專利名稱：供給營(yíng)養(yǎng)素的制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及改善的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，所述制劑含有精氨酸、谷氨酰胺、二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA)中的一種或多種，還涉及對(duì)患有營(yíng)養(yǎng)缺乏的群體(例如早產(chǎn)兒)提供水溶性和脂溶性形式的小體積營(yíng)養(yǎng)支持的方法。本申請(qǐng)的液體營(yíng)養(yǎng)制劑可含有經(jīng)高度純化的a -乳白蛋白穩(wěn)定化的DHA乳劑，DHA乳劑可分散到水性組分中，所述水性組分含有營(yíng)養(yǎng)素例如花生四烯酸(ARA)、精氨酸、谷氨酰胺、精氨酰-谷氨酰胺二肽、丙氨酰-谷氨酰胺二肽、其它氨基酸、維生素、礦物質(zhì)和附加營(yíng)養(yǎng)素，或者前述物質(zhì)的組合。所述營(yíng)養(yǎng)制劑可適合于經(jīng)鼻胃管供給、胃飼、經(jīng)幽門施用和/或任何其它導(dǎo)致所述營(yíng)養(yǎng)制劑引入受治療者消化道的施用方式。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)涉及改善的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，所述營(yíng)養(yǎng)制劑針對(duì)嚴(yán)重患病群體的營(yíng)養(yǎng)缺乏以及經(jīng)常由這些缺陷所引起的生理的和其它方面的后果。特別是，本申請(qǐng)針對(duì)接受部分或完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的受治療者中可出現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)缺乏。早熟嬰兒的營(yíng)養(yǎng)支持是很重要的，因?yàn)槎唐诖婊?、長(zhǎng)期生長(zhǎng)和發(fā)育成問(wèn)題。當(dāng)對(duì)早產(chǎn)兒提供營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，重要的目標(biāo)包括提高生長(zhǎng)率和增加營(yíng)養(yǎng)素，其程度相當(dāng)于在胎兒發(fā)育過(guò)程中所實(shí)現(xiàn)的；優(yōu)化神經(jīng)發(fā)育結(jié)果以及為長(zhǎng)期健康奠定強(qiáng)有力的基礎(chǔ)。然而，因?yàn)閲?yán)重患病的低出生體重的早熟嬰兒由于伴發(fā)的病理狀態(tài)或腸道和其它器官系統(tǒng)不成熟而經(jīng)常不能耐受傳統(tǒng)的腸內(nèi)飼喂，這些目標(biāo)并非輕易實(shí)現(xiàn)的。因此，完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)成為唯一或優(yōu)選的提供營(yíng)養(yǎng)支持的方法。盡管TPN可挽救生命，但它并不是營(yíng)養(yǎng)支持的完美方式。TPN缺乏許多關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)素，其局限性對(duì)嬰兒可具有長(zhǎng)期的生理上和發(fā)育上的后果。事實(shí)上，TPN無(wú)法提供有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)素，例如谷氨酰胺。谷氨酰胺在傳統(tǒng)上被分類為“非必需”氨基酸，因?yàn)樗稍趲缀跛薪M織中被內(nèi)源性合成。谷氨酰胺對(duì)發(fā)育很重要，因?yàn)樗强焖俜至鸭?xì)胞(例如腸內(nèi)的腸細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的主要?jiǎng)恿υ?。?duì)于進(jìn)行正常飲食的健康個(gè)體來(lái)說(shuō)是無(wú)需補(bǔ)充谷氨酰胺的。然而，在遭受嚴(yán)重分解代謝的嚴(yán)重患病患者(例如嚴(yán)重疾病和/或早熟嬰兒)中，細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺儲(chǔ)備可變得衰竭，生物合成的通路通常不能滿足代謝谷氨酰胺的組織增長(zhǎng)的需要。因此谷氨酰胺成為“條件性必需”氨基酸。早產(chǎn)時(shí)，早熟嬰兒面對(duì)胎盤谷氨酰胺供應(yīng)的突然喪失。另外，這樣的嬰兒經(jīng)常嚴(yán)重患病并且面對(duì)眾多可快速消耗他們可獲得的谷氨酰胺儲(chǔ)備的生理性應(yīng)激。胃腸外營(yíng)養(yǎng)和TPN氨基酸溶液中缺乏谷氨酰胺加劇了該問(wèn)題。由于谷氨酰胺在溶液中不穩(wěn)定，胃腸外營(yíng)養(yǎng)源經(jīng)常缺乏谷氨酰胺。同樣，存在著將接受TPN支持的早熟嬰兒置于精氨酸缺乏風(fēng)險(xiǎn)的若干因素。精氨酸是未成熟哺乳動(dòng)物最大生長(zhǎng)的必需氨基酸。L-精氨酸是由谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸通過(guò)人體內(nèi)的腸-腎軸合成的。更具體而言，瓜氨酸由谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸在腸內(nèi)的腸細(xì)胞的線粒體內(nèi)合成，由小腸釋放，并主要由腎臟所攝取用于產(chǎn)生精氨酸。在人類嬰兒中，大多數(shù)在腸細(xì)胞內(nèi)合成的瓜氨酸就地被轉(zhuǎn)化為精氨酸。L-精氨酸是合成一氧化氮(NO)的底物，一氧化氮是系統(tǒng)循環(huán)、胃腸循環(huán)以及肺循環(huán)的有效血管舒張劑。內(nèi)皮一氧化氮(NO)是血管灌流的重要調(diào)節(jié)劑，并且NO發(fā)揮抗感染和血管舒張的作用，這涉及到粘膜完整性的維持、腸道屏障功能、面對(duì)炎癥或創(chuàng)傷時(shí)腸粘膜血流的調(diào)節(jié)以及從胎兒到新生兒循環(huán)的正
常轉(zhuǎn)變。精氨酸也是氨的解毒中所需的。因此，作為精氨酸缺乏的結(jié)果，威脅生命的高血氨可在早熟嬰兒中出現(xiàn)。早熟嬰兒具有發(fā)育不完全的精氨酸合成通路，腸道瓜氨酸量減少，從而降低了產(chǎn)生內(nèi)源性精氨酸的能力，因而需要對(duì)他們的飲食補(bǔ)充精氨酸。重要的是，補(bǔ)充的精氨酸可預(yù)防接受TPN的早熟嬰兒的高血氨。此外，應(yīng)激通常引起接受重癥監(jiān)護(hù)的早熟嬰兒的精氨酸和谷氨酰胺兩者的喪失。 (Neu J. Glutamine supplements in premature infants: why and how (早熟嬰兒中谷氨酰胺的補(bǔ)充原因和方法),J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003; 37 (5) : 533-535.)。然而正如前面討論過(guò)的，商用的TPN溶液不含谷氨酰胺，也不含有足量的精氨酸。然而，有證據(jù)提示精氨酸是接受TPN的早熟嬰兒的必需氨基酸。舉例來(lái)說(shuō)，患有壞死性腸炎和持續(xù)性肺高血壓的早熟嬰兒的血漿精氨酸濃度降低，且精氨酸的利用度可能是限制該群體內(nèi)NO形成的重要因素。已表明早熟嬰兒中的血漿L-精氨酸水平低，且與呼吸窘迫綜合征的嚴(yán)重程度相關(guān)。