈纖維化或心臟病的跡象。根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供了一種減少受試者主動脈中膠原蛋白形成或促進(jìn)膠原蛋白降解的方法，所述方法包括對受試者施用一種組合物，所述組合物包括藥學(xué)有效量的血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段，所述功能性VIP片段選自 SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQ ID No. 7，SEQ ID No. 8，SEQ ID No. 9，SEQ ID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或 SEQ ID No. 16。除非文中另有明確要求，整個描述及權(quán)利要求中所使用的“包括”及其他類似詞語均屬于開放性描述而非唯一的或詳盡的描述，即是“包括但不限于”的意思。


圖I :對大鼠施用載體及肽類處理4周之后，大鼠體內(nèi)主動脈纖維化情況，載體和肽類均以5pmol/kg/min的劑量注射給藥；圖2 :對主動脈壁纖維化的SHR用VIP及不同的VIP片段處理4周后對其纖維化的影響，所有VIP或VIP片段都以5pmol/kg/min的劑量給藥。與對照輸注比較Zp < 0. 005，**p < 0. 0005 ；圖3 :對主動脈壁纖維化的SHR用不同的VIP片段處理4周后對其纖維化的影響，所有VIP片段都以5pmol/kg/min的劑量給藥。與對照輸注比較，*p < 0. 025，**p < 0. 01，***p < 0. 005 及_ <0. 001。圖4 :對主動脈壁纖維化的SHR用不同的VIP片段處理4周后對其纖維化的影響，所有VIP片段均以5pmol/kg/min的劑量給藥。優(yōu)選實(shí)施方式的描述
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)VIP分子作為一個整體，能夠起到防止、減緩或逆轉(zhuǎn)主動脈纖維化的作用。鑒于這一領(lǐng)域已廣泛接受的觀點(diǎn)，本發(fā)明進(jìn)一步令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即使VIP片段缺乏對其功能性非常重要的氨基酸及其特征結(jié)構(gòu)，仍然是有用的治療劑，對于逆轉(zhuǎn)或延遲主動脈纖維化的病發(fā)，或防止具有心臟病潛在危險的受試者的纖維化病發(fā)仍然有較好的作用。尤為有效的VIP片段選自但不局限于以下片段VIP(4-12)，VIP(4-16)，VIP(4-10)，VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(10-28), VIP(16-20)，VIP(16-24)，VIP(16-28)，VIP (6-10),VIP(6-12)，VIP(6-16)，VIP(6-20)，VIP (6-24)，and VIP(6-28)。本發(fā)明所述的藥物組合物在治療主動脈纖維化中的應(yīng)用代表了用于這些病癥病癥的一類新型治療制劑。當(dāng)前尚沒有治療主動脈纖維化的方法。不希望受任何特定的作用機(jī)理約束，但相信本發(fā)明的藥物制劑可以以幾乎所有目前已知的主動脈纖維化促進(jìn)劑為作用目標(biāo)。在本研究的基礎(chǔ)上，并且不希望受理論所約束，假定VIP或者VIP片段作為防止纖維化發(fā)展的主要調(diào)節(jié)因素，并且VIP的缺失可能啟動一些促纖維化介質(zhì)合成，從而造成主動脈損傷。本發(fā)明所述的VIP片段幾乎能與天然VIP以相同的方式起作用，但由于其分子較小，增加了穩(wěn)定性且易于生產(chǎn)，從而更適合用于治療應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明也包括在其范圍內(nèi)的某些VIP片段類似物，所述類似物是基于VIP片段中一個或多個氨基酸被保守地替代，并沒有改變所述VIP片段的生物活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這種置換，采用技術(shù)非常成熟且簡單的試誤法即可。因此，本發(fā)明中所述 的術(shù)語“VIP片段”即涵蓋了這樣的類似物。所有這些序列涉及人類源的VIP及片段，但由于氨基酸保守水平高，本發(fā)明也預(yù)期和涵蓋了源于其他哺乳動物的VIP及其片段。本發(fā)明還預(yù)期包括含VIP和/或活性VIP片段的藥物組合物。這些組合物可包括任何類型的劑型，如片劑、膠囊、粉末、液體制劑、延遲或緩釋劑、貼劑、鼻吸劑、鼻腔噴霧劑等。所述制劑也可包含其他成分，如染料、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。所預(yù)期的藥物制劑的物理形式和成分為藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員能夠配制的常規(guī)制劑，并且基于例如1995年第19 版《雷明登藥物科學(xué)與實(shí)踐》(Remington The Science and Practice of Pharmacy),英國藥典2000版和類似制劑課本和手冊中所述的既定原則和組成。本發(fā)明所述的組合物也可包括用于主動脈纖維化疾病治療的其他活性藥劑。本發(fā)明所述組合物的給藥途徑和頻率根據(jù)治療需要和待給予分子的性質(zhì)決定。因此，所述制劑可適當(dāng)制備成靜脈、肌肉或皮下注射。VIP和/或VIP片段也可用于粘膜給藥，如口服、舌下、鼻腔等。這些參數(shù)很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明所述的藥物組合物已顯示出對防止或減緩主動脈纖維化的形成的有效性，以及降低(或逆轉(zhuǎn))已形成的纖維化程度的有效性，從而在治療應(yīng)用中起重要作用。因此本發(fā)明所述的組合物可用于預(yù)防或治療主動脈纖維化。對于應(yīng)用本發(fā)明的組合物能夠治療的病癥范圍和嚴(yán)重程度來說，這些是重要發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明所述的組合物可用于治療那些具有發(fā)展成主動脈纖維化風(fēng)險的受試者。所述有風(fēng)險的受試者具有相關(guān)病癥，例如動脈粥樣硬化、高血壓、慢性腎病、慢性維生素D中毒、脈管炎、糖尿病、甲狀腺功能減退、高血脂、單純收縮期高血壓、中風(fēng)、心臟衰竭、心肌梗塞、末期腎臟衰竭以及主動脈瘤及其他類似病癥。通過應(yīng)用本發(fā)明所述的組合物，在主動脈纖維化或有風(fēng)險發(fā)展成主動脈纖維化的受試者的主動脈中保持VIP含量，可實(shí)現(xiàn)顯著療效，包括減少纖維化，降低促纖維化介質(zhì)的水平、產(chǎn)生或活性，減緩纖維化進(jìn)展，減少膠原蛋白的形成或促進(jìn)膠原蛋白降解。本發(fā)明將參考以下具體且非限制性實(shí)施例進(jìn)行描述。
