專利名稱：轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)抑制劑肽治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的產(chǎn)品、組合物和方法。本發(fā)明的方法包括使用轉(zhuǎn)化生長因子-β l(TGF-i3 I)抑制劑肽或編碼所述肽的多核 苷酸。
背景技術(shù)：
眼表面，S卩，角膜，由分層的上皮和底層結(jié)締組織覆蓋。其作為眼結(jié)構(gòu)的外層，阻止化學(xué)組分、微生物侵襲或機(jī)械性創(chuàng)傷的外界刺激的干擾。角膜無血管、透明且正常彎曲，這對于適當(dāng)?shù)墓饩€折射是必要的，因此，對視力也是必要的。角膜渾濁是正常清晰的眼睛前表面的模糊，且其發(fā)展被認(rèn)為是屬于角膜先天傷口愈合機(jī)制的副作用。一旦組織被損傷，間充質(zhì)細(xì)胞和滲透的炎癥細(xì)胞(即，巨噬細(xì)胞)分泌各種生長因子/細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子-TGF-β 1(TGF-β I), TGF-β I是最重要的致纖維生長因子之一。盡管TGF-β I對于維持組織完整是至關(guān)重要的，但它也促進(jìn)了愈合上皮下組織的纖維增生反應(yīng)。角膜組織修復(fù)所涉及的主要成分與皮膚修復(fù)所涉及的主要成分極其相似；分層的上皮和位于其下面的含有間充質(zhì)細(xì)胞(角膜成纖維細(xì)胞)的膠原基質(zhì)。Ι、ΙΙΙ和V型膠原纖維和纖維之間的蛋白聚糖的有序的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)對于維持角膜透明度和常規(guī)形狀是必要的。角膜纖維化導(dǎo)致透明度損失、組織收縮及疤痕轉(zhuǎn)變，因此導(dǎo)致角膜渾濁。目前，治療角膜渾濁廣泛使用局部消炎類固醇藥物(諸如地塞米松、氟米龍或強(qiáng)的松龍)和抗代謝物(諸如絲裂霉素C)。然而這些藥物可能伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥。使用局部類固醇可能導(dǎo)致眼壓升高，導(dǎo)致視神經(jīng)損傷和視野改變。使用絲裂霉素C是因為其能阻止某些類型細(xì)胞的增殖或增長，例如那些在眼內(nèi)產(chǎn)生疤痕或渾濁的細(xì)胞；然而，在某些環(huán)境下絲裂霉素C具有非常強(qiáng)大且潛在的毒性。使用絲裂霉素C后，據(jù)報道會出現(xiàn)一些眼相關(guān)并發(fā)癥，包括但不限于結(jié)膜充血(眼睛發(fā)紅)、永久干細(xì)胞缺乏癥、需要角膜移植的角膜或鞏膜變薄或穿孔、角膜代償失調(diào)、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜血管閉塞。TGF-β I已成為角膜和其他組織渾濁和疤痕的重要調(diào)節(jié)劑。事實上，在成人組織中TGF- β I和TGF- β 2表達(dá)增加。類似地，添加外源性TGF- β I治療角膜傷口引起夸張的疤痕和纖維化。使用不同方法的TGF-β I抑制作用已證明可成功地應(yīng)用于體內(nèi)或體外，諸如通過使用特異性中和抗體[參見，例如，Jester等，Cornea 1997; 16 (2) : 177-87 ;Moller-Pedersen 等，Current Eye Research 1998 Jul. ; 17 (7) : 736-47; Biihren 等，Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 2009February; 50 (2) : 634-43]、阻斷 TGF-β I 表達(dá)的編碼 TGF-β I 的基因的反義寡核苷酸[Cordeiro等，Gene Therapy 2003;10:59-71]。盡管用抗TGF-βΙ抗體抑制TGF-β I加速了角膜的上皮重新形成，同時通過角膜細(xì)胞減少了基質(zhì)的細(xì)胞再增殖[Carrington 等，Invest. Ophthalmol Vis Sci 2006; 47:1886-1894],但是抗體的使用提供了這種細(xì)胞因子(TGF-βΙ)的全部和特定阻斷，然而血液中外源性免疫球蛋白的存在和TGF-β I的系統(tǒng)性阻斷所產(chǎn)生的影響，促進(jìn)了某些副作用。此外，隨著時間的推移，免疫球蛋白的穩(wěn)定性不能立即控制這種細(xì)胞因子的活性。反義寡核苷酸在基因表達(dá)水平抑制TGF-β I的產(chǎn)生，事實上，其可導(dǎo)致所有這種細(xì)胞因子參與的過程的重要的反調(diào)節(jié)。為防止屈光手術(shù)后的渾濁，已提出其他TGF-β I抑制劑，諸如甘露糖-6-磷酸酯[Angunawela & Marshall, J. Cataract. Refract. Surg. 2010; 36:121-126] 然而，甘露糖-6-磷酸酯在加速分裂的厚皮移植供區(qū)愈合的第二階段臨床試驗中失敗了，未提供臨床抗肝纖維化療效的證據(jù)。US 6，399，107公開了使用粘多糖合成的抑制劑治療角膜渾濁。US2004/0001821公開了使用纖溶酶原激活劑防止激光視力矯正手術(shù)后的角膜和上皮下渾濁，但未報道角膜渾濁改善的臨床數(shù)據(jù)。盡管有不同的方法預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁，然而，本領(lǐng)域仍需 要開發(fā)新的治療方法減少角膜纖維化和/或角膜渾濁，最小化或避免副作用?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)TGF- β I抑制劑肽能夠用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁。之前已公開了使用所述肽(W0 2005/019244)和免疫調(diào)節(jié)劑(W0 2007/048857)治療肝纖維化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的產(chǎn)品、組合物和方法。