早熟嬰兒中的血漿L-精氨酸在診斷出壞死性腸炎時(shí)也被發(fā)現(xiàn)為低水平。因此，對(duì)低出生體重的嬰兒補(bǔ)充精氨酸表現(xiàn)出壞死性腸炎水平的降低，可能由于通過(guò)L-精氨酸-一氧化氮合成通路增加了局部一氧化氮的產(chǎn)生，從而改善了腸道微脈管系統(tǒng)的血流(Amin HJ, Zamora SA, McMillan DD, Fick GH, ButznerJDj Parsons HG， Scott RB. Arginine supplementation prevents necrotizingentercolitis in the premature infant (補(bǔ)充精氨酸預(yù)防早熟嬰兒的壞死性腸炎) J Pediatr. 2002; 140 (4) :425-431.)。并且谷氨酰胺和精氨酸的補(bǔ)充在靜脈內(nèi)和腸內(nèi)谷氨酰胺補(bǔ)充的多中心實(shí)驗(yàn)中都顯示了在低出生體重嬰兒中的安全性(Poindexter BBjEhrenkranz RA, Stoll BJj Wright LLj Poole WKj Oh W, Bauer CR，Papile LA, TysonJEj Carlo WAj Laptook AR， Narendran V， Stevenson DKj Fanaroff AAj Korones SB，Shankaran S， Finer NNj Lemons JA. Parenteral glutamine supplementation doesnot reduce the risk of mortality or late-onset sepsis in extremely low birthweight infants (胃腸外谷氨酰胺補(bǔ)充并不降低極低出生體重嬰兒的死亡率或遲發(fā)的膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)) Pediatrics. 2004; 113 (5) : 1209-1215 以及 Vaughn P，Thomas P，Clark R, Neu J. Enteral glutamine supplementation and morbidity in low birthweight infants (對(duì)低出生體重嬰兒的腸內(nèi)谷氨酰胺補(bǔ)充以及發(fā)病率).J Pediatr.2003;142(6):662-668.)。眾所周知蛋白質(zhì)在消化系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為氨基酸，得到的氨基酸被機(jī)體用于生長(zhǎng)和發(fā)育。用于治療或預(yù)防措施的蛋白質(zhì)和肽也已熟知。在腸道寡肽比單獨(dú)的氨基酸更好地被吸收。因此，精氨酰-谷氨酰胺或丙氨酰-谷氨酰胺可用作精氨酸和谷氨酰胺的二肽源而不是單獨(dú)的氨基酸一精氨酸和谷氨酰胺，以改善制劑的穩(wěn)定性，或者緣于二聚體較單體具有提高的溶解性和吸收能力。TPN和其它的胃腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充還提供可忽略量的預(yù)先形成的DHA和ARA。DHA是ω-3-脂肪酸，并且是腦和視網(wǎng)膜中量最多的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)，被認(rèn)為是對(duì)嬰兒適當(dāng)?shù)哪X和視力發(fā)育所必需的。盡管存在著由飲食中的亞麻酸生物合成的代謝途徑，但該途徑從生物能量講是不利的，哺乳動(dòng)物由飲食來(lái)源提供的預(yù)先形成的DHA來(lái)獲得其大部分DHA。對(duì)于嬰兒來(lái)說(shuō)，DHA的來(lái)源通常為人乳；然而，提供給早產(chǎn)兒的胃腸外制劑通常缺乏 DHA。胃腸外制劑通常也無(wú)法提供足量的花生四烯酸(ARA)。ARA是ω-6 LCPUFA，其作為與血液、肝、肌肉和其它主要器官系統(tǒng)中的磷脂相關(guān)的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)發(fā)揮作用。ARA通過(guò)亞油酸的延長(zhǎng)和去飽和來(lái)合成。然而，大部分ARA必須由飲食供給。ARA在快速身體生長(zhǎng)期尤為重要，因此是嬰兒營(yíng)養(yǎng)的重要成分。許多研究顯示了供給嬰兒的未經(jīng)補(bǔ)充的早產(chǎn)乳提供不當(dāng)量的數(shù)種營(yíng)養(yǎng)素，無(wú)法滿足早產(chǎn)兒的需要(Davis, D. P. , “Adequacy of expressed breast milk for earlygrowth of preterm infants (已表達(dá)母乳對(duì)早產(chǎn)兒的早期生長(zhǎng)的適當(dāng)性)”，Archives of Disease In Childhood, 52，p. 296-301，1997)。盡管確切的需要由于活性、能量的消耗、營(yíng)養(yǎng)素吸收的效率、疾病以及利用能量進(jìn)行組織合成能力的不同而在嬰兒中有所變化，但目前可獲得的胃腸外營(yíng)養(yǎng)源是不合適的。此外，早產(chǎn)兒經(jīng)常并不很好耐受飼喂體積，營(yíng)養(yǎng)素必須以可接受的體積來(lái)提供，經(jīng)常通過(guò)腸內(nèi)施用。對(duì)早產(chǎn)兒腸內(nèi)飼喂的合適的方法基于妊娠齡、出生體重、臨床情況以及主治醫(yī)護(hù)人員的意見。具體的飼喂決定是基于嬰兒協(xié)調(diào)吸吮、吞咽和呼吸的能力而做出的。通常，早產(chǎn)兒或未成熟的、虛弱的或嚴(yán)重患病的嬰兒需要通過(guò)插管進(jìn)行飼喂以避免吸入的風(fēng)險(xiǎn)并且用于保存能量。經(jīng)鼻胃飼喂通常應(yīng)用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，并可與濃注(bolus)或連續(xù)灌注強(qiáng)化人乳或其它營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物聯(lián)合應(yīng)用。連續(xù)飼喂可被低出生體重嬰兒以及以前不耐受濃注飼喂的嬰兒較好地耐受；然而，正如前面討論過(guò)的，營(yíng)養(yǎng)供給減少或有缺陷是與現(xiàn)有技術(shù)中已知的連續(xù)飼喂方法相關(guān)的問(wèn)題。因此，需要被早產(chǎn)兒較好耐受的穩(wěn)定的營(yíng)養(yǎng)制劑以及方法，其可以容易地被受治療者和護(hù)理提供者接受的形式和方式簡(jiǎn)單地施用于患有營(yíng)養(yǎng)缺乏的受治療者。群體(例如早產(chǎn)兒)經(jīng)常患有營(yíng)養(yǎng)缺乏是因?yàn)橄蛩麄兲峁┝巳狈ι鲜鲋匾獱I(yíng)養(yǎng)素的飲食。因此，現(xiàn)有技術(shù)中存在著提供含有支持嬰兒發(fā)育的有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)素(例如DHA、ARA、精氨酸和谷氨酰胺)的營(yíng)養(yǎng)制劑的需要。因此，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑和方法對(duì)患有營(yíng)養(yǎng)缺乏的患者提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，以便通過(guò)供給重要的營(yíng)養(yǎng)素來(lái)促進(jìn)最佳的健康和發(fā)育，這些重要的營(yíng)養(yǎng)素或者是已知的胃腸外營(yíng)養(yǎng)制劑所缺乏的，或者是以不適當(dāng)?shù)牧刻峁┑摹?br>