具體實(shí)施例方式所有一般方法和技術(shù)已在PCT/AU2005/000835中詳細(xì)描述，在此將其全部內(nèi)容納入?yún)⒖挤秶?。?shí)施例I-VIP和VIP片段的氨基酸序列SEQ ID No IVIP(1~28)-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-AsnSEQ ID No 2 VIP (4-12)-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-ArgSEQ ID No 3 VIP(4-16)-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GlnSEQ ID No 4 VIP (4-10)-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr SEQ ID No 5 VIP (4-20)-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-LysSEQ ID No 6 VIP(4-24)-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-AsnSEQ ID No 7 VIP (10-28)-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-AsnSEQ ID No 8 VIP (16-20)-Gln-Met-Ala-Val-LysSEQ ID No 9 VIP (16-24)-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-AsnSEQ ID No 10 VIP (16-28) -Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-AsnSEQ ID No 11 VIP (6-10)-Phe-Thr-Asp-Asn-TyrSEQ ID No 12 VIP (6-12)-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-ArgSEQ ID No 13 VIP (6-16)-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GlnSEQ ID No 14 VIP(6-20)-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-LysSEQ ID No 15 VIP (6-24)-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-AsnSEQ ID No 16 VIP(6-28)-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-IIe-Leu-Asn實(shí)施例2-向纖維化大鼠模型注入VIP片段，觀察其對主動脈纖維化的影響使用兩種主動脈纖維化的動物模型(動物從澳大利亞,西澳大利亞柏斯的澳大利亞動物資源獲得)i)用2. 2 %鹽飲食喂養(yǎng)的雄性SHR大鼠ii)用4. 4%鹽飲食喂養(yǎng)的雄性WKY大鼠每種模型中，對大鼠隨機(jī)施用VIP(1_28)，VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-10),VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(10-28), VIP (16-20)，VIP(16-24)，VIP(16-28)，VIP(6-10),VIP (6-12)，VIP (6-16)，VIP (6-20)，VIP (6-24)，及 VIP (6-28)。所有肽均來自于澳大利亞的Auspep公司或由其合成。VIP片段溶于Hartman溶液中用于后續(xù)的注射研究。以12周齡的大鼠開始試驗(yàn)，使這些大鼠適應(yīng)尾套血壓測量并持續(xù)2周。然后進(jìn)行插入滲透微型真空泵(Alzet)用于傳送載體(Hartman溶液，(Baxter公司)_(對照))、VIP或VIP片段，所述真空泵設(shè)計成以5pmol/kg/min的劑量靜脈輸注所述載體、VIP或VIP片段。該輸注持續(xù)4周，期間每周兩次對大鼠稱重及測量其血壓。在4周的注入期末期，麻醉大鼠并收集其主動脈。將動脈在甲醛緩沖液中固定，主動脈嵌入蠟中切片、并使用蘇木紫和曙紅或Masson 三色染色法(Lomb Scientific)染色。為了對主動脈纖維化進(jìn)行定量分析，每個主動脈取20個區(qū)域進(jìn)行數(shù)字化運(yùn)算，將每個主動脈中的纖維化數(shù)量通過Image-Pro Plus V5. 0軟件換算成表面積百分比，并以此確定每個大鼠及隨后的每個輸注組的平均值。圖1-4表示出對施用2. 2 %鹽飲食的SHR大鼠輸注VIP和不同的VIP片段四周后，其主動脈纖維化的降低情況。 本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本文后即知，本發(fā)明對于健康保健的重要性是立竿見影的。本發(fā)明所述的具有防止基礎(chǔ)病變(纖維化)甚至能夠逆轉(zhuǎn)纖維化病變作用的藥物制劑可以防止輕度病癥擴(kuò)大為嚴(yán)重疾病，從而大大減少醫(yī)療負(fù)擔(dān)。