該組合物包含至少一種TGF-β I抑制劑肽或編碼所述肽的多核苷酸。因此，一方面，本發(fā)明涉及選自由如下物質(zhì)組成的組中的產(chǎn)品a)TGF-β I抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及f)a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合，所述產(chǎn)品用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁?？蛇x地，本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品在制備用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的藥物組合物中的用途，所述產(chǎn)品選自由如下物質(zhì)組成的組中a)TGF-β I抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合，另一方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化或角膜渾濁的方法，其包含向需要治療的受試者施用治療有效量的選自由如下物質(zhì)組成的組中的產(chǎn)品
a)TGF-β I抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及
f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合。另一方面，本發(fā)明涉及用于眼部的藥物組合物，其包含治療有效量的選自由如下物質(zhì)組成的組中的產(chǎn)品a)TGF-β I抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合；以及所述化合物的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是適用于眼部施用的載體。在一個特定的實施方式中，所述產(chǎn)品是組合物的形式，其中所述組合物包含所述產(chǎn)品a)至e)的一種或多種。在另一個特定的實施方式中，所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體和/或治療性化合物。在一個特定的實施方式中，所述TGF β I抑制劑肽選自由pl44(SEQ ID NO :6)、P17 (SEQ ID NO 17)及其組合構(gòu)成的肽的組中。


圖I示出了 TGF- β I抑制劑肽(ρ17和ρ144)對于角膜渾濁的效果的進(jìn)展。圖2示出了肽ρ17和ρ144對于上皮閉合的效果的進(jìn)展。圖3示出了應(yīng)用ρ17后角膜渾濁的發(fā)展，其中*#ρ〈0· 001 ;對照組vs. pl7在第五周高度顯著；tvv丨)<0.00 i :笫五周的對照組vs.第O天的對照組高度顯著；以及###p<0. 001 ;第五周的治療組vs.第O天的治療組高度顯著。圖4示出了應(yīng)用pl7后上皮閉合的發(fā)展，其中**p〈0. 01 ;對照組vs. pl7在第五周非常顯著；tt p<0.0卜第五周的對照組vs.第O天的對照組非常顯著；以及###p<0. 001 ;第五周的治療組vs.第O天的治療組高度顯著。圖5示出了應(yīng)用pl44后角膜渾濁的發(fā)展，其中*#ρ〈0· 001 ;對照組vs. pl7在第五周高度顯著；*ρ〈0· 05 ;對照組vs. pl7在第二周和第四周顯著；ν- -t ρ· .().()() I :第五周的對照組vs.第O天的對照組高度顯著；以及
###p<0. 001 ;第五周的治療組vs.第O天的治療組高度顯著。圖6示出了應(yīng)用pl44后上皮閉合的發(fā)展，其中*#ρ〈0· 001 ;對照組vs. pl7在第五周高度顯著；*ρ〈0· 05 ;對照組vs. pl7在第四周顯著；ff p<0.01 ;第五周的對照組vs.第O天的對照組非常顯著；以及###p<0. 001 ;第五周的治療組vs.第O天的治療組高度顯著。圖7示出了 pl7和pl44對于p-Smad 2、總Smad2和β_激動蛋白(加樣對照)的免疫印跡的結(jié)果。圖8示出了在兔角膜成纖維細(xì)胞中對于Smad2/3的免疫印跡的結(jié)果。 圖9示出了在TGF-β與ρ17和ρ144治療的兔角膜成纖維細(xì)胞中對于Smad7的免疫印跡的結(jié)果。圖10示出了在無TGF-β I治療的和用3ng/ml與5ng/ml的TGF-β I治療后的兔角膜成纖維細(xì)胞上關(guān)于p_Smad2的免疫熒光研究的結(jié)果。圖11示出了在無TGF-β I與pl7或pl44治療的和用不同濃度的這些物質(zhì)治療后的兔角膜成纖維細(xì)胞上關(guān)于p_Smad2的免疫熒光研究的結(jié)果。
具體實施例方式本發(fā)明人已公開向角膜纖維化的實驗動物模型施用TGF-β I抑制劑肽，所述角膜纖維化由化學(xué)物(NaOH)損傷角膜后導(dǎo)致，所述施用意外地減少了所述動物中的角膜纖維化和/或角膜渾濁，從而提供了一種預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的新的治
療窗口。因此，本發(fā)明涉及一種用于治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的TGF- β I抑制劑肽，然而本發(fā)明還考慮使用多種不同的TGF-β I抑制劑肽用于治療所述疾病的可能性。同樣地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解TGF-β I抑制劑肽可以多種形式存在，例如，肽、融合蛋白、多核苷酸、載體、細(xì)胞等。因此，在第一發(fā)明方面，本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，下文中被稱為本發(fā)明的產(chǎn)品，其選自由如下物質(zhì)組成的組中，a)TGF-β I抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合，所述產(chǎn)品用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁?？蛇x地，本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品(本發(fā)明的產(chǎn)品)在用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的藥物組合物的制造中的用途，所述產(chǎn)品選自由如下物質(zhì)組成的組中，a) TGF- β I抑制劑肽，或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段，b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白，