發(fā)明內(nèi)容
因此，簡(jiǎn)要地說(shuō)，本申請(qǐng)涉及針對(duì)需要小體積營(yíng)養(yǎng)支持的營(yíng)養(yǎng)缺乏的受治療者(例如早產(chǎn)兒)的穩(wěn)定的營(yíng)養(yǎng)制劑以及促進(jìn)受治療者健康發(fā)育的方法。本申請(qǐng)?zhí)峁?duì)受治療者施用脂肪酸例如DHA和/或ARA、氨基酸例如精氨酸和谷氨酰胺以及其它營(yíng)養(yǎng)素的制齊U，以預(yù)防營(yíng)養(yǎng)缺乏的發(fā)展或糾正已經(jīng)存在的營(yíng)養(yǎng)缺乏。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)包括營(yíng)養(yǎng)制劑，所述營(yíng)養(yǎng)制劑含有分散于水性組分中的二十二碳六烯酸(DHA)的乳劑，所述水性組分含有至少一種選自精氨酸、精氨酰-谷氨酰胺和丙氨酰-谷氨酰胺的氨基酸成分以及含有高度純化α-乳白蛋白的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)包括對(duì)受治療者提供營(yíng)養(yǎng)支持的方法，所述方法包括對(duì)受治療者施用營(yíng)養(yǎng)制劑，所述營(yíng)養(yǎng)制劑含有分散于水性組分中的二十二碳六烯酸(DHA)的乳劑，所述水性組分含有至少一種選自精氨酸、精氨酰-谷氨酰胺和丙氨酰-谷氨酰胺的氨基酸成分以及含有高度純化α-乳白蛋白的表面活性劑。再一個(gè)實(shí)施方案包括對(duì)早產(chǎn)兒提供營(yíng)養(yǎng)支持的方法，其中所述方法包括對(duì)早產(chǎn)兒腸內(nèi)施用營(yíng)養(yǎng)制劑，所述營(yíng)養(yǎng)制劑含有分散于水性組分中的二十二碳六烯酸(DHA)的乳齊IJ，所述水性組分含有至少一種選自精氨酸、精氨酰-谷氨酰胺和丙氨酰-谷氨酰胺的氨基酸成分以及含有至少95% w/w的α -乳白蛋白的乳化劑。應(yīng)該理解的是前面一般性的描述以及下面的詳細(xì)描述提出了本申請(qǐng)的實(shí)施方案，目的是為理解本申請(qǐng)所要求內(nèi)容的性質(zhì)和特點(diǎn)提供概述或框架。本說(shuō)明書用于解釋所要求保護(hù)主題的原理和操作。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在閱讀下面披露的內(nèi)容后，本申請(qǐng)其 它的和進(jìn)一步的特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。附圖
的簡(jiǎn)要i兌明
圖I是柱狀圖，顯示了在小鼠模型中施用Arg-Gln 二肽和DHA通過(guò)減少前視網(wǎng)膜新生血管形成以促進(jìn)健康的眼發(fā)育的協(xié)同效果。圖I提供了管飼法處理后小鼠模型前視網(wǎng)膜新生血管形成水平分析的圖形概括。圖例括號(hào)中的數(shù)字是指以克/千克體重/天表示的管飼法劑量。*表示P值<0.05。本串請(qǐng)的最佳實(shí)施方式
本申請(qǐng)?zhí)峁┮运苄院椭苄誀I(yíng)養(yǎng)素的形式向任何患有營(yíng)養(yǎng)缺乏的群體(例如早產(chǎn)兒)提供營(yíng)養(yǎng)支持的營(yíng)養(yǎng)制劑和方法。本申請(qǐng)完整的和可行的披露內(nèi)容，包括其對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)最佳的方式，在下面的說(shuō)明書中提出。本申請(qǐng)還提供糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏的改善的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑以及以水溶性和脂溶性營(yíng)養(yǎng)素的形式向受治療者提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的方法。本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜谑┯弥匾臓I(yíng)養(yǎng)素(例如DHA, ARA、氨基酸例如精氨酸和谷氨酰胺，以及其它營(yíng)養(yǎng)素)的制劑，以便預(yù)防營(yíng)養(yǎng)缺乏的發(fā)展、糾正存在的營(yíng)養(yǎng)缺乏，和/或促進(jìn)受治療者的健康發(fā)育。在下文中，“乳劑”是指含有分散相和連續(xù)相的兩種或更多種不可混合的液體的混合物。在乳劑中，被稱為分散相的液體分散到被稱為連續(xù)相、本體相或水性組分的另外液體中?！氨砻婊钚詣被颉叭榛瘎笔侵缚商岣呷閯┓€(wěn)定性的表面活性物質(zhì)。表面活性劑位于乳劑的分散相和水相之間的界面上。表面活性劑可提高乳劑的穩(wěn)定性，因此一旦形成，乳劑在數(shù)年保存期間不會(huì)分離?！霸绠a(chǎn)兒”是指在妊娠齡37周前出生的受治療者。該短語(yǔ)“早產(chǎn)兒”與短語(yǔ)“未成熟嬰兒”可相互替換使用?！暗统錾w重嬰兒”意指出生重量少于2500克(接近5磅，8盎司)的嬰兒。“極低出生體重嬰兒”意指出生重量少于1500克(接近3磅，4盎司)的嬰兒?！皨雰骸笔侵改挲g從出生到不大于約I歲范圍的個(gè)體，包括O到約12個(gè)月折算年齡的嬰兒。術(shù)語(yǔ)嬰兒包括低出生體重嬰兒、極低出生體重嬰兒和早產(chǎn)兒。除非另有說(shuō)明，否則本文所用的所有的百分?jǐn)?shù)、份數(shù)和比值以總制劑的重量計(jì)。
本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑也可基本不含有任何本文所描述的任選的或選擇的成分，只要余下的營(yíng)養(yǎng)制劑仍含有本文所描述的所有的所需的成分或特征。在本文中，除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“基本不含有”意味著所選擇的制劑含有少于功能量的任選成分，通常少于O. 1%重量，并且也包括0%重量的這種任選的或選擇的成分。提及本申請(qǐng)的單一的特點(diǎn)或限制的所有內(nèi)容將包括相應(yīng)的復(fù)數(shù)特點(diǎn)或限制,反之亦然，除非另有說(shuō)明或所提及的內(nèi)容明顯地暗示情況相反。本文所應(yīng)用的方法或步驟的所有組合可以任意的順序進(jìn)行，除非另有說(shuō)明或所提及的組合明顯地暗示情況相反。本申請(qǐng)的方法和制劑(包括其組分在內(nèi))可含有本文所描述的本發(fā)明的必要成分和限制，以及本文所描述的或其它可用于營(yíng)養(yǎng)制劑中的任何附加的或任選的成分、組分或限制，或者由所述必要成分和限制以及所述附加的或任選的成分、組分或限制組成或基本上由其組成。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)被解釋為涉及任何范圍內(nèi)所限定的兩個(gè)數(shù)值。提及某個(gè)范圍應(yīng)被認(rèn)為對(duì)該范圍內(nèi)的任何子集提供支持。