專利名稱：快速釋放包封組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及快速釋放包封組合物。更特定地，發(fā)明涉及包含明膠成分和快速釋放試劑的快速釋放包封組合物。
背景技術(shù)：
開發(fā)快速釋放活性藥物化合物(API)的組合物是制藥エ業(yè)正在面臨的挑戰(zhàn)。由于 很多API的多種不適口味特性，例如苦澀，ー些ロ服組合物結(jié)合加入的芳香劑以掩蓋API的不適口味。另外，其他ロ服藥物組合物包含在ロ服給藥中分離API的包封劑，以緩解API的其他不適ロ味特性，例如沙粒感或粘性，并且增強組合物在存儲和/或運輸中的其他特性，例如穩(wěn)定性。包封藥物組合物例如凝膠包被藥片，硬膠囊，和軟明膠膠囊，廣泛應(yīng)用于ロ服用藥的藥物組合物。盡管API包封改善上述很多可ロ性和穩(wěn)定性問題，包封物質(zhì)特性在快速釋放API到胃腔方面構(gòu)成ー個新的挑戰(zhàn)。一些現(xiàn)存方法使用水溶性包封物質(zhì)，但是很多水溶包封劑往往部分溶解在口腔或食道中，造成ロ服給藥中的粘著。其他方法使用PH敏感性包被，其結(jié)合中性pH環(huán)境例如口腔下相對不可溶，但是在酸性環(huán)境例如胃腔下高度溶解的聚合物質(zhì)；然而，PH敏感聚合物包封的生產(chǎn)通常需要特殊的生產(chǎn)技術(shù)。其他現(xiàn)存快速釋放組合物將多種水溶性多孔物質(zhì)納入溶于胃腔并且在剩余包封物質(zhì)上形成孔的包封物質(zhì)，使得其中的API溶解并且向外擴散進入胃腔。但是其他現(xiàn)有快速釋放組合物包含多層密封劑，其中防水多孔外層引導(dǎo)胃液到可溶脹的內(nèi)層物質(zhì)，在膨脹后爆釋包封劑并且暴露下面的API。所述包封劑組合物需要多種努力來生產(chǎn)并且需要通過外包被層的孔穿透胃液以實現(xiàn)API的釋放，造成胃腔中API的延遲釋放時間。明膠是制藥エ業(yè)中已明確的包封物質(zhì)。明膠的物質(zhì)特性可以由明膠處理方法調(diào)整或控制，例如交聯(lián)、去離子化和部分水解以生產(chǎn)有特定物質(zhì)特性例如剛性和溶解性的明膠包被。明膠包被、軟明膠膠囊和硬明膠膠囊的生產(chǎn)通常使用明膠的水性懸液。因此，難于引入水溶性快速釋放添加劑以增強胃腔中所得明膠包封劑的快速釋放特性。另外，明膠快速釋放添加劑可以改變明膠懸液的化學(xué)特性，例如pH，可導(dǎo)致所得明膠基質(zhì)結(jié)構(gòu)的降解或不穩(wěn)定。本領(lǐng)域需要在胃腔酸性環(huán)境中，但是不在API ロ服給藥的口腔和食道的pH中性水環(huán)境中，快速降解的基于明膠的快速釋放包封組合物。另外，本領(lǐng)域需要快速釋放添加劑以增強明膠或其他聚合物包封劑在胃腔中的快速釋放特性，但是在生產(chǎn)中不降解包封劑基質(zhì)結(jié)構(gòu)。所述快速釋放添加劑可以使用已完善的包封技術(shù)促進快速釋放包封劑的生產(chǎn)。發(fā)明概述因此，在本方面的多個方面，提供包含水不溶性快速釋放試劑和明膠的快速釋放包封劑組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)快速釋放試劑在胃腔的酸性環(huán)境中分離并且釋放氣泡，導(dǎo)致釋放期間明膠上的氣泡物理破裂引起明膠快速降解。因此，使用快速釋放包封組合物作為可攝取產(chǎn)品的劑型如ロ服治療組合物，引起胃腔中組合物的快速釋放?？焖籴尫虐饨M合物還可以包含明膠水解產(chǎn)物。另ー方面提供含碳酸鈣和明膠的快速釋放包封組合物，其中組合物的碳酸鈣與明膠質(zhì)量比范圍為約1:1-約1:20。本文使用的組合物中兩個化合物的質(zhì)量比指組合物所含第一化合物的質(zhì)量除以該組合物所含第ニ化合物的質(zhì)量 得到的數(shù)值數(shù)量。另ー方面提供的快速釋放包封組合物包含溶于水溶液的明膠以及懸于水溶液的水不溶性快速釋放試劑。還有另一方面提供包含碳酸鈣、明膠和明膠水解產(chǎn)物的快速釋放包封組合物，其中明膠水解產(chǎn)物的分子量范圍為約100道爾頓-約2000道爾頓?？焖籴尫旁噭┻x擇成在pH范圍約6-約8的水溶液中相對不可溶。所述快速釋放試劑的特性阻止該快速釋放試劑在快速釋放包封組合物的生產(chǎn)中溶液和與其他成分反應(yīng)，所述生產(chǎn)通常使用明膠和快速釋放試劑的水溶液。另外，選擇快速釋放試劑以在PH范圍O-約3的水溶液中快速溶解。使用包封劑作為ロ服給藥治療組合物吋，快速釋放試劑保留在ロ頰中的相對惰性，其中PH通常為約6-約7。在pH范圍通常為約I-約3的胃腔中接觸胃液后，快速釋放試劑迅速分離，造成治療組合物的活性藥物成分快速釋放。還有另一方面提供包含明膠和水不溶性快速釋放試劑的快速釋放硬膠囊殼組合物，其中所述組合物中水不溶性快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比為約1:1-約1:20。另ー方面提供包含明膠和水不溶性快速釋放試劑的快速釋放軟凝膠膠囊包封組合物，其中所述組合物中水不溶性快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比為約1:1-約1:20。另ー方面提供包含明膠和水不溶性快速釋放試劑的快速釋放藥片包被組合物，其中所述組合物中水不溶性快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比為約1:1-約1:20。上述任何快速釋放包封組合物還可以包含明膠水解產(chǎn)物。另ー方面提供的可咀嚼治療組合物包含在快速釋放包被中包封的多種活性藥物成分顆粒。在此方面，快速釋放包被包含明膠和水不溶性快速釋放試劑，并且所述組合物中水不溶性快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比為約1:1-約1:20。所述快速釋放包被還可以包含明膠水解產(chǎn)物。另ー方面提供的治療香ロ膠組合物含有包封在快速釋放包被的多種活性藥物成分顆粒，其中所述快速釋放包被含有明膠和水不溶性快速釋放試劑。此方面的組合物中水不溶性快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比范圍為約1:1-約1:20。所述快速釋放包被還可以包含明膠水解產(chǎn)物。本方面的另ー個方面提供生成快速釋放包封組合物的方法，所述方法包括步驟(a)在水介質(zhì)中溶解明膠成分；和(b)加入水不溶性快速釋放試劑到明膠水溶液中。步驟(a)的明膠成分可包含分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠和分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物的組合。分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠和分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解的質(zhì)量比可以是約3:1-約99:1，約4:1-約19:1和約5:1-約13:1。步驟(b)的水不溶性快速釋放試劑可以包含次碳酸鉍，碳酸鈣，碳酸鈷，碳酸鑭，碳酸鉛，碳酸鋰，碳酸鎂，碳酸錳，碳酸鎳(II)，碳酸銀，碳酸鍶和其組合。