某些VIP片段的總體大小和其活性使其成為藥物發(fā)展中的理想目標(biāo)。應(yīng)當(dāng)明白，在符合本發(fā)明所述的指導(dǎo)和精神的情況下，也預(yù)期本發(fā)明所述組合物、方法和應(yīng)用的其他實(shí)施例和變形，這些均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療受試者主動脈纖維化的方法，所述方法包括向具有患主動脈纖維化風(fēng)險的受試者或已經(jīng)患有主動脈纖維化的受試者施用一種組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段，所述功能性VIP 片段選自 SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQID No. 7，SEQ ID No. 8，SEQ ID No. 9，SEQ ID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ IDNo. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或 SEQ ID No. 16。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述方法可以防止或減緩受試者纖維化的形成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述方法可以防止或減緩已形成的纖維化的發(fā)展，或降低已形成的纖維化的程度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于用藥中還進(jìn)一步包括一種或多種對治療主動脈纖維化有效的活性藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于所述VIP或一種或多種功能性VIP片段可以通過靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、口服、舌下含服或鼻吸的方式給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其特征在于所述VIP或一種或多種功能性VIP片段可以通過片劑、膠囊、粉末、液體制劑、延遲劑或緩釋劑、貼片劑、鼻吸劑、鼻腔噴霧劑或其他類似的劑型給藥。
7.血管活性腸肽(VIP)(SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段在預(yù)防或治療主動脈纖維化中的應(yīng)用，所述功能性VIP片段選自SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 3, SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5, SEQ ID No. 6, SEQ ID No. 7, SEQ ID No. 8, SEQ ID No. 9, SEQ ID No. 10, SEQID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或 SEQ ID No. 16。
8.血管活性腸肽(VIP)(SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段在制備用于預(yù)防或治療主動脈纖維化藥物中的應(yīng)用，所述功能性VIP片段選自SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 3,SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQ ID No. 7，SEQ ID No. 8，SEQ ID No. 9，SEQID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或SEQ ID No. 16。
9.一種減少受試者主動脈內(nèi)膠原蛋白形成或促進(jìn)膠原蛋白降解的方法，所述方法包括向受試者施用一種組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的血管活性腸肽(VIP) (SEQ IDNo. I)或一種或多種功能性VIP片段，所述功能性VIP片段選自SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 3,SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQ ID No. 7，SEQ ID No. 8，SEQ ID No. 9，SEQID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQ ID No. 14，SEQ ID No. 15 或SEQ ID No. 16。
10.一種用于預(yù)防或治療主動脈纖維化的組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的血管活性腸肽(VIP) (SEQ ID No. I)或一種或多種功能性VIP片段，所述功能性VIP片段選自SEQ ID No. 2，SEQ ID No. 3，SEQ ID No. 4，SEQ ID No. 5，SEQ ID No. 6，SEQ ID No. 7，SEQID No. 8，SEQ ID No. 9，SEQ ID No. 10，SEQ ID No. 11，SEQ ID No. 12，SEQ ID No. 13，SEQID No. 14，SEQ ID No. 15 或 SEQ ID No. 16。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含血管活性腸肽(VIP)或其片段的組合物，以及所述組合物在治療主動脈纖維化及其他相關(guān)病癥中的應(yīng)用。
文檔編號A61K38/10GK102711797SQ201180001731
公開日2012年10月3日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者K·A·杜甘 申請人:維克特斯生物系統(tǒng)有限公司