本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可對(duì)早產(chǎn)兒、嬰兒或任何其它具有未滿足的營(yíng)養(yǎng)需要的患者提供營(yíng)養(yǎng)支持和個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)。因此，在一些實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑被設(shè)計(jì)用來(lái)以穩(wěn)定的單位劑量液體制劑來(lái)滿足受治療者個(gè)體(例如嬰兒或早產(chǎn)兒)特定的營(yíng)養(yǎng)需要，該液體制 劑被標(biāo)準(zhǔn)化至某一熱量和/或作為濃縮物來(lái)滿足受治療者特殊的營(yíng)養(yǎng)需要。此外，本申請(qǐng)?zhí)峁I(yíng)養(yǎng)制劑以對(duì)抗對(duì)那些依賴于胃腸外或完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的個(gè)體提供營(yíng)養(yǎng)素時(shí)的營(yíng)養(yǎng)不當(dāng)，從而促進(jìn)受治療者的健康發(fā)育。事實(shí)上，所述營(yíng)養(yǎng)制劑提供能促進(jìn)例如嬰兒的視力和神經(jīng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)素例如DHA。本申請(qǐng)還提供對(duì)需要施用非常小體積營(yíng)養(yǎng)素的受治療者進(jìn)行腸內(nèi)供給營(yíng)養(yǎng)素的方法。本文使用的腸內(nèi)施用包括經(jīng)鼻胃管飼喂、胃內(nèi)飼喂、經(jīng)幽門施用或本領(lǐng)域已知的將營(yíng)養(yǎng)制劑直接引入消化道的任何其它的方法。因此，本申請(qǐng)針對(duì)需要小體積腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的任何群體的需要，這樣的群體包括但不限于圍手術(shù)受治療者、短腸綜合征受治療者、兒科重癥監(jiān)護(hù)受治療者，和/或不能完全口服飼喂或正接受最小腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持或TPN的任何年齡的任何群體。另外，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明可對(duì)陪伴動(dòng)物或非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物提供營(yíng)養(yǎng)支持。特別是，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可向嬰兒提供有益的營(yíng)養(yǎng)素，所述營(yíng)養(yǎng)素由于例如早熟或創(chuàng)傷而缺乏。這樣的營(yíng)養(yǎng)素包括但不限于二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、精氨酸、谷氨酰胺以及任何可在本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑中提供的水溶性或脂溶性的營(yíng)養(yǎng)素。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)涉及對(duì)受治療者供給小體積的一組特定營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)制劑。得到的營(yíng)養(yǎng)制劑可以是可用于商業(yè)的并實(shí)際應(yīng)用于危重護(hù)理環(huán)境，包括但不限于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NI⑶)。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)傳遞系統(tǒng)，憑借該系統(tǒng)小而精確體積的營(yíng)養(yǎng)制劑被引入受治療者的消化道。在一些實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑以約ImL的體積劑量被供給。在其它實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑可以高至約I. 5mL或約2mL的體積被供給。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑向早產(chǎn)兒或嬰兒以約ImL的小體積液體劑量供給有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)素。盡管早產(chǎn)兒經(jīng)常因病無(wú)法耐受完全腸內(nèi)飼喂，但是本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑被設(shè)計(jì)作為小體積營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物來(lái)施用，其可通過(guò)例如置于NICU內(nèi)所有嬰兒的鼻胃管直接施用于嬰兒。因此，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可在產(chǎn)后第一天開始施用。此外，所述營(yíng)養(yǎng)制劑可由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士指導(dǎo)每天施用I到2次或更頻繁施用?？稍诔錾罅⒓撮_始施用，并且只要受治療者有營(yíng)養(yǎng)需要?jiǎng)t可連續(xù)施用。該制劑可含有脂肪組合以便供給所需的脂肪酸的混合物，或者可含有單一的脂肪酸酸例如長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)或LCPUFA的組合。LCPUFA通常具有至少18個(gè)碳的碳鏈長(zhǎng)度。合適的LCPUFA包括但不限于α-亞油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、花生四烯酸(ARA)和二十二碳六烯酸(DHA)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑含有DHA。在一些實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑的脂質(zhì)組分主要含有DHA。在一個(gè)實(shí)施方案中，DHA和ARA兩者被加入所述營(yíng)養(yǎng)制劑中。所述營(yíng)養(yǎng)制劑可含有ω-3和/或ω-6 LCPUFA。在一些實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑可含有在約5% w/w和約20% w/w之間的脂質(zhì)。另外，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑含有包括DHASC0 和/或真菌油混合物的DHA源。在一些實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑可含 有在約1% w/w和約5% w/w之間的DHA。在一些實(shí)施方案中，DHASC0 含有約40%的DHA，真菌油混合物含有約15%的DHA。DHA源可以是本領(lǐng)域已知的任何來(lái)源。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)制劑含有包含ARASC0 和/或真菌油混合物的ARA源。