步驟(b)的水介質(zhì)可以包含水。通常，快速釋放試劑在pH約6-約8時基本不可溶，并且其中快速釋放試劑在pH O-約3時解離。通常，水不溶性快速釋放試劑與明膠組分的質(zhì)量比為約I: I-約I: 20，約1:2-約1:15和約1:4-約1:9。生成快速釋放包封組合物的方法還可以包含添加增塑劑。通常增塑劑包含癸ニ酸ニ丁酷、鄰苯ニ甲酸ニこ酷、丙三醇、聚こニ醇、丙ニ醇、山梨糖醇、赤蘚醇、三醋汀和檸檬酸三こ酷，和其混合物。通常，明膠成分可以包含明膠、增塑劑和水的組合，或明膠、明膠水解產(chǎn)物、增塑劑和水的組合。在所述方法的一個實施方式中，步驟(a)可以包含將合并明膠水溶液的約O. 01%-約30%重量的明膠成分，溶解在所合并明膠水溶液的約40%-約99. 9%重量的水介質(zhì)中。在所述方法的另ー個實施方式中，步驟(a)可以包含將合并明膠水溶液的約10%-約20%重量的明膠成分，溶解在所合并明膠水溶液的約70%-約90%重量的水介質(zhì)中。在進ー步的實施方式中，步驟(a)可以包含將約10%-約20%重量的分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠，和約1%-約5%重量的分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物，溶解在合并明膠水溶液的約70%-約90%重量水介質(zhì)中。在本發(fā)明方法的另一個實施方式中，步驟(a)包含溶解占明膠成分約35 % -約60% 重量的明膠，占明膠成分約15% -約30%重量的增塑劑和占明膠成分約25% -約40%重量的水。步驟(a)也可以包含溶解占明膠成分約42% -約48%重量的明膠，占明膠成分約20% -約25%重量的增塑劑和占明膠成分約30% -約35%重量的水。在本發(fā)明方法的另ー個實施方式中，步驟(a)可以包含溶解約32%-約40%重量的分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠，約17% -約22%重量的增塑劑，約26% -約31%重量的水，和約2%-約6%重量的分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物，并且其中步驟(b)包含加入約10%-約15%重量的碳酸鈣。 本發(fā)明的其它方面和重復(fù)如下文所詳述。


下列圖片顯示本發(fā)明的多個方面圖I顯示包含多種酸性化合物的明膠組合物在pH=l緩沖溶液中的測定溶解。圖2顯示添加碳酸鹽對明膠組合物在pH=l緩沖溶液中測定溶解的效果。圖3顯示儲存明膠組合物對其在PH=I緩沖溶液中測定溶解特性的效果。圖4顯示儲存包含碳酸鈣的明膠組合物對其在PH=I緩沖溶液中測定溶解特性的效果。圖5顯示儲存包含碳酸鈣和明膠水解產(chǎn)物的明膠組合物對其在PH=I緩沖溶液中測定溶解特性的效果。圖6比較11周存儲后在pH=l緩沖溶液中三種不同明膠組合物的測定溶解。圖7顯示儲存包含碳酸鈣的明膠組合物對其在去離子水中測定溶解特性的效果。圖8顯示儲存包含碳酸鈣的明膠組合物對其在去離子水中測定溶解特性的效果。圖9顯示儲存包含碳酸鈣和明膠水解產(chǎn)物的明膠組合物對其在去離子水中測定溶解特性的效果。圖10比較11周存儲后在去離子水中三種不同明膠組合物的測定溶解。圖11顯示在經(jīng)刺激胃液中三種明膠制劑的溶解概況(在pH約I. 3，和沒有任何酶的情況下)。三種明膠制劑包含沒有任何進ー步修飾的骨明膠(“標準骨明膠”)；骨明膠和15%重量的碳酸鈣(CaCO3)CMX RR”);和骨明膠，15%重量的碳酸鈣(CaCO3),和分子量約500道爾頓的10%重量的水解骨明膠(“RR RXLOo圖12顯示制劑在40° C和相対濕度75%下存儲兩周時間后，三種明膠制劑在水(約中性PH水平)中的溶解概況。三種明膠制劑包含沒有任何進ー步修飾的骨明膠(“標準骨明膠”)；骨明膠和15%重量的碳酸鈣(CaCO3)(“僅RR”)；和骨明膠，15%重量的碳酸鈣(CaCO3),和分子量約500道爾頓的10%重量的水解骨明膠(“RR RXL”)。圖13顯示制劑在40° C和相対濕度75%下存儲兩周時間后，經(jīng)刺激胃液(pH約I. 3，并且沒有任何酶的情況下)中三種明膠制劑的溶解概況。三種明膠制劑包含沒有任何進ー步修飾的骨明膠(“標準骨明膠”)；骨明膠和15%重量的碳酸鈣(CaCO3)(“僅RR”)；和骨明膠，15%重量的碳酸鈣(CaCO3),和分子量約500道爾頓的10%重量的水解骨明膠(“RRRXL”)。圖14顯示制劑在40° C和相対濕度75%下存儲四周時間后，經(jīng)刺激胃液(pH約 I. 3，并且沒有任何酶的情況下)中三種明膠制劑的溶解概況。三種明膠制劑包含沒有任何進ー步修飾的骨明膠(“標準骨明膠”)；骨明膠和15%重量的碳酸鈣(CaCO3)(“僅RR”)；和骨明膠，15%重量的碳酸鈣(CaCO3),和分子量約500道爾頓的10%重量的水解骨明膠(“RRRXL”)。發(fā)明詳沭I組合物發(fā)明包括含有水不溶性快速釋放試劑例如碳酸鹽，和明膠成分的快速釋放包封組合物。選擇不溶于水的快速釋放試劑，從而所述快速釋放試劑在PH約6-約8的水溶液中保持相對不可溶，使得該快速釋放試劑在多種包封組合物的生成中納入明膠水溶液，而沒有不利地影響所得包封組合物的穩(wěn)定性。還選擇快速釋放試劑以在接觸PH約O-約3的水溶液(包括但不限于胃液)后發(fā)生解離?？焖籴尫旁噭┽尫艢怏w，包括但不限于ニ氧化碳，作為與胃液接觸后快速釋放試劑解離的副產(chǎn)物。不局限于任何特定理論，快速釋放試劑的解離在包被組合物中釋放氣泡。通過包封中快速釋放試劑解離而釋放的氣泡的流體靜力學(xué)壓カ對包封周圍聚合材料產(chǎn)生物理壓力，造成包封的撕裂和最終斷裂。由快速釋放試劑解離而釋放的氣泡的分裂壓カ誘導(dǎo)由快速釋放包封組合物包封的活性化合物比缺少快速釋放試劑的組合物釋放顯著更快。為了在包括但不限于提高穩(wěn)定、提高濕度和其結(jié)合的條件下抑制存儲期間包封內(nèi)交聯(lián)橋的形成，包封還可以包含明膠的水解產(chǎn)物。因為包封中交聯(lián)橋的形成可能阻礙包封的解離，甚至在延長存儲期后，加入明膠的水解產(chǎn)物可以維持所述包封的起始解離特性。在示例性實施方式中，快速釋放包封組合物中所含明膠的水解產(chǎn)物分子量范圍為約100-約2000道爾頓。包封組合物的應(yīng)用包括但不限干，藥片包被，軟凝膠膠囊和硬膠囊。包封組合物實施方式的其他應(yīng)用可以包括但不限于，可咀嚼組合物，和包含包封活性治療化合物的香ロ膠。下面講述發(fā)明多個方面的更詳細描述。II快速釋放試劑合適的快速釋放試劑可以包含在pH范圍為O-約3的水溶液中能解離的任何化合物。合適的快速釋放試劑可以另外釋放氣體，所述氣體包括但不限于ニ氧化碳，而在PHO-約3的水溶液中解離。合適的快速釋放試劑可以包括但不限于碳酸氫鹽和碳酸鹽?？焖籴尫旁噭┛梢允菈A金屬或堿土金屬的碳酸鹽，包括但不限干，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫、碳酸被、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇和其組合?？焖籴尫旁噭┮部梢允沁^渡元素的碳酸鹽，包括但不限干，碳酸錳、碳酸鐵(II)、碳酸鈷、碳酸鎳(II)、碳酸銅(II)、碳酸鋅、碳酸鎘和其組合。快速釋放試劑可以額外是另ー種金屬的碳酸鹽，包括但不限干，碳酸鉈(I)、碳酸鉛
