專利名稱：消炎鎮(zhèn)痛外用貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙氯芬酸輕基乙基卩比咯燒(diclofenac hydroxyethylpyrrolidine)的經(jīng)皮吸收性及主藥穩(wěn)定性優(yōu)異、且對(duì)皮膚的刺激性低的含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的油性貼劑。
背景技術(shù)：
作為雙氯芬酸鹽的一種的雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷比雙氯芬酸鈉的融點(diǎn)低，是適于經(jīng)皮吸收制劑的藥物(專利文獻(xiàn)I)。此外由于雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷與雙氯芬酸鈉相t匕，水溶性優(yōu)異，與水性基劑的相容性好，因而從以往就在研究含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的巴布劑(專利文獻(xiàn)2)。但是，一般而言，巴布劑存在藥物的經(jīng)皮吸收性不充分、對(duì)皮膚的粘合性低等問(wèn)題。
專利文獻(xiàn)I :日本特開(kāi)昭63-152372號(hào) 專利文獻(xiàn)2 :日本特開(kāi)平6-305958號(hào)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題
本發(fā)明解決了上述問(wèn)題，提供一種經(jīng)皮吸收性優(yōu)異、且皮膚刺激性小、并且主藥穩(wěn)定性也優(yōu)異的含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的外用貼劑。解決問(wèn)題的技術(shù)手段
本發(fā)明人等為了解決上述課題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)制備配合主藥成分與特定的增溶劑而形成的油性貼劑，可以解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明為一種含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的油性外用貼劑，其特征在于，其為在支撐體上層疊粘合劑層而成的貼劑，該粘合劑層以苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物5 50重量％、粘合賦予樹(shù)脂20 50重量％、軟化劑5 70重量％、和選自N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及二甲基亞砜中的I種或者2種以上的增溶劑O. 5 20重量％為必須成分，作為有效成分配合雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷O. 5 20重量％而成。發(fā)明的效果
本發(fā)明的外用貼劑通過(guò)采用上述構(gòu)成，可以獲得如下效果提供雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的經(jīng)皮吸收性優(yōu)異、且皮膚刺激性小、并且保存穩(wěn)定性也優(yōu)異的貼劑等。


圖I為表示試驗(yàn)例I的體外(in vitro)大鼠皮膚透過(guò)性試驗(yàn)的結(jié)果的圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明中的雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的配合量為O. 5 20重量％，優(yōu)選為I 10重量％。雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的配合量為O. 5重量％以下時(shí)，得不到充分的藥效，相反配合20重量％以上時(shí)，制劑中的主藥成分結(jié)晶等，對(duì)制劑物性產(chǎn)生不良影響。作為本發(fā)明中的雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的增溶劑，選擇N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及二甲基亞砜中的I種或2種以上使用。其中，特別優(yōu)選丙二醇。其配合量為O. 5 20重量?jī)?yōu)選為I 10重量％。配合量為O. 5重量％以下時(shí),主藥成分在制劑中無(wú)法充分溶解，結(jié)果導(dǎo)致經(jīng)皮吸收性降低、或者主藥成分在制劑中結(jié)晶等制劑物性的惡化。另外配合20重量％以上時(shí)，皮膚刺激性上升，基劑的凝集力降低等， 對(duì)制劑物性產(chǎn)生不良影響。本發(fā)明的粘合劑層中使用的苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物的配合量為5 50重量％，優(yōu)選為10 30重量％。為5重量％以下時(shí)，產(chǎn)生粘合層的凝集力不充分、基劑殘留在肌膚上的問(wèn)題，50重量％以上時(shí)，凝集力過(guò)高，導(dǎo)致粘合力的降低、或捏合操作的降低，因而不優(yōu)選。通常，粘合賦予樹(shù)脂通過(guò)與苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物混合，從而賦予對(duì)皮膚的粘合性，其配合量為20 50重量％，更優(yōu)選為20 35重量％。粘合賦予樹(shù)脂的配合量不足20重量％時(shí)，作為外用貼劑的粘合物性變差，超過(guò)50重量％時(shí)，粘合力變得過(guò)強(qiáng)，從皮膚上剝離時(shí)產(chǎn)生物理性的皮膚刺激，因而不優(yōu)選。