專利名稱：載體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于遞送生物活性化合物的載體組合物。
背景技術(shù)：
在本說明書引用或討論知識的文件、法令或條款的情況下，該引用或討論并不等于認(rèn)可該知識的文件、法令或條款或其任意組合在優(yōu)先權(quán)日時是公共可用的、公眾已知的、普通常識的一部分；或已知與試圖解決本說明書所涉及任何問題相關(guān)。藥物遞送是指在人和動物中施用藥物化合物以實現(xiàn)治療效果的方法或過程。
已開發(fā)藥物遞送技術(shù)以改善藥物化合物的生物利用度、安全性、持續(xù)時間、起效或釋放。在開發(fā)藥物遞送技術(shù)時，可能遇到的問題包括藥物遞送系統(tǒng)與藥物化合物的相容性、維持足夠的和有效的持續(xù)時間、潛在的副作用、以及滿足患者的便利性和依從性。因此，許多藥物遞送技術(shù)達不到期望的改善和需求。因此，仍然需要有效遞送藥物的替代性藥物遞送系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
出乎意料地發(fā)現(xiàn)，包含電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑的載體組合物可有效遞送生物活性化合物。根據(jù)第一方面，提供了一種用于遞送生物活性化合物的載體組合物，其包含電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑。還提供了電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑在制備用于遞送生物活性化合物的載體組合物中的用途。還提供了一種制備用于遞送生物活性化合物的載體組合物的方法，其包括將電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物與極性非質(zhì)子溶劑組合的步驟。所述電子轉(zhuǎn)移劑可以是抗氧化劑或其衍生化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述電子轉(zhuǎn)移劑是羥基色滿，優(yōu)選為母育酚(tocol)，如生育酚或生育三烯酚。生育酚的磷酸化合物可選自單_(生育酚基)磷酸酯、單_(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽、單_(生育酚基)磷酸酯二鈉鹽、二 _(生育酚基)磷酸酯、二 _(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽或其混合物。當(dāng)載體組合物包含單_(生育酚基)磷酸酯與二 _(生育酚基)磷酸酯的混合物時，其比例可以是至少2 I、約4 I至約I : 4或約6 4至約8 2。在一些實施方案中，所述比例是約6 : 4或約8 : 2。載體組合物包含下述量的電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物載體組合物總濃度的約O. 01 % w/w 至約 20 % w/w、約 O. 01 % w/w 至約 10 % w/w、約 O. 01 % w/w 至約 5 % w/w 或約O. 05% w/w至約2% w/w。在一些實施方案中,所述載體組合物包含下述量的電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物載體組合物總濃度的約O. 1% w/w、約1% w/w或約5% w/w。
極性非質(zhì)子溶劑可選自N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N_甲基_2_吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜、二氧六環(huán)六甲基磷酰三胺(dioxane hexamethylphosphorotriamide)、四氫呋喃、碳酸丙烯酯、Y-丁內(nèi)酯、單甲基醚乙酸酷(monomethyl ether acetate)、乳酸乙酷和I, 3 二甲基_2_咪唑琳麗(異山梨醇二甲醚，或DMI)。極性非質(zhì)子溶劑還可選自肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、二聚酸二異丙酯(diisopropyl dimerate)、馬來酸大豆油、棕櫚酸辛酯、乳酸十六燒基酯、甘油、聚丙二醇、辛二醇(caprylyl glycol)、角S烯、紅沒藥醇(Bisabolol)、苯甲醇、蓖麻醇酸十六烷基酯、醋酸十六烷基酯、小麥胚芽甘油酯(wheatgerm glycerides)、乳酸肉豆蘧酯、油酸癸酯、羊毛脂酸異丙酯(isopropyl lanolate)、四硬脂酸季戊四醇酯、二辛酸/ 二癸酸新戊二醇酯、異壬酸異壬酯、異壬酸異十三烷基酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、辛基十二烷醇和羥基硬脂酸辛酯。載體組合物可具有下述濃度的極性非質(zhì)子溶劑約0. 05% w/w至約50% w/w、至 最高約40% w/w、至最高約30% w/w、至最高約20% w/w、至最高約10% w/w、至最高約5%w/w、至最高約3% w/w、至最高約2% w/w或至最高約I % w/w。在第二方面中，提供了一種包含所述載體組合物和生物活性化合物的制劑。