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的ARA成分含有約30%的真菌油混合物。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有在約1% w/w和約5% w/w之間的ARA。ARA源可以是本領(lǐng)域已知的任何來(lái)源?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的配方制劑由于脫水收縮和非可分散沉淀的形成而傾向于物理不穩(wěn)定。不穩(wěn)定是由高水平的蛋白質(zhì)、脂肪和礦物質(zhì)所引起的，這些是已知的營(yíng)養(yǎng)制劑必須含有的，目的是以合理的體積提供適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)。值得注意的是，傳統(tǒng)腸內(nèi)配方制劑的酸化也可引起蛋白質(zhì)的沉淀和相的分離。通常沉淀后的營(yíng)養(yǎng)素不能通過(guò)搖動(dòng)重回溶液中，并且不提供促進(jìn)受治療者健康所需的營(yíng)養(yǎng)益處。然而，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑提供改善的腸內(nèi)配方制劑，該腸內(nèi)配方制劑對(duì)早產(chǎn)兒提供可接受的小體積的單位劑量，該制劑含有有價(jià)值的蛋白質(zhì)、氨基酸和脂肪酸，并且由于其優(yōu)異的物理穩(wěn)定性具有至少約I年的保質(zhì)期。另外，本申請(qǐng)?zhí)峁┬碌姆€(wěn)定化系統(tǒng)，該系統(tǒng)通常防止?fàn)I養(yǎng)素由腸內(nèi)配方制劑中沉淀或者分離，本申請(qǐng)還提供制備含有所述穩(wěn)定化系統(tǒng)的
營(yíng)養(yǎng)制劑。本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可含有穩(wěn)定的乳劑，該乳劑還含有穩(wěn)定劑，也被稱為乳化劑。該乳化劑可含有微膠囊劑、表面活性劑、乳劑穩(wěn)定劑或其組合。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑中的脂質(zhì)呈穩(wěn)定乳劑的形式。乳劑可通過(guò)若干機(jī)制來(lái)穩(wěn)定化，這些機(jī)制可影響粘度、密度、顆粒尺寸和表面張力。在一些實(shí)施方案中，乳化的步驟可以是通過(guò)機(jī)械攪動(dòng)、超聲振動(dòng)、加熱或其組合來(lái)進(jìn)行。乳化可使用現(xiàn)有技術(shù)中任何已知的乳化方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳化可包括均化。在一些實(shí)施方案中，可應(yīng)用多個(gè)均化步驟。在穩(wěn)定乳劑的一些實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)可作為表面活性劑。蛋白質(zhì)表面活性劑具有在脂質(zhì)-水界面擴(kuò)散的能力從而減少液滴的聚結(jié)。事實(shí)上，蛋白質(zhì)表面活性劑可降低兩種液體之間的界面張力，引起了這兩種液體混溶。該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有水溶性的任何乳化劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有被包括α-乳白蛋白的蛋白質(zhì)基質(zhì)所穩(wěn)定化的LCPUFA乳劑。該乳化的LCPUFA可含有DHA。該α -乳白蛋白作為穩(wěn)定劑，特別是表面活性齊U。可應(yīng)用附加的表面活性劑、乳劑穩(wěn)定劑和微膠囊劑，但它們對(duì)于制備本申請(qǐng)的穩(wěn)定的乳化的營(yíng)養(yǎng)制劑不是必需的。α-乳白蛋白的結(jié)構(gòu)賦予其在水-脂質(zhì)界面移動(dòng)和展開的能力，由此產(chǎn)生熱力學(xué)穩(wěn)定的乳劑。該結(jié)構(gòu)還賦予在水-脂質(zhì)界面與自身協(xié)同結(jié)合的能力，因此產(chǎn)生了協(xié)同的表面吸收作用，允許強(qiáng)的穩(wěn)定乳劑形成。該營(yíng)養(yǎng)制劑的一些實(shí)施方案，例如對(duì)早產(chǎn)兒或嚴(yán)重患病嬰兒進(jìn)行優(yōu)化的營(yíng)養(yǎng)制齊U，可模擬人乳的某些特點(diǎn)。事實(shí)上，該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有α-乳白蛋白，其是人乳中占優(yōu)勢(shì)
的乳清蛋白。在早產(chǎn)兒用的制劑中添加α-乳白蛋白可提供若干生理的和營(yíng)養(yǎng)的益處。同樣的，添加DHA、ARA和精氨酸以及谷氨酰胺將對(duì)嬰兒提供生理的益處。本申請(qǐng)?zhí)峁?yīng)用α-乳白蛋白作為表面活性劑來(lái)穩(wěn)定乳劑從而減少液滴聚結(jié)以及隨后的該營(yíng)養(yǎng)制劑的乳劑分離的方法。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有在約O. 1% w/w和約I. 0% w/w之間的α -乳白蛋白。該營(yíng)養(yǎng)制劑中的α-乳白蛋白可以是高度純化的α-乳白蛋白。高度純化的α -乳白蛋白含有至少約90% w/w的α -乳白蛋白，優(yōu)選含有至少約95% w/w的α -乳白蛋白，甚至更優(yōu)選含有至少約98% w/w的α-乳白蛋白。應(yīng)用高度純化的α-乳白蛋白來(lái)產(chǎn)生穩(wěn)定化的乳劑系統(tǒng)是獨(dú)特且有優(yōu)點(diǎn)的，尤其是在應(yīng)用于早產(chǎn)兒和嚴(yán)重患病的嬰兒的情況下。在本申請(qǐng)營(yíng)養(yǎng)制劑中加入α -乳白蛋白可能涉及在本體相(即水性組分例如水)中得到濃度范圍為約5mg/L到約30mg/L的α -乳白蛋白的水性分散相。而且，該來(lái)源蛋白質(zhì)可具有高于約95% w/w的濃度，α -乳白蛋白的濃度高于約90% w/w。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有在約O. 1% w/w和約I. 0% w/w之間的α -乳白蛋白。 α -乳白蛋白的純度是很重要的，本申請(qǐng)的一個(gè)目的是提供小體積的營(yíng)養(yǎng)素供給制劑。因此，營(yíng)養(yǎng)制劑的成分選擇必須針對(duì)那些生理上最相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)素。應(yīng)該使用可獲得的最大程度高度純化的α -乳白蛋白級(jí)分用于制備乳劑，以便將增加穩(wěn)定所述乳劑所需的α-乳白蛋白量可能對(duì)所述營(yíng)養(yǎng)制劑的小體積部分或劑量中可包含的有效劑量的生理上相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素具有非常不利影響的可能性最小化。而且，選擇高度純化的α-乳白蛋白提高了該營(yíng)養(yǎng)制劑的低變應(yīng)原性。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)基質(zhì)純度下降時(shí)，含有反應(yīng)原例如β_乳球蛋白的可能性則提高。