c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸，d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體，e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合。a)本發(fā)明的TGF- β I抑制劑肽根據(jù)本發(fā)明，在一個特定的實施方式中，本發(fā)明的產(chǎn)品是TGF-β I抑制劑肽(以下被稱為本發(fā)明的TGF-β I)、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段。在本發(fā)明中，術(shù)語“TGF-β I抑制劑肽”渉及能夠抑制TGF-β I生物活性的肽；TGF-β I生物活性的抑制例如可以通過與TGF-β I的活性形式相互作用。在特定的實施方 式中，TGF-β I抑制劑肽直接與TGF-β I結(jié)合并抑制所述TGF-β I的生物活性。TGF-β I是屬于結(jié)構(gòu)相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白(細(xì)胞因子)超家族的糖蛋白，是哺乳動物中所述的三種異構(gòu)體(TGF β 1、2和3)之一。最高豐度的異構(gòu)體是TGF β 1，其由25kDa的同源二聚體組成，所述同源二聚體由通過二硫鍵連接的兩個亞基組成。幾個動物種類的所述生長因子的序列是眾所周知的。Derynck等已公開人TGF-β I的氨基酸序列[DerynckK 等，“Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence andexpression in normal and transformed cells，，· Nature 316 (6030)，701-705(1985)]。人類序列的GenBank登錄號對應(yīng)于TGF_0 I和TGF-β I前體NP_000651 (蛋白質(zhì))和NM_000660 (cDNA)，TGF- β 2 和 TGF- β 2 前體ΝΡ_003229 (蛋白質(zhì))和 NM_003238 (cDNA)及TGF- β 3 和 TGF- β 3 前體ΝΡ_003230 (蛋白質(zhì))和 NlLOO3239 (cDNA)。登錄號 GenBank AAL27646. 2示出了 TGF β I的其他氨基酸序列。TGF β I是在進(jìn)化上具有高度保守序列的分子。盡管最初由在大鼠成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)獨立于增殖和形態(tài)變化的粘結(jié)的能力定義TGF TGF-β 1，但隨后的調(diào)查表明TGF-β I是廣泛的細(xì)胞類型的增殖的普遍抑制劑。分子由多種細(xì)胞類型在細(xì)胞分化的所有階段在不同組織中產(chǎn)生。其具有許多的生物效應(yīng)，且產(chǎn)生與發(fā)展、生理和免疫應(yīng)答有關(guān)的強(qiáng)力的且非常頻繁的相反的效應(yīng)。許多疾病或病理變化與TGF-β I的過度表達(dá)或抑制表達(dá)相關(guān)，例如，與器官或組織功能喪失相關(guān)的纖維化，或手術(shù)或美容并發(fā)癥，例如肝纖維化或肺間質(zhì)纖維化。TGF-β I抑制劑肽分子本質(zhì)上是肽，意味著其包含通過酰胺鍵(即，肽鍵)相連接的α-氨基酸。術(shù)語“肽”不限于短氨基酸鏈；其可以包括長度超過50個氨基酸的鏈。因此，本文中使用的術(shù)語肽一般包括多肽和蛋白質(zhì)。TGF-β I抑制劑肽的說明性、非限制的例子包括TO 00/31135或US 7，528，226 (表2-6)以及WO 2005/019244中公開的肽，它們的全部內(nèi)容通過引用納入本文中。在一個特定的實施方式中，TGF-β I抑制劑肽優(yōu)選為具有與下文表I所示的SEQID NO 1-23的氨基酸序列中的任何一個氨基酸序列至少70%、有利地至少80%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%序列同一性的肽。表ITGF-β I抑制劑肽
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的產(chǎn)品，其選自由以下物質(zhì)組成的組中 a)TGF-βI抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段， b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白， c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸， d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體， e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及 f)a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的產(chǎn)品，其以包含一種或多種所述產(chǎn)品a)到e)的組合物的形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的產(chǎn)品，其中所述TGF-βI抑制劑肽是與SEQ ID NO 