作為本發(fā)明中使用的粘合賦予樹(shù)月旨，可以選擇松香系樹(shù)脂、萜烯系樹(shù)脂、石油系樹(shù)脂、酚系樹(shù)脂、二甲苯系樹(shù)脂等中的I種或2種以上使用，特別優(yōu)選氫化松香甘油酯和脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂。本發(fā)明的粘合劑層中可以進(jìn)一步配合液體石蠟、凡士林等油脂類，聚丁烯、聚異丁烯、聚異戊二烯等液態(tài)橡膠類等的軟化劑，其配合量為5 70重量％，更優(yōu)選為20 60重量％。特別優(yōu)選液體石蠟、聚丁烯。本發(fā)明中，為了提高雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的經(jīng)皮吸收性，可以添加經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等。作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，具體而言可以列舉出，肉豆蘧酸異丙酯、己二酸二異丙酯等脂肪酸酯，異硬脂酸、油酸、肉豆蘧酸等高級(jí)脂肪酸，二異丙醇胺、三乙醇胺等胺類，單油酸脫水山梨糖醇酯、聚桂醇(lauromacrogol)等表面活性劑等。本發(fā)明的粘合劑層中可以配合酸性高分子。本發(fā)明的油性貼劑中添加酸性高分子時(shí)，羥基乙基吡咯烷鹽的一部分或全部從雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷中脫去，結(jié)果生成雙氯芬酸游離體，該藥物的經(jīng)皮吸收性被改善。作為本發(fā)明中的酸性高分子，特別優(yōu)選聚丙烯酸，其配合量為O. I 10重量％，更優(yōu)選為O. I 5重量％。另外作為本發(fā)明的基劑成分，為了調(diào)整基劑的粘接性穩(wěn)定性，可以根據(jù)需要適當(dāng)選擇、添加通常在制造貼劑時(shí)使用的成分。具體而言，可以適當(dāng)適量含有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物等吸水性高分子、二酸化鈦、二氧化硅類等無(wú)機(jī)充填劑、及二丁基羥基甲苯等抗氧化劑等。本發(fā)明的油性貼劑中的支持體理想的是，充滿柔軟性、伸縮性的材料，可以列舉出聚酯制的織布、無(wú)紡布、低密度高分子薄膜等，不限定于這些，可以選擇適當(dāng)材料。本發(fā)明中使用的剝離襯墊使用聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、紙等。剝離襯墊為了使其剝離力適當(dāng)，可根據(jù)需要進(jìn)行硅處理。本發(fā)明的油性貼劑例如可以通過(guò)以下的方法制造。使雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷在前述增溶劑中加熱溶解，制備藥液。另外，將苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、軟化齊U (例如聚丁烯、液體石蠟)、粘合賦予樹(shù)脂、及根據(jù)需要的抗氧化劑、酸性高分子等加熱攪拌進(jìn)行混合。將藥液添加到該粘合基劑中，通過(guò)攪拌混合直到變均勻，從而得到粘合劑層，通過(guò)已知的方法將該得到的粘合劑層涂布于襯墊上，使其與支持體貼合后，裁切成適當(dāng)大小和形狀，從而可以獲得本發(fā)明的外用貼劑。這種情況下，粘合劑層的涂布量為50 400g/m2即足夠，優(yōu)選為100 200g/m2。
實(shí)施例接著，舉出實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受以下實(shí)施例的限定。需要說(shuō)明的是，實(shí)施例中的數(shù)值在無(wú)特別說(shuō)明時(shí)，表示“重量％ ”。
實(shí)施例根據(jù)表I中所示的處方，按照上述的制造法制作各實(shí)施例的油性貼劑。[表 I]
權(quán)利要求
1.一種含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的油性外用貼劑，其為在支撐體上層疊粘合劑層而成的貼劑，該粘合劑層以苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物5 50重量％、粘合賦予樹(shù)脂20 50重量％、軟化劑5 70重量％、和選自N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及二甲基亞砜中的I種或者2種以上的增溶劑O. 5 20重量％為必須成分，作為有效成分配合雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷O. 5 20重量％而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的油性外用貼劑，其特征在于，該粘合劑層進(jìn)一步含有酸性高分子。
全文摘要
一種經(jīng)皮吸收性優(yōu)異、且皮膚刺激性小、并且主藥穩(wěn)定性也優(yōu)異的含有雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷的外用貼劑，其特征在于，其為在支撐體上層疊粘合劑層而成的貼劑，該粘合劑層以苯乙烯·異戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、粘合賦予樹(shù)脂20～50重量％、軟化劑5～70重量％、和選自N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及二甲基亞砜中的1種或者2種以上的增溶劑0.5～20重量％為必須成分，作為有效成分配合雙氯芬酸羥基乙基吡咯烷0.5～20重量％而成。
文檔編號(hào)A61K47/10GK102791267SQ201180005437
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月7日
發(fā)明者服部健一, 柴田大樹(shù), 鐮倉(cāng)高志, 馬渕佑一郎 申請(qǐng)人:Ibsa生化研究所有限公司, 帝國(guó)制藥株式會(huì)社