(II)，次碳酸鉍和其組合?？焖籴尫旁噭┻€可以是鑭系碳酸鹽，包括但不限于碳酸鑭。合適的快速釋放試劑可選擇成在pH范圍為O-約3的水溶液中可溶之外，在pH范圍約6-約8的水溶液中基本不可溶的任何化合物。有所述溶解特性的合適快速釋放試劑可以是碳酸鹽，包括但不限于次碳酸鉍，碳酸鈣，碳酸鈷，碳酸鑭，碳酸鉛，碳酸鋰，碳酸鎂，碳酸錳，碳酸鎳(II )，碳酸銀，碳酸鍶和其組合。特定地，快速釋放試劑可以是碳酸鈣。
對可包含快速釋放包封組合物的多種可食用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括但不限于食物、飲食補充物和藥物產(chǎn)品，快速釋放試劑可以至少為食品級質(zhì)量。更優(yōu)選，快速釋放試劑可以是GRAS和USP質(zhì)量?？焖籴尫旁噭┛梢猿叽缧∮诩sO. 152mm(約100篩目)的精細顆粒形式使用。精細顆粒尺寸可以小于約O. 089mm(約170篩目)，小于約O. 075mm(約200篩目)，小于約O. 066mm(約230篩目)，或小于約O. 053mm (約270篩目)。特定地，快速釋放試劑可以尺寸小于約O. 075mm (約200篩目)的精細顆粒形式使用。當(dāng)包封接觸到酸性溶液例如胃液時，快速釋放包封組合物所含快速釋放試劑的量可能高到足以誘導(dǎo)氣泡例如ニ氧化碳的形成?？焖籴尫旁噭┛梢园诳焖籴尫虐饨M合物中，含量是組合物總重的約5%-約50%?；蛘撸焖籴尫虐饨M合物所含快速釋放試劑的量可以是組合物總重的約5%-約13 %，約9%-約17 %，約10%-約18 %，約14%-約22 %，約18%-約 26 %，約 22%-約 30 %，約 26%-約 34 %，約 30%-約 36 %，約 34%-約 40 %，約 38%-約44%，約42%-約48%，約46%-約50%。在一個實施方式中，快速釋放包封組合物所含快速釋放試劑的量包含明膠重量的約5%-約40%。在另ー個實施方式中，快速釋放包封組合物所含快速釋放試劑的量包含明膠重量的約10%-約30%。在進ー步的實施方式中，快速釋放包封組合物所含快速釋放試劑的量包含明膠重量的約15%-約20%。優(yōu)選地，當(dāng)組合物與酸性溶液例如胃液接觸時，快速釋放包封組合物所含快速釋放試劑的量可能僅僅夠誘導(dǎo)氣泡形成。更高比例的快速釋放試劑例如碳酸鈣可產(chǎn)生有不需要脆性材料屬性的包封組合物。另外，有相對高比例快速釋放試劑例如碳酸鈣的包封組合物可能在包封劑生成中容易形成不需要的膜。特定地，碳酸鈣可以約15%重量的量包含在快速釋放包封組合物中。III明膠和其他聚合物除了快速釋放試劑，快速釋放包封組合物包含明膠。明膠可以來自膠原或富含膠原的組織，包括但不限于豬或牛的皮膚和骨頭。明膠的非限制性示例包含A型明膠，B型明膠和其組合。A型明膠的特征是等離子點范圍為約7-約10. O,并且通常使用本領(lǐng)域已知的酸預(yù)處理方法從膠原衍生。B型明膠的特征是等離子點范圍為約4. 8-約5. 8。明膠通?？梢园s80%-約90%重量的蛋白，約O. 1%-約2%重量的礦物鹽和約10%-15%重量的水。本文定義的“蛋白”，指由多種氨基酸通過每個相鄰氨基酸的羧基和氨基間的肽鍵連接在一起而構(gòu)成的有機化合物。明膠的平均分子量范圍可為約50，000Da-300，OOODa。在另ー個實施方式中，明膠的平均分子量范圍為約70，000Da-150，OOODa。在進ー步的實施方式中，明膠的平均分子量范圍為約80，000Da-120, OOODa。另外，明膠通常包含約50-約300的勃魯姆(Bloom)值。在ー個實施方式中，明膠包含約125-約200的勃魯姆值。但在另一個實施方式中，Bloom值范圍為約150-約175。明膠通常具有約3. 8-約7. 5的pH。在另ー個實施方式中，明膠具有約6. 2-約7. 3的pH。在進ー步的實施方式中，明膠具有約6. 6-約7. O的pH。明膠也可以具有約4. 7-約9. O的等離子點范圍，約15-約75mP的粘度和約0. 1%-約2. 0%重量的灰分含量范圍。
如果明膠基本上是A型明膠，勃魯姆強度范圍可以是約50-約300，pH范圍可以是約3. 8-約5. 5，等離子點范圍可為約7. O-約9. O，粘度可為約15-約75mP，并且灰分含量范圍可為約0. 1%-約2. 0%重量。如果明膠基本上是B型明膠，勃魯姆強度范圍可以是約50-約300，pH范圍可以是約5. O-約7. 5，等離子點范圍可為約4. 7-約5. 8，粘度可為約20-約75mP，并且灰分含量范圍可為約0. 5%-約2. 0%重量。明膠可任選通過已知方法在使用前去離子，包括但不限于使用離子交換樹脂的混合床進行離子交換。明膠也可以包含分子量范圍約IOODa-約2000Da的明膠水解產(chǎn)物。明膠水解產(chǎn)物和生產(chǎn)水解產(chǎn)物的方法在美國專利7，485，323中描述，其通過引用全文納入本文。明膠的物理屬性能并且會取決于其預(yù)期用途而變化。如果明膠用于硬膠囊藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)，該明膠可以具有約200-約300的勃魯姆強度范圍，約40-約60mP的粘度，和約
4.5-約6. 5的pH范圍。如果明膠用于軟殼膠囊藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)，該明膠可以具有約125-約200的勃魯姆強度范圍，約25-約45mP的粘度，和約4. 5-約6. 5的pH范圍?？焖籴尫虐饨M合物的特定明膠可以選擇成具有低于約7. 5的等離子點。因為加入快速釋放試劑可以造成組合物PH顯著高于前面明膠包封組合物，更低的明膠等離子點可減少相反化學(xué)過程發(fā)生的可能性，包括但不限于在快速釋放包封組合物生產(chǎn)中明膠的脫酰胺化。特定地，快速釋放包封組合物可以包含最典型的B型明膠。適合快速釋放包封組合物的特定明膠的非限制性示例包含酸性骨明膠、浸灰法骨明膠和牛皮明膠。用于生產(chǎn)快速釋放包封組合物的明膠懸浮液的黏性可以處于生產(chǎn)中快速釋放試劑不能維持懸浮的水平上。在所述示例中，額外的觸變性化合物包括但不限于水膠體，例如羥こ基纖維素或羧甲基纖維素，可以加入到快速釋放包封組合物以在快速釋放包封組合物的生產(chǎn)中維持足夠高的明膠懸浮液黏性。另外，術(shù)語明膠或明膠組分可以解釋為包含明膠和其他制劑添加劑例如增塑劑、水性溶劑或介質(zhì)和其他本領(lǐng)域已知成分的組合。術(shù)語增塑劑(也稱為分散劑)通常用于描述使明膠制劑增加彈性和撓性的添加剤。特別地，增塑劑可以親水如檸檬酸三こ酯和聚こニ醇和/或疏水如鄰苯ニ甲酸ニこ酷、鄰苯ニ甲酸ニ丁酷、癸ニ酸ニ丁酯和こ?；鶛幟仕崛】帷１绢I(lǐng)域技術(shù)人員會理解，如果其他物質(zhì)能完成相同功能，即增加明膠制劑的弾性和撓性水平，則它們可以替換聚合物/増塑劑。包括油和蠟在內(nèi)的多種疏水物質(zhì)也可以用于此方面，并且能在通過日常實驗或技術(shù)人員已知的文獻中發(fā)現(xiàn)。在一個實施方式中，增塑劑包含癸ニ酸ニ丁酷、鄰苯ニ甲酸ニこ酷、丙三醇、聚こニ醇、丙ニ醇、山梨糖醇、三醋汀和檸檬酸三こ酷，和其混合物。在另ー個實施方式中，增塑劑選自下組丙三醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇和其組合。在進ー步的實施方式中，增塑劑包含1:1的丙三醇和山梨糖醇混合物。術(shù)語水性溶劑或水介質(zhì)可以解釋為包含能形成明膠組合物的任何溶劑。所述水介質(zhì)包括但不限于水。在一個實施方式中，快速釋放包封組合物的明膠成分包含明膠、增塑劑和含水的水介質(zhì)的組合。明膠成分可以包含占明膠成分重量約35%-約60%的明膠，占明膠成分重量約15%-約30%的增塑劑，和占明膠成分重量約25%-約40%的水。在另ー個實施方式中，明膠成分包含占明膠成分重量約42%-約48%的明膠，占明膠成分重量約20%-約25%的增塑齊U，和占明膠成分重量約30%-約35%的水。