1-23所不的任一氨基酸序列具有至少70%序列同一'丨生的肽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的產(chǎn)品，其中所述TGF-βI抑制劑肽是這樣的一個肽或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段或鹽，所述肽選自其氨基酸序列如SEQ ID NO:K SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ IDNO: 7,SEQ ID NO: 8,SEQ ID NO: 9,SEQ ID NO: 10,SEQ ID NO: IUSEQ ID NO: 12、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 14、SEQ ID NO 15、SEQ ID NO 16、SEQ ID NO 17、SEQID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22、或 SEQ IDNO: 23所示的肽組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，其中所述片段包含SEQID NO: USEQ ID NO: 2, SEQID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9,SEQ ID NO: 10,SEQ ID NO: IUSEQ ID NO: 12,SEQ ID NO: 13,SEQ IDNO 14、SEQ ID NO 15、SEQ ID NO 16、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 18、SEQ ID NO 19、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、或 SEQ ID NO: 23 的 5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個連續(xù)氨基酸殘基，并維持了抑制TGF-β I的能力。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的產(chǎn)品，其中所述TGF-βI抑制劑肽選自肽pl44 (SEQID NO: 6)、pl7 (SEQ ID NO :17)、包含 SEQ ID NO 6 或 SEQ ID NO :17 的 9、10、11、12、13或14個連續(xù)氨基酸殘基的片段、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述片段維持了抑制TGF-β I的能力。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的產(chǎn)品，其中所述TGFβ 抑制劑肽選自pl44 (SEQ IDNO:6)、pl7 (SEQ ID NO :17)及其組合。
8.一種產(chǎn)品在制備用于預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁的藥物組合物中的應(yīng)用，所述產(chǎn)品選自以下物質(zhì)組成的組中 a)TGF-βI抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段， b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白， c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸， d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體， e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及 f) a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合。
9.一種預(yù)防和/或治療角膜纖維化或角膜渾濁的方法，其包含向需要治療的受試者施用治療有效量的選自以下物質(zhì)組成的組中的產(chǎn)品 a)TGF-βI抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段， b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白， c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸， d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體， e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及 f)a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合。
10.一種用于眼部的藥物組合物，其包含治療有效量的選自以下物質(zhì)組成的組中的產(chǎn)品 a)TGF-βI抑制劑肽、或其功能相等的衍生物、變體、類似物或片段， b)包含如a)中限定的肽的融合蛋白， c)編碼如a)中限定的肽或如b)中限定的融合蛋白的多核苷酸， d)包含如c)中限定的多核苷酸的載體， e)包含如a)中限定的肽、如b)中限定的融合蛋白、如c)中限定的多核苷酸和/或如d)中限定的載體的細(xì)胞，以及 f)a)、b)、c)、d)和/或e)的一種或多種的組合； 以及所述化合物的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是適用于眼部施用的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)抑制劑肽或編碼所述肽的多核苷酸在預(yù)防和/或治療角膜纖維化和/或角膜渾濁中的應(yīng)用。
文檔編號A61P27/02GK102791283SQ201180010487
公開日2012年11月21日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者哈維爾·多特德拉斯埃雷里亞斯, 米格爾何塞·馬爾多納多洛佩斯 申請人:西馬生物醫(yī)學(xué)計劃公司, 迪格納生物技術(shù)公司