攝取當(dāng)前描述的營(yíng)養(yǎng)制劑的受治療者可以是具有非常不成熟消化道的早產(chǎn)兒或嚴(yán)重患病的患者。因此，暴露于任何過(guò)敏原或雜質(zhì)可對(duì)受治療者的免疫應(yīng)答施加壓力，任何這樣的反應(yīng)都是不希望的。因此應(yīng)該使用可獲得的最純的蛋白以避免不希望的受治療者免疫應(yīng)答。應(yīng)用于營(yíng)養(yǎng)制劑中的蛋白質(zhì)基質(zhì)可包括經(jīng)預(yù)先處理或水解的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)基質(zhì)可通過(guò)酶水解、化學(xué)破壞、物理-機(jī)械破壞、非機(jī)械破壞或其組合的方法被水解?？墒褂盟峄瘎⑸鲜龇稚⑾嗟膒H調(diào)節(jié)到接近約4. 2到約4. 5的等電點(diǎn)的水平。食用酸例如檸檬酸可被用作酸化劑來(lái)調(diào)節(jié)該營(yíng)養(yǎng)制劑的pH。本申請(qǐng)營(yíng)養(yǎng)制劑中所使用的酸化劑包括但不限于檸檬酸和磷酸。分散體的脂質(zhì)相(例如DHA)可以約75至約300mg每IOOmL的濃度范圍加入該分散體，以便對(duì)受治療者每天供給目標(biāo)為約34mg的所述脂質(zhì)成分。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有約1% w/w和約5% w/w之間的DHA。構(gòu)成乳劑本體相的水性成分可以是本領(lǐng)域已知的任何合適的物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該乳劑的本體相包括水。為得到穩(wěn)定化的乳劑，乳化過(guò)程可使用單階段的均化器來(lái)進(jìn)行，所述均化器的通量率可高至約250mL/min，在約5000至約15，OOOpsi之間，且溫度在約2°C和約40°C ±2°C之間的范圍。對(duì)該分散體施加高壓以獲得均化?？墒褂寐暡ㄌ幚韥?lái)分散α -乳白蛋白并使其進(jìn)入乳化液滴形成時(shí)的界面。按照上述方法獲得的乳劑含有直徑約O. 070 μ m至約I μ m范圍的油/脂質(zhì)液滴?？梢栽谌閯┲械脑撓嗷蛩猿煞种屑尤肫渌臓I(yíng)養(yǎng)素和組分，例如氨基酸、維生 素和礦物質(zhì)。在均化后通過(guò)混合在乳劑中直接加入這樣的其它組分可能是有益的。事實(shí)上，經(jīng)α-乳白蛋白穩(wěn)定化的乳劑允許在水性成分中加入其它的營(yíng)養(yǎng)素而不會(huì)使脂質(zhì)液滴解吸、破壞或聚結(jié)。此外，在一些實(shí)施方案中，含有該乳劑的營(yíng)養(yǎng)制劑是營(yíng)養(yǎng)完全的，含有作為受治療者唯一營(yíng)養(yǎng)源的合適的類型和含量的脂質(zhì)、碳水化合物、蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)。該制劑還可含有必需氨基酸，例如精氨酸和/或谷氨酰胺。該氨基酸可以任何可被攝取和吸收的形式來(lái)提供。因此，精氨酰-谷氨酰胺或丙氨酰-谷氨酰胺可被用作精氨酸和谷氨酰胺的二肽源，而不是單獨(dú)的氨基酸一精氨酸和谷氨酰胺，以便提高制劑的穩(wěn)定性，或緣于二聚體比單體具有提高的溶解性和吸收能力。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有谷氨酰胺-谷氨酰胺二肽、甘氨酰-谷氨酰胺二肽、N-乙?；?谷氨酰胺或其它水穩(wěn)定的谷氨酰胺類似物。精氨酸是嬰兒的必需氨基酸。血漿精氨酸水平的降低可反映呼吸窘迫綜合征，或者可能與壞死性腸炎相關(guān)；然而，壞死性腸炎綜合征可通過(guò)補(bǔ)充精氨酸得到緩解。因此，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可含有多至約250mg/mL的精氨酸。在一些實(shí)施方案中，該制劑含有少于約225mg/mL的精氨酸,在另外的實(shí)施方案中，該制劑含有少于約216mg/mL的精氨酸。此外,在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有約15% w/w和約20% w/w之間的精氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)受治療者提供500mg/kg/天的精氨酸。同樣地，谷氨酰胺對(duì)免疫功能有重要的作用，對(duì)腸細(xì)胞尤其有益。而且，接受谷氨酰胺的低出生體重嬰兒可減少對(duì)機(jī)械通氣的需求。因此，該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有水穩(wěn)定形式的谷氨酰胺，其可以丙氨酰-谷氨酰胺二肽或精氨酰-谷氨酰胺二肽的形式供給。由于它的商業(yè)可獲得性以及相對(duì)高效的合成方法，丙氨酰-谷氨酰胺二肽可較精氨酰-谷氨酰胺二肽優(yōu)選。在一個(gè)實(shí)施方案中，以精氨酰-谷氨酰胺二肽的形式提供精氨酸和谷氨酰胺是有益的，所述二肽具有優(yōu)異的水溶性和對(duì)于人和動(dòng)物的生物利用性。在一個(gè)形式中，精氨酰-谷氨酰胺二肽具有N-末端氨基酸一精氨酸，和C-末端氨基酸一谷氨酰胺。由于改善的穩(wěn)定性、提高的溶解性以及二聚體較單體提高的吸收性，Arg-Gln作為二肽應(yīng)用，而不是作為單獨(dú)的氨基酸應(yīng)用。本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案中，精氨酸、谷氨酰胺和/或精氨酰-谷氨酰胺或丙氨酰-谷氨酰胺二肽可用于預(yù)防嬰兒或早產(chǎn)兒異常視網(wǎng)膜血管的增生。術(shù)語(yǔ)“二肽”至少是指精氨酰-谷氨酰胺二肽和丙氨酰-谷氨酰胺二肽。因此，在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑支持健康的視力發(fā)育。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)受治療者施用有效預(yù)防異常血管增生量的精氨酸和谷氨酰胺的組合或精氨酰-谷氨酰胺二肽。該量可從約O. 001至約10，000mg/kg-天(其中單位mg/kg-天是指受治療者每千克體重每天的大致等摩爾量的精氨酸和谷氨酰胺組合的毫克數(shù)或Arg-Gln 二肽的毫克數(shù))。該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有少于約400mg/mL的精氨酰-谷氨酰胺，在一些實(shí)施方案中含有多至375mg/mL的精氨酰-谷氨酰胺，在其它實(shí)施方案中含有多至387mg/mL的精氨酰-谷氨酰胺。在某些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有在約100和約400mg/mL之間的精氨酰-谷氨酰胺。