在ー個額外的實施方式中，快速釋放包封組合物的明膠成分包括明膠和含水的水介質(zhì)的組合。明膠成分可以包含占明膠成分重量約5%-約30%的明膠和占明膠成分重量約70%-約95%的水。在另ー個實施方式中，明膠成分包含占明膠成分重量約10%-約20%的明膠和占明膠成分重量約80%-約90%的水。在另ー個實施方式中，快速釋放包封組合物的明膠成分包含上述明膠和明膠水解產(chǎn)物的組合。明膠與明膠水解產(chǎn)物的重量比范圍一般是約3:1-約99: I。在另ー個實施方式中，明膠與明膠水解產(chǎn)物的重量比范圍是約4:1-約49: I。而在另一個實施方式中，明膠與明膠水解產(chǎn)物的重量比范圍是約5:1-約19:1。快速釋放包封劑組合物還可以包含聚合物。聚合物可以包含本領(lǐng)域已知的任何合適包封聚合物，包括但不限于，合成的聚こ烯基聚合物、合成的聚こ烯聚合物、合成的丙烯聚合物、生物聚合物、修飾的生物聚合物和其組合。合適的合成聚こ烯基聚合物包括但不限于聚氯こ烯、聚こ酸こ烯酯和其共聚物，聚こ烯醇和聚こ烯基吡咯烷酮。合成的聚こ烯聚合物可以包括但不限于聚こ烯和聚苯こ烯。合成的丙烯聚合物可以包括但不限于甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸單體的共聚物。生物聚合物和經(jīng)修飾生物聚合物的非限制性示例包含こ基纖維素、こ酸鄰苯ニ甲酸纖維素、こ酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、蟲膠和明膠。為了使用包封成分水溶液生產(chǎn)多種包封實施方式，水溶性聚合物可適于多種實施方式，因為很多包封(包括但不限于，藥片包被、軟明膠膠囊和硬膠囊)從液體聚合物溶液形成。水溶性聚合物可以在pH范圍約6-約8的水溶液中溶解。水溶性聚合物的非限制性示例包括羧甲基纖維素、交聯(lián)聚こ烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、蟲膠和明膠。特定地，快速釋放包封組合物可以包含明膠和羧甲基纖維素。IV生產(chǎn)快速釋放包封組合物的方法包含快速釋放試劑和明膠的快速釋放包封組合物可以通過本領(lǐng)域已知的溶脹過程將明膠溶于水以形成約5%-約60%重量明膠的水溶液。或者，明膠水溶液范圍可以是約5%-約 15%，約 10%-約 20%，約 15%-約 25%，約 20%-約 30%，約 25%-約 35%，約 30%-約 40%，約35%-約45%，約40%-約50%，約45%-約55%或約50%-約60%重量的明膠。特定地，水溶液可以是約15%重量的明膠。
在加入明膠到水中形成水溶液前，明膠可以有不同顆粒大小。在一個實施方式中，明膠顆粒大小可以在約O. Imm-約IOmm變化。在另ー個實施方式中，明膠顆粒大小可以在約 O. 1mm-約 O. 3mm,約 O. 2mm-約 O. 8mm,約 O. 5mm-約 L 5mm,約 Imm-約 3mm,約 2mm-約 6_或約5-約IOmm變化。不受任何特定理論的限制，明膠顆粒大小可以影響水溶液中明膠降解所需的時間量。顆粒大小為約O. I-約O. 3_的明膠可以在溶液中于幾分鐘內(nèi)膨脹，顆粒大小為約O. 3-約O. 8mm的明膠可以在溶液中于約8-約12分鐘時間內(nèi)膨脹，并且顆粒大小大于約O. 8mm的明膠可以在I小時內(nèi)膨脹。濃度范圍為約10%-約20%重量明膠的明膠溶液可以使用任何明膠顆粒大小制備。在另ー個具有約30%-約34%重量明膠的更濃縮溶液的實施方式中，尺寸大于約O. 8mm的明膠顆粒可以用于抑制過程中的聚集和氣泡形成。明膠溶液的pH可以通過加入酸或堿調(diào)節(jié)為約6-約8的pH。在一個實施方式中，明膠溶液在加入快速釋放試劑前調(diào)節(jié)為約6. 6-約7. O的pH水平。在進ー步實施方式中，明膠溶液pH在加入快速釋放試劑前調(diào)節(jié)為約6. 8。在所述包封劑用于藥物包封劑應(yīng)用的實施方式中，合適酸可以包含食品級酸。合適食品級酸的非限制性示例包含硫磺酸、酒石酸、 檸檬酸、こ酸和來自ニ氧化碳源(包括但不限于干冰)的ニ氧化碳氣體、磷酸或其組合。合適食品級堿的非限制性示例包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氧化鈣或其組合。不受任何特定理論的限制，PH的調(diào)節(jié)可以改變明膠分子的交聯(lián)或離子相互作用，因此改變所得明膠包封物質(zhì)的材料屬性，包括但不限于硬度，在有約O-約3的低pH的水溶液中的溶解性和其組合?？焖籴尫旁噭┛梢约尤氲矫髂z水溶液中，形成快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比為約I: I-約1:20的包封組合物。質(zhì)量比定義為快速釋放試劑的質(zhì)量與明膠溶液質(zhì)量的比率，其中明膠溶液包含明膠、明膠溶解于其中的水溶液的合并質(zhì)量以及任何納入溶液中的明膠水解產(chǎn)物的質(zhì)量?；蛘?，快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比范圍是包封組合物中的約1:1-約1:8，約 1:4-約 1:10，約 1:6 約 1:12，約 1:8-約 1:14，約 1:10-約 1:16，約 1:12-約 1:18 或約1:14-約1:20。在一個實施方式中，快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比范圍是包封組合物中的約1:2-約1:15。在一個進ー步的實施方式中，快速釋放試劑與明膠的質(zhì)量比范圍是包封組合物中的約1:4-約1:9?？焖籴尫旁噭┰诿髂z水溶液中基本不溶解。不受任何特定理論的限制，加入快速釋放試劑可不顯著改變包封組合物的化學(xué)屬性，包括但不限于，可誘導(dǎo)包封組合物中明膠分子交聯(lián)或離子相互作用改變的pH。在一些實施方式中，快速釋放試劑可以輕微改變明膠溶液的PH，但是改變的幅度可能不足以造成明膠過度不穩(wěn)定而水解。V示例性包封組合物快速釋放包封組合物包含上面部分II所述的快速釋放試劑和上面部分III所述的明膠?？焖籴尫虐饨M合物可以使用上面部分IV所述方法生產(chǎn)。一個示例性快速釋放包封組合物包括含有約15%重量明膠和約2%-約10%重量碳酸氫鈉的明膠水溶液。另ー示例性快速釋放包封組合物包括含有約15%重量明膠和約5%-約10%重量碳酸鈣的明膠水溶液。任何示例性實施方式中的明膠特定組成可以取決于包封組合物的預(yù)期應(yīng)用而變化，如上面部分III所述。