還提供了一種制備所述制劑的方法，其包括將生物活性化合物添加到所述載體組合物的步驟。所述生物活性化合物可以是藥物或其可藥用的衍生物、保健營養(yǎng)品(nutraceurical)或其可用于保健營養(yǎng)品的衍生物或者藥妝品(cosmeceutical)或其可用于藥妝品的衍生物。生物活性化合物可以以下述量存在載體組合物總濃度的約0. 001% w/w至最高約15% w/w、至最高約10% w/w、至最高約5% w/w、至最高約2% w/w或至最高約I % w/w,或者0. 001 % w/w至最高約0. 05% w/w、至最高約1% w/w、至最高約2% w/w或至最高約5% w/w ο在第三方面中，提供了所述載體組合物用于改善遞送生物活性化合物的用途。所述載體組合物可改善和/或能夠遞送生物活性化合物，尤其經(jīng)由腸內(nèi)或胃腸外的施用途徑。所述載體組合物還可改善生物活性化合物在對象中的生物利用度。本發(fā)明的載體組合物還可用在治療對象病癥的方法中，所述方法包括在所述載體組合物中施用有效量的生物活性化合物。所述病癥包括可用與所述載體組合物一起配制的生物活性化合物治療的那些病癥。在第四方面中，提供了極性非質(zhì)子溶劑用于增加尤其是載體組合物中的電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑的載體組合物。已顯示了與所述載體組合物一起配制的生物活性化合物具有改善的特性。電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物術(shù)語“電子轉(zhuǎn)移劑”意指可磷酸化的化合物，并且所述化合物在非磷酸化形式時可接受電子而產(chǎn)生相對穩(wěn)定的分子基團或者可接受兩個電子使得化合物可參與可逆的氧化還原系統(tǒng)。電子轉(zhuǎn)移劑的實例包括抗氧化劑及其衍生物。術(shù)語“抗氧化劑”意指能夠減緩或防止其它分子氧化的分子。氧化是一種將電子從物質(zhì)轉(zhuǎn)移到氧化劑的化學(xué)反應(yīng)。氧化反應(yīng)可以產(chǎn)生啟動損害細(xì)胞的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的自由基。抗氧化劑通過移除自由基中間體終止這些鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，并且通過自身氧化抑制其它氧化反應(yīng)。因此，抗氧化劑常常是還原劑。抗氧化劑大體上分為兩大類，這取決于它們是否可溶于水(親水的)或油脂(疏水的)。抗壞血酸(維生素C)是水溶性抗氧化劑的實例。胡蘿卜素、生育酚(維生素E)、視黃醇(維生素A)、泛醇(輔酶Q的還原形式)和鈣化醇(維生素D)是脂溶性抗氧化劑的實例。胡蘿卜素(carotene)是不含氧的類胡蘿卜素。類胡蘿卜素基于胡蘿卜素其中一個或更多個氫原子被羥基取代和/或一些氫原子對被氧原子取代。術(shù)語“羥基類胡蘿卜素”是指用一個或更多個羥基取代的胡蘿卜素。隱黃素(cryptoxanthin)是羥基類胡蘿卜素的實例它與β_胡蘿卜素密切相關(guān)，只是增加了羥基。 維生素E以八種不同的形式存在，即四種生育酚和四種生育三烯酚。所有形式均以色滿環(huán)為特征，該色滿環(huán)帶有可提供氫原子以還原自由基的羥基和使其滲透進入生物膜的疏水側(cè)鏈。維生素E的這些衍生物可歸類為“輕基色滿”(“hydroxy chromans”)。生育酚和生育三烯酚均存在α、β、Y和δ形式，這由色滿環(huán)上甲基的數(shù)量和位置決定。不同于類似的生育酚，生育三烯酚在疏水側(cè)鏈中存在三個雙鍵。維生素E的不同形式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種用于遞送生物活性化合物的載體組合物，其包含電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述電子轉(zhuǎn)移劑是羥基色滿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的載體組合物，其中所述羥基色滿是生育酚或生育三烯酚。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物選自單_(生育酚基)磷酸酯、單_(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽、單_(生育酚基)磷酸酯二鈉鹽、二 _(生育酚基)磷酸酯、二 _(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的載體組合物，其中所述生育酚基磷酸酯是非中和的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的載體組合物，其中所述非中和的生育酚基磷酸酯的pH為約2至約4、約2至約3、約2或約3。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的載體組合物，其中所述載體組合物包含單-(生育酚基)磷酸酯與二 _(生育酚基)磷酸酯的混合物，它們的比例為至少2 I、約4 I至約I : 4、約6 4至約8 2、約6 4或約8 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物的量為所述載體組合物總濃度的約O. Ol% w/w至約20% w/w、約O. 01 % w/w至約10% w/w、約O. 01 %w/w 至約 5% w/w 或約 O. 05% w/w 至約 2% w/w。