該營(yíng)養(yǎng)制劑可含有少于約300mg/mL的丙氨酰-谷氨酰胺，在一些實(shí)施方案中含有多至約280mg/mL的丙氨酰-谷氨酰胺，在其它實(shí)施方案中為269mg/mL。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有在約8% w/w和約12% w/w之間的丙氨酰谷氨酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑向受治療者提供300mg/kg/天的丙氨酰谷氨酰胺。為了將這種有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)成分的任何損失最小化，優(yōu)選在均化后加入具有高營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)素，例如精氨酸和丙氨酰-谷氨酰胺二肽。此外，在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有DHA和Arg-Gln兩者。含有DHA和Arg-Gln兩者的營(yíng)養(yǎng)制劑的實(shí)施方案可促進(jìn)嬰兒視力和神經(jīng)的健康發(fā)育。舉例來(lái)說(shuō)，如圖I所示，Arg-Gln 二肽與DHA結(jié)合施用可表現(xiàn)出顯著減少嬰兒前視網(wǎng)膜新生血管形成的協(xié)同作用。圖I顯示了在OIR小鼠模型中施用所述化合物的效果，顯示了在OIR小鼠模型中前視網(wǎng)膜新生血管形成水平的分析結(jié)果的概括。相對(duì)于載體對(duì)照，管飼Arg-Gln 二肽顯示了前視網(wǎng)膜新生血管形成的劑量依賴性的減少，該結(jié)果與以5g/kg體重/天的劑量腹膜內(nèi)注射Arg-Gln 二肽相似，將前視網(wǎng)膜新生血管形成減少至39±6% (P〈0. 05)。以2. 5g/kg體重/天的劑量管飼DHA也將前視網(wǎng)膜新生血管形成減少至49 ±4% (Ρ〈0· 05)。管飼Arg-Gln 二肽(5g/kg體重/天)和DHA (2. 5g/kg體重/天)顯示了將前視網(wǎng)膜新生血管形成減少至31 ±4% (P<0. 05)的協(xié)同效果。連同所述的氨基酸或二肽，本申請(qǐng)組合物可含有另外的氮源(即其它的氨基酸和/或蛋白質(zhì))。本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑還可含有調(diào)味齊IJ、增味齊IJ、甜味齊U、色素、維生素、礦物質(zhì)、治療成分、功能食品成分、食品成分、加工成分或其組合。所述營(yíng)養(yǎng)制劑還可任選包括任意數(shù)目的蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或它們的代謝副產(chǎn)物、益生元、碳水化合物以及可向受治療者提供很多營(yíng)養(yǎng)和生理益處的任何其它的營(yíng)養(yǎng)素或其它化合物。在營(yíng)養(yǎng)制劑中使用的碳水化合物根據(jù)用法可以是任何可消化的碳水化合物，例如葡糖糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、麥芽糖糊精、玉米糖漿固體或其混合物。由于容易消化，優(yōu)選水解的碳水化合物。在某些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑還含有至少一種益生元。在該實(shí)施方案中，可添加任何本領(lǐng)域已知的益生元。在特定的實(shí)施方案中，所述益生元可選自果糖寡聚糖、葡糖寡聚糖、半乳糖寡聚糖、異麥芽糖寡聚糖、木糖寡聚糖和乳果糖。
本申請(qǐng)還提供了含有乳劑的營(yíng)養(yǎng)制劑的制備方法。如前所述，該方法包括用蛋白質(zhì)表面活性劑乳化脂質(zhì)成分以形成穩(wěn)定產(chǎn)物。因此，本申請(qǐng)?zhí)峁┰诜€(wěn)定的制劑(例如營(yíng)養(yǎng)制劑)中將營(yíng)養(yǎng)素(包括LCPUFA)的降解最小化的方法。本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可被商業(yè)包裝從而可與腸道營(yíng)養(yǎng)裝置直接連接，所述腸道營(yíng)養(yǎng)裝置包括但不限于鼻胃插管、經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃切除術(shù)、經(jīng)皮內(nèi)窺鏡空腸造口術(shù)、經(jīng)幽門插管等。這樣的設(shè)計(jì)對(duì)確保包裝內(nèi)容物的完全供給、污染風(fēng)險(xiǎn)的最小化和提高依從性而言是方便的。另外，在某些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑可包裝在約ImL總體積、約I. 5mL總體積或約2mL總體積的單劑量供給包裝中。該營(yíng)養(yǎng)制劑可直接排入受治療者的腸道內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑被直接放入腸道內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，該制劑可被制備用于在醫(yī)師的監(jiān)督下進(jìn)行腸道使用或施用，并且可被用于疾病或病況的特定飲食管理，用于所述疾病或病況的獨(dú)特營(yíng)養(yǎng)需要基于已知的科學(xué)原理通過(guò)醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)來(lái)建立。本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑不限于含有本文具體列舉的營(yíng)養(yǎng)素的制劑。任何營(yíng)養(yǎng)素皆可作為該制劑的一部分而被供給，目的是滿足受治療者的營(yíng)養(yǎng)需要和/或獲得受治療者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的最優(yōu)化。在一些實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑可供給早產(chǎn)兒，從出生供給到至少約3個(gè)月修正齡。在另外的實(shí)施方案中，只要有必要糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏，則可向受治療者供給該營(yíng)養(yǎng)制劑。在另外的實(shí)施方案中，該營(yíng)養(yǎng)制劑可供給嬰兒，從出生供給到至少約I歲修正齡。本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑可被標(biāo)準(zhǔn)化至特定的熱量，可作為隨時(shí)可用的產(chǎn)品提供，或者可以濃縮形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┲苽錉I(yíng)養(yǎng)制劑的方法，包括以下的步驟(i)在本體相中制備約I至約30mg/L蛋白質(zhì)基質(zhì)的水分散體,其中該蛋白質(zhì)基質(zhì)含有至少為90% w/w的α-乳白蛋白，(ii)將分散體的pH調(diào)節(jié)至約4. 2和約4. 5之間，(iii)加入約75和約300mg/100mL之間的脂質(zhì)成分，以及(iv)乳化該脂質(zhì)成分，以制備直徑范圍在O. 070 μ m至約I μ m的脂質(zhì)成分的液滴。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜谀c道施用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物，該營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物含有在水性成分中的營(yíng)養(yǎng)性脂肪酸乳劑，該水性成分含有另外的營(yíng)養(yǎng)素以滿足嬰兒的營(yíng)養(yǎng)需要。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑含有DHA、ARA、精氨酸和谷氨酰胺，其中精氨酸和谷氨酰胺可以寡肽的形式提供。通過(guò)針對(duì)和糾正目前可用產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)缺乏，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)的營(yíng)養(yǎng)制劑和方法提供了顯著的益處。另外，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)早產(chǎn)兒提供了有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)素，當(dāng)依賴于現(xiàn)有的TPN源時(shí)，早產(chǎn)兒無(wú)法接受這種營(yíng)養(yǎng)素。提供下面的實(shí)施例用于對(duì)當(dāng)前所披露的發(fā)明的舉例說(shuō)明，但是不應(yīng)被解釋為對(duì)其的限制。