另ー個示例快速釋放包封組合物包括含有約10%-約15%重量的明膠，約5%-約15%重量的碳酸鈣和約1%-約5%重量的明膠水解產(chǎn)物的明膠水溶液。任何示例性實施方式中的明膠特定組成可以取決于包封組合物的預(yù)期應(yīng)用而變化，如上面部分III所述。另ー個示例性快速釋放包封組合物包括含有約36%-約42%重量的明膠，約17%-約22%重量的增塑劑和約26%-約31%重量的水和約10%-約15%重量的碳酸鈣的明膠水溶液。任何示例性實施方式中的明膠特定組成可以取決于包封組合物的預(yù)期應(yīng)用而變化,如上面部分III所述。另ー個示例性快速釋放包封組合物包括含有約32%-約40%重量的明膠，約17%-約22%重量的增塑劑和約26%-約31%重量的水，約10%-約15%重量的碳酸鈣和約2%-約6%重量的明膠水解產(chǎn)物的明膠水溶液。任何示例性實施方式中的明膠特定組成可以取決于包封組合物的預(yù)期應(yīng)用而變化，如上面部分III所述。VI治療組合物任何上述快速釋放包封組合物可以用于生產(chǎn)多種含有快速釋放包封組合物的治 療組合物。治療組合物實施方式的非限制性示例包含快速釋放包被藥片、軟凝膠膠囊、硬膠囊殼、可咀嚼的治療組合物，包括但不限于可咀嚼的抗酸組合物、和含有包封活性化合物的可咀嚼香ロ膠，包括但不限于可咀嚼的抗酸組合物。多種治療組合物包括快速釋放包封組合物以外的活性藥物成分(API)?；钚运幬锍煞?API)可以選自下組API，包括但不限于，墮胎劑(abortifacient)、ACE抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、α -腎上腺素激動劑、α -腎上腺素阻滯劑、α -葡糖苷酶抑制劑、合成類固醇、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、減食欲劑(anorexiCs)、抗酸劑、抗螺蟲藥、抗過敏劑、抗秀頭劑(antialopecials)、抗阿米巴病藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、止喘藥、抗生素、抗膽堿能藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病制劑、止瀉藥、解毒剤、抗運動障礙藥(antidyskinetics)、止吐藥、抗雌激素藥、抗真菌藥、抗青光眼劑、抗痛風(fēng)劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、非類固醇類消炎藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿類、止嘔藥、抗腫瘤藥、抗巴金森癥藥、抗嗜鉻細胞瘤劑(antipheochromocytoma agents)、抗寄生蟲藥、抗前列腺增生劑、抗原生動物藥、止癢藥、抗銀屑病藥(antipsoriatics)、抗精神病藥、解熱藥、抗立克次體藥、解痙藥、抗血小板增多藥、抗血栓藥、抗甲狀腺藥、抗結(jié)核藥物、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯?、抗病毒藥、抗焦慮藥、芳香化酶抑制劑、自身免疫藥、巴比妥酸鹽、苯ニ氮卓類(benzodiazepine)拮抗劑、β_腎上腺素拮抗劑、β_腎上腺素阻滯劑、心動過緩劑、支氣管擴張藥、鈣通道阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、心臟藥、強心剤、利膽藥、膽堿能、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶激活劑、CNS刺激劑、細胞保護劑、解充血劑、利尿劑、多巴胺受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、殺外寄生蟲藥、止吐剤、祛痰藥、纖維蛋白原受體拮抗劑、胃酸分泌抑制劑、胃腸道藥、胃促動カ劑(gastroprokinetics)、生埴泌尿道平滑肌松弛劑、重金屬拮抗劑、止血藥、組胺H2受體拮抗劑、安眠藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、鐵制備、角質(zhì)軟化劑、MAO抑制劑、粘液溶解藥、肌松藥、擴瞳劑、麻醉拮抗劑、益智藥、阿片類激動劑(opiate agonists)、催產(chǎn)藥、鉀通道激活劑、呼吸刺激剤、鎮(zhèn)靜藥、安神抗攻擊劑(serenics)、羥色胺受體激動劑、羥色胺受體拮抗齊U、羥色胺攝取抑制劑、刺激物、交感神經(jīng)阻滯藥、交感神經(jīng)能擬似藥、溶栓劑、安胎藥、鎮(zhèn)靜劑、血管擴張劑、血管保護劑和維生素?？焖籴尫胖委熃M合物可以包括但不限于水溶性API。所述API可以在pH范圍0_約9的水溶液中溶解。或者，水溶性API可以在pH范圍O-約3的水溶液中溶解，包括但不限于胃液。水溶性API的非限制性示例包含硫酸阿巴卡韋、醋丁洛爾、撲熱息痛、阿昔洛韋、丙硫多菌靈、阿倫膦酸鈉、別嘌醇、阿莫西林、鹽酸金剛烷胺、氨基苯甲酸酯鉀、氨基己酸、鹽酸胺碘酮(aminoarone HC1)、鹽酸阿米替林、安非他明、阿斯匹林、阿替洛爾、阿托伐他汀鈣、硫酸阿托品、阿奇霉素、巴柳氮、鹽酸貝那普利、鹽酸芐普地爾、鹽酸甜菜堿、富馬酸比索洛爾、丁福明、鹽酸安非他酮、卡昔洛韋(calacyclovir)、卡培他濱、卡托普利、卡立普多、頭孢羥氨芐、頭孢地尼(cefdnir)、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢丙烯、頭孢呋新こ酰氧こ酷、噻利考西、鹽酸西替利嗪、軟骨素、氯噻嗪、馬來酸氯苯那敏、鹽酸氯丙嗪、氯唑沙宗、三柳膽鎂、西米替丁、環(huán)丙沙星、克拉維酸鉀、克林霉素、鹽酸氯米帕明、鹽酸可樂定、氯吡格雷硫酸氫鹽、鄰氯青霉素鈉、磷酸可待因、秋水仙素、鹽酸考來維侖(colsevelam HCl)、肌酸、環(huán)磷酰胺、賽庚啶、甲磺酸地拉韋定、鹽酸地美環(huán)素、雙氯芬酸、地達諾新、枸櫞酸こ胺嗪、鹽酸地爾硫卓、DL-甲硫氨酸、鹽酸多慮平、強カ霉素、依法韋侖、依普沙坦、恩他卡朋、鹽酸こ胺丁醇、依普羅沙坦、紅霉素、こ琥胺、羥こ膦酸鈉、依托度酸、硫酸亞鐵、醋酸氟卡胺、非爾氨酯、鹽酸非索非那定、非羅考昔、氟康唑、鹽酸氟西汀、氟比洛芬、氟伐他汀、福辛普利(fosonopril)鈉、富馬酸、加巴噴丁、加替沙星、更昔洛韋、愈創(chuàng)甘油醚、鹽酸肼屈嗪、ニ酒石酸氫可酮、硫 酸羥基氯喹、羥基脲、鹽酸羥嗪、布洛芬、硫酸茚地那韋、厄貝沙坦、異黃酮、異煙肼、單硝酸異山梨醇酯、酮洛芬、乳糖醛酸(lactobionate)、拉米夫定、鹽酸左旋咪唑、左氧氟沙星、賴諾普利、碳酸鋰、氯沙坦鉀、甲苯達唑、甲芬那酸、鹽酸哌替啶、美沙拉秦、酒石酸美托洛爾、美他沙酮、鹽酸ニ甲雙胍、扁桃酸烏洛托品、甲多巴(methdopa)、美索巴莫、哌甲酷、鹽酸哌甲酷、甲酪氨酸、鹽酸米諾環(huán)素、莫達非尼、孟魯司特鈉、硫酸嗎啡堿、鹽酸莫西沙星、霉酚酸酷、萘丁美酮、萘普生鈉、鹽酸奈法唑酮、甲磺酸奈非那,(nelfinavir