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物的量為所述載體組合物總濃度的約O. I % w/w、約1% w/w或約5% w/w。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述極性非質(zhì)子溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜(DMSO)、N，N- 二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜、二氧六環(huán)六甲基磷酰三胺、四氫呋喃、碳酸丙烯酯、Y-丁內(nèi)酯、單甲基醚乙酸酯、乳酸乙酯、1，3 二甲基-2-咪唑啉酮(異山梨醇二甲醚，或DMI)、肉豆蘧酸異丙酯、蓖麻醇酸丙二醇酯、異壬酸異壬酯和脂肪酸的蔗糖酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述極性非質(zhì)子溶劑選自肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、二聚酸二異丙酯、馬來酸大豆油、棕櫚酸辛酯、乳酸十六烷基酯、甘油、聚丙二醇、辛二醇、角鯊烯、紅沒藥醇、苯甲醇、蓖麻醇酸十六烷基酯、醋酸十六烷基酯、小麥胚芽甘油酯、乳酸肉豆蘧酯、油酸癸酯、羊毛脂酸異丙酯、四硬脂酸季戊四醇酯、二辛酸/ 二癸酸新戊二醇酯、異壬酸異壬酯、異壬酸異十三烷基酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、辛基十二烷醇和羥基硬脂酸辛酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物，其中所述極性非質(zhì)子溶劑的濃度為約O.05%w/w至最高約50% w/w、至最高約40% w/w、至最高約30% w/w、至最高約20% w/w、至最高約10% w/w、至最高約5% w/w、至最高約3% w/w、至最高約2% w/w或至最高約I % w/w。
13.電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑在制備用于遞送生物活性化合物的載體組合物中的用途。
14.一種制備用于遞送生物活性化合物的載體組合物的方法，其包括將電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物與極性非質(zhì)子溶劑組合的步驟。
15.一種包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物和生物活性化合物的制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述生物活性化合物是藥物或其可藥用衍生物、保健營養(yǎng)品或其可用于保健營養(yǎng)品的衍生物或者藥妝品或其可用于藥妝品的衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的制劑，其中所述生物活性化合物以所述載體組合物總濃度的約O. OOl% w/w至最高約15% w/w、至最高約10% w/w、至最高約5% w/w、至最高約2% w/w或至最高約I % w/w的量存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的制劑，其中所述生物活性化合物以所述載體組合物總濃度的約O. 001 % w/w至最高約O. 05% w/w、至最高約O. I % w/w、至最高約I % w/w、至最高約2% w/w、至最高約5% w/w,或者約1% w/w、約2% w/w或約5% w/w的量存在。
19.一種制備所述制劑的方法，所述方法包括向根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物添加生物活性化合物的步驟。
20.一種治療對象病癥的方法，所述方法包括在根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物中施用有效量的生物活性化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物用于遞送生物活性化合物以治療對象病癥的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的載體組合物用于改善生物活性化合物的遞送和/或生物利用度的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述遞送是腸內(nèi)或胃腸外施用途徑。
24.極性非質(zhì)子溶劑用于增加所述電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及載體組合物，該載體組合物包含電子轉(zhuǎn)移劑的磷酸化合物和極性非質(zhì)子溶劑。用所述載體組合物配制的生物活性化合物顯示出具有改善的特性。
文檔編號A61K47/22GK102740891SQ201180008172
公開日2012年10月17日 申請日期2011年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者保羅·大衛(wèi)·加文, 穆罕默德·雷扎·穆扎法里, 蘿克桑·利比納基, 馬哈茂德·埃爾-塔米米 申請人:磷肌酸有限公司