meslyate)、溴新斯的明、尼克酸、煙酰胺、呋喃妥因、硝呋莫司、尼扎替丁、諾氟沙星、鹽酸去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、奧利斯他、奧昔布寧(oxybytynin)氯化物、胰酶、泛酸、青霉胺、青霉素V鉀、戍聚糖多硫酸鈉、苯こ雙胍、苯基丁氮酮、苯妥英鈉、植物雌激素、氯化鉀、普拉克索、普伐他汀鈉、吡喹酮、磷酸普奈馬喹、原花色素、普魯卡因胺、異丙嗪、氫氯異丙嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸萘氧丙醇安、鹽酸右丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、哌唑嗪、鹽酸偽麻黃堿、硫酸偽麻黃堿、歐車前、碧蘿芷、吡嗪酰胺、溴吡斯的明、鹽酸吡多辛、丙酮酸、喹硫平硫糖鋁、硫酸奎尼丁、鹽酸喹那普利、雷米普利、鹽酸雷尼替丁、瑞波西汀、利福布汀、利福平、利塞膦酸鈉、羅非昔布、馬來酸羅格列酮、硫酸沙丁胺醇、甲磺酸沙奎拉韋、鹽酸舍曲林、鹽酸司維拉姆、昔多芬、西甲硅油、丙戊酸鈉、鹽酸索他洛爾、司他夫定、ニ巰丁ニ酸、馬來酸鹽(sumanirole)、琥珀酸鹽、茶氨酸(suntheanine)、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸特比萘芬、鹽酸四環(huán)素、茶堿、噻苯達唑、鹽酸噻氯匹定、馬來酸噻嗎咯爾、鹽酸妥卡尼、托卡朋(tolcapne)、痛滅定鈉、鹽酸曲馬多、甲磺酸曲伐沙星、鹽酸發(fā)昔洛韋、鹽酸纈更昔洛韋、纈沙坦、萬古霉素、鹽酸文拉法辛、鹽酸維拉帕米、華法林鈉(warfarin sodium)、木聚糖、齊多夫定和其組合。根據(jù)特定的實施方式,API可以是固體、粉末、微?；蛞后w形式。A.包被藥片一種治療組合物可以是含有快速釋放包封組合物的快速釋放藥片包被組合物，其中所述包封組合物用作固體藥片形式的API外表面的薄包被。包封組合物可以通過任何本領(lǐng)域已知技術(shù)應(yīng)用于API，包括但不限于，鍋包衣、滾筒包衣、薄膜包衣、噴涂包衣和浸涂包衣。
B.軟凝膠膠囊另ー個治療組合物可以是含有快速釋放包封組合物的快速釋放軟凝膠膠囊組合物，其中所述包封組合物形成包裹API (可以是液體或粉末形式)的連續(xù)膜。包封組合物可以使用本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)形成膠帽，包括但不限于，在模具中形成和填充單獨膠帽，使用旋轉(zhuǎn)模具形成膠帽和使用吹塑填充，或Accogel型包封技木。在所述實施方式中，包封組合物還可包含增塑劑，包括但不限于甘油、山梨糖醇衍生物混合物或其混合物。C.硬膠囊另ー個治療組合物可以是含有快速釋放包封組合物的硬膠囊組合物，其中所述包封組合物形成包裹API (可以是液體、顆?；蚍勰┬问?的硬売。硬膠囊組合物的形式可以包括但不限干，圍繞API形成的連續(xù)売，或兩個可伸縮連接的半殼，其中每個半殼單獨形成，并且API在連接半殼前插入。包封組合物可以使用本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)形成硬膠囊，包括但不限于浸涂包衣金屬桿末端或注塑。 P.可咀嚼的活性化合物另ー個治療組合物可以是含有快速釋放包封組合物的可咀嚼治療組合物，其中所述包封組合物可以分別包衣多個小API顆粒。當(dāng)接觸酸性水溶液(包括但不限于胃液)吋，包封快速降解，造成API的快速釋放。ー個非限定示例性治療組合物是可咀嚼的抗酸制劑，其中API是包被有包封劑組合物的抗酸藥。可咀嚼活性組合物的包衣API顆?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法形成，包括但不限于噴涂、鍋包衣、滾筒包衣或乳膠涂覆?？删捉赖幕钚越M合物可以使用本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)形成硬藥片，包含直接壓縮、濕法制粒、干法制粒和流化床造粒。E.治療件香ロ膠組合物另ー個治療組合物可以是含有快速釋放包封組合物的治療性香ロ膠組合物，其中所述包封組合物可以包被小API顆粒。包封組合物可以形成包圍API顆粒的可咀嚼明膠膠囊。當(dāng)接觸酸性水溶液(包括但不限于胃液)時，包封快速降解，引起API的快速釋放。一個非限定示例性治療組合物是抗酸香ロ膠組合物，其中API是包被有包封劑組合物的抗酸藥。可咀嚼活性組合物的包衣API顆?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法形成，包括但不限于噴涂、鍋包衣、滾筒包衣或乳膠涂覆?？删捉赖幕钚越M合物可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)形成，包括但不限于將包封API混合入淘選糖漿劑和使用淘選技術(shù)將混合物作為涂層膠應(yīng)用。
實施例下列實施例描述本發(fā)明的多個方面實施例I生產(chǎn)方法對明膠包封劑組合物溶解屬性的效果為評價明膠包封劑組合物生產(chǎn)中所用的酸性化合物添加對所述組合物溶解屬性的效果，完成下述實驗。600克豬皮明膠溶解在3400g去離子水中，并且化合物通過離子交換樹脂(pH>9)的混合床過濾。明膠混合物然后分成五份，并且使用下列酸調(diào)節(jié)PH到5. 5±0. I :硫磺酸、酒石酸、檸檬酸、こ酸和ニ氧化碳。通過干冰升華或使用碳酸氫鈉來提供ニ氧化碳。五種混合物各自冷凍過夜，然后在脫水器中干燥。在ニ氧化碳處理的情況下，沒有達到pH 5. 5但是pH從pH 9顯著下降。研磨干燥樣品并且制備用作包衣。每個樣品的30%明膠溶液通過稱重50克干燥明膠到250ml燒杯，加入116. 7g去離子水并且攪拌混合來制備?；旌虾?燒杯用表面皿覆蓋并且可在室溫下膨脹約I小吋。然后，混合物在60° C熔化約4小吋，攪拌約I小時后攪拌混合。預(yù)熱一系列玻璃板到約60° C溫度并且加載入自動化包衣設(shè)備。在從熔合明膠混合物表面去除任何外皮或氣泡后，混合物加載入自動化包衣設(shè)備并且包被一系列預(yù)熱的玻璃板。膜在45%±5%RH和70° ±5° F的溫度和濕度控制房間中存儲過夜(約17小吋)。對五個組合物，包衣重量約O. 075g的樣品分別置于六個反應(yīng)容器中，所述容器填充pH 3.0的90(^ KH2PO4溶液，并且加熱到37° C。采用反應(yīng)容器內(nèi)容物在218nm波長的吸收率來檢測包衣樣品在15分鐘時間內(nèi)的溶解。溶解測量的結(jié)果概括于表I。相對于任何其他包衣組合物，以碳酸氫鈉或干冰形式弓丨入ニ氧化碳的包衣組合物的溶解曲線沒有顯著影響所述組合物的溶解屬性。然而，在此實驗中，碳酸氫鈉加入包衣組合物的量不足以誘導(dǎo)CO2氣泡在該組合物溶解期間形成。 所述實驗的結(jié)果顯示所述實驗中檢測的包衣組合物的溶解率對組合物的包衣敏感。特定地，結(jié)合用所述實驗特定量干冰或碳酸氫鈉所生產(chǎn)ニ氧化碳的包衣組合物的溶解屬性與任何其他檢測的包衣組合物沒有顯著不同。
_4] 實施例2 :在明膠包封組合物生產(chǎn)中加入碳酸氫鈉對溶解屬性的效果為評價在明膠包封組合物生產(chǎn)期間加入碳酸氫鈉對所得明膠包衣的溶解屬性的效果，完成下列實驗。600克明膠溶解在3400g去離子水中，并且混合物通過離子交換樹脂(pH>9)的混合床過濾。然后使用硫酸調(diào)節(jié)明膠混合物的PH到5. 5±0. I。明膠混合物然后分成兩半，并且加入2%重量的碳酸氫鈉到每半份明膠混合物中。兩個混合物各自冷凍過夜，然后在脫水器中干燥。使用實施例I所述方法形成兩個混合物的包衣樣品。通過加入200ml的2M HCl和29. 8g KCl到1800ml去離子水中形成pH I. O的緩沖溶液。將兩個明膠混合物的包衣樣品加入到含有900g pH= I緩沖溶液的兩組六個反應(yīng)容器中，并且包衣樣品的溶解使用前面實施例I所述方法檢測。包衣樣品的測定溶解概括于圖2。在明膠包封組合物生產(chǎn)期間向明膠混合物中加入碳酸氫鈉，相對于沒有加入任何碳酸氫鈉的同一明膠包衣，可顯著增加所得明膠包衣的溶解率。特定地，所述過程中加入碳酸氫鈉會顯著増加膜的撕裂速率。所述實驗的結(jié)果顯示在明膠包衣組合物生產(chǎn)中加入碳酸氫鈉，相比缺少碳酸氫鈉的同一明膠包衣組合物，可顯著增加所得明膠包衣的溶解速率，這很大程度是由于所述過程中碳酸鈉形成的ニ氧化碳氣泡增加膜的撕裂速率。實施例3.碳酸化合物對明膠混合物DH的效果為評價去離子明膠懸浮液pH對加入多種碳酸化合物的敏感性，完成下列實驗。使用實施例I所述方法形成去離子明膠懸浮液，并且加入硫酸到明膠懸浮液以調(diào)節(jié)懸浮液的pH到約4.7。明膠懸浮液分成三等份。對第一部分的明膠懸浮液，加入10%重量的碳酸鈣。對第二和第三部分的明膠懸浮液，分別加入5%和7. 5%重量的碳酸氫鈉量。在加入碳酸鹽之前和之后檢測每個明膠懸浮液的PH，并且概括于下表I :表I :加入碳酸鹽之前和之后的明膠懸浮液的pH
權(quán)利要求
1.一種包含水不溶性快速釋放試劑和明膠成分的快速釋放包封組合物。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含分子量范圍為約100-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述水不溶性快速釋放試劑包含選自下組的水不溶性碳酸鹽次碳酸鉍，碳酸鈣，碳酸鈷，碳酸鑭，碳酸鉛，碳酸鋰，碳酸鎂，碳酸錳，碳酸鎳(II )，碳酸銀，碳酸鍶和其組合。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述水不溶性快速釋放試劑由碳酸鈣組成。
5.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述快速釋放試劑在PH為約6-約8時基本不可溶，并且其中快速釋放試劑在PH為O-約3時解離。
6.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述組合物還具有約I:I-約1:20的水不溶性快速釋放試劑與明膠成分的質(zhì)量比范圍。
7.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述組合物還具有約1:4-約1:9的水不溶性快速釋放試劑與明膠成分的質(zhì)量比范圍。
8.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述快速釋放包封組合物于pH范圍O-約3在少于15分鐘內(nèi)基本完全降解。
9.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含增塑劑。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述增塑劑包含癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和檸檬酸三乙酯，和其混合物。
11.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含明膠、增塑劑和水的組合。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含占明膠成分重量約35%-約60%的明膠，占明膠成分重量約15%-約30%的增塑劑，和占明膠成分重量約25%-約40%的水。
13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含占明膠成分重量約42%-約48%的明膠，占明膠成分重量約20%-約25%的增塑劑，和占明膠成分重量約30%-約35%的水。
14.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含明膠和水的組合。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含約5%-約30%的明膠和約70%-約95%的水。
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含約10%-約20%的明膠和約80%-約90%的水。
17.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物還具有約3:1-約99:1的明膠成分與明膠水解產(chǎn)物的質(zhì)量比范圍。
18.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物還具有約4:1-約19:1的明膠成分與明膠水解產(chǎn)物的質(zhì)量比范圍。
19.一種快速釋放包封組合物，所述包封組合物包含 a.不溶于水的快速釋放試劑；b.明膠組分；和 c.明膠水解產(chǎn)物， 其中，所述組合物具有約1:1-約1:20的水不溶性快速釋放試劑與明膠成分的質(zhì)量比范圍， 其中，所述明膠水解產(chǎn)物的分子量范圍為約100道爾頓-約2000道爾頓，和 其中，所述組合物具有約3:1-約99:1的明膠成分與明膠水解產(chǎn)物的質(zhì)量比范圍。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述水不溶性快速釋放試劑與明膠成分的質(zhì)量比范圍是約1:4-約1:9。
21.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述增塑劑包含癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和檸檬酸三乙酯，和其混合物。
22.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述增塑劑選自丙三醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇和其組合。
23.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含明膠、增塑劑和水的組合。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含占明膠成分重量約35%-約60%的明膠，占明膠成分重量約15%-約30%的增塑劑，和占明膠成分重量約25%-約40%的水。
25.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含占明膠成分重量約42%-約48%的明膠，占明膠成分重量約20%-約25%的增塑劑，和占明膠成分重量約30%-約35%的水。
26.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含明膠和水的組合。
27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其特征在于，所述明膠成分包含約5%-約30%的明膠和約70%-約95%的水。
28.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述組合物還具有約4:1-約19:1的明膠成分與明膠水解產(chǎn)物的質(zhì)量比范圍。
29.—種快速釋放包封組合物，所述組合物包含碳酸鈣和明膠組分，其中所述組合物的碳酸鈣與明膠組分的質(zhì)量比范圍為約I: I-約1:20。
30.如權(quán)利要求29所述的快速釋放包封組合物，其特征在于，所述碳酸鈣與明膠成分的質(zhì)量比范圍是約1:4-約1:9。
31.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含分子量范圍約100-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物。
32.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含增塑劑。
33.如權(quán)利要求32所述的組合物，其特征在于，所述增塑劑包含癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和檸檬酸三乙酯，和其混合物。
34.一種快速釋放包封組合物，所述組合物包含溶解在水溶液中的明膠，并且還包含懸于水溶液的水不溶性快速釋放試劑。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含分子量范圍約100-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物。
36.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述水溶液pH范圍是約6-約8。
37.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含明膠和不溶于水的碳酸鹽，合并量包含約10%-約60%重量的水溶液。
38.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述水不溶性快速釋放試劑包含選自下組的水不溶性碳酸鹽次碳酸鉍，碳酸鈣，碳酸鈷，碳酸鑭，碳酸鉛，碳酸鋰，碳酸鎂，碳酸錳，碳酸鎳(II )，碳酸銀，碳酸鍶和其組合。
39.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含增塑劑。
40.如權(quán)利要求39所述的組合物，其特征在于，所述增塑劑包含癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和檸檬酸三乙酯，和其混合物。
41.一種可咀嚼的治療組合物，所述組合物包含多種活性藥物成分顆粒，其中每種活性藥物成分顆粒包封在快速釋放包衣內(nèi)，其中快速釋放包衣含有明膠成分和水不溶性快速釋放試劑，并且其中快速釋放包衣的水不溶性快速釋放試劑與明膠成分的質(zhì)量比范圍是約I: I-約 1:20。
42.如權(quán)利要求41所述的可咀嚼治療組合物，其特征在于，所述活性藥物成分包含抗酸藥。
43.一種制備快速釋放包封組合物的方法，所述方法包括以下步驟 a.在水介質(zhì)中溶解明膠成分；和 b.加入水不溶性快速釋放試劑到明膠水溶液中。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)的明膠成分包含分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠和分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物的組合。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述水不溶性快速釋放試劑與明膠成分的質(zhì)量比范圍是約1:1_約1:20。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)還包含加入增塑劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其特征在于，所述增塑劑包含癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和檸檬酸三乙酯，和其混合物。
48.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述明膠成分包含明膠和增塑劑的組合。
49.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述分子量范圍約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠與分子量范圍約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物的質(zhì)量比范圍是約3:1-約99:1。
50.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包含將占合并明膠水溶液約5%-約25%重量的明膠成分溶解在占所述合并明膠水溶液約75%-約95%重量的水介質(zhì)中。
51.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包含將約10%-約20%重量的分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠和約1%_約5%重量的分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物溶解在占合并明膠水溶液約70%-約90%重量的水介質(zhì)中。
52.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包含溶解占明膠成分約35% -約60%重量的明膠，占明膠成分約15% -約30%重量的增塑劑和占明膠成分約25% -約40%重量的水介質(zhì)。
53.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包含溶解占明膠成分約42 % -約48%重量的明膠，占明膠成分約20 % -約25%重量的增塑劑和占明膠成分約30% -約35%重量的水介質(zhì)。
54.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包含溶解約32%-約40%重量的分子量約50，000道爾頓-約300，000道爾頓的明膠，約17% -約22%重量的增塑劑，約26% -約31%重量的水介質(zhì)，和約2%-約6%重量的分子量約100道爾頓-約2000道爾頓的明膠水解產(chǎn)物，并且所述其中步驟(b)包含加入約10%-約15%重量的碳酸鈣。
55.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述水介質(zhì)包含水。
全文摘要
提供包含明膠和水不溶性快速釋放試劑的快速釋放包封組合物。特定地，提供包含明膠和不可溶碳酸鹽的快速釋放包封組合物。
文檔編號A61K9/64GK102811710SQ201180010331
公開日2012年12月5日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者T·基楠, J·M·多爾芬 申請人:格利達股份公司