實(shí)施例表I給出了本申請(qǐng)液體營(yíng)養(yǎng)制劑的4個(gè)實(shí)施例。每個(gè)成分的濃度在表中列出且以克/千克/天為單位。另外，表I中的每個(gè)制劑都以被標(biāo)準(zhǔn)化為與精氨酰-谷氨酰胺等摩、爾。表I中描述的營(yíng)養(yǎng)制劑的實(shí)施方案適合施用于動(dòng)物，例如哨齒動(dòng)物或小豬模型。
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權(quán)利要求
1.ー種營(yíng)養(yǎng)制劑，含有 含有二十ニ碳六烯酸的乳劑，其中所述乳劑分散在含有至少ー種選自精氨酸、精氨酰-谷氨酰胺和丙氨酰-谷氨酰胺的氨基酸成分的水性成分中；以及含有高度純化的a-乳白蛋白的乳化剤。
2.如權(quán)利要求I所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，其中所述乳化劑含有至少約95%w/w的a -乳白蛋白。
3.如權(quán)利要求I所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，其中所述乳化劑含有至少約98%w/w的a -乳白蛋白。
4.如權(quán)利要求I所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有至少ー種益生元。
5.如權(quán)利要求I所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有維生素和礦物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求I所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有至少ー種《_6脂肪酸。
7.如權(quán)利要求I所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有花生四烯酸。
8.一種對(duì)受治療者提供營(yíng)養(yǎng)支持的方法，所述方法包括對(duì)受治療者施用營(yíng)養(yǎng)制劑，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有 含有二十ニ碳六烯酸的乳劑，其中所述乳劑分散在含有至少ー種選自精氨酸、精氨酰-谷氨酰胺和丙氨酰-谷氨酰胺的氨基酸成分的水性成分中；以及含有高度純化的a-乳白蛋白的乳化剤。
9.如權(quán)利要求8所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，其中所述乳化劑含有至少約95%w/w的a -乳白蛋白。
10.如權(quán)利要求8所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，其中所述乳化劑含有至少約98%w/w的a-乳白蛋白。
11.如權(quán)利要求8所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有至少ー種益生元。
12.如權(quán)利要求8所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有維生素和礦物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求8所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有至少ー種《-6脂肪酸。
14.如權(quán)利要求8所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有花生四烯酸。
15.ー種對(duì)早產(chǎn)兒提供營(yíng)養(yǎng)支持的方法，其中所述方法包括對(duì)早產(chǎn)兒腸內(nèi)施用營(yíng)養(yǎng)制齊U，該營(yíng)養(yǎng)制劑含有 含有二十ニ碳六烯酸的乳劑，其中所述乳劑分散在含有花生四烯酸和至少ー種選自精氨酸、精氨酰-谷氨酰胺和丙氨酰-谷氨酰胺的氨基酸成分的水性成分中；以及含有至少約95% w/w的a -乳白蛋白的乳化剤。
16.如權(quán)利要求15所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，其中所述乳化劑含有至少約98%w/w的a -乳白蛋白。
17.如權(quán)利要求15所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有至少ー種益生元。
18.如權(quán)利要求15所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有維生素和礦物質(zhì)。
19.如權(quán)利要求15所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有丙氨酰谷氨酰胺ニ肽。
20.如權(quán)利要求15所述的液體營(yíng)養(yǎng)制劑，還含有精氨酰谷氨酰胺ニ肽。
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁?duì)需要小體積營(yíng)養(yǎng)支持的受治療者(例如早產(chǎn)兒)供給水溶性和脂溶性的營(yíng)養(yǎng)素以預(yù)防或糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏的制劑和方法。所述制劑可含有經(jīng)蛋白質(zhì)乳化劑(例如α-乳白蛋白)穩(wěn)定的二十二碳六烯酸(DHA)乳劑，并且還可含有其它有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)素，例如花生四烯酸(ARA)、精氨酸、谷氨酰胺、精氨酰-谷氨酰胺二肽和/或丙氨酰-谷氨酰胺二肽。舉例來(lái)說(shuō)，所述制劑可用于通過(guò)提高受治療者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的攝取來(lái)糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏，所述營(yíng)養(yǎng)素例如ω-3或ω-6長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、肽、維生素、礦物質(zhì)、其它脂肪酸和/或必需氨基酸。所述營(yíng)養(yǎng)制劑適用于腸內(nèi)供給和經(jīng)鼻胃管、胃內(nèi)飼喂、經(jīng)幽門施用和/或任何其它的導(dǎo)致所述營(yíng)養(yǎng)制劑引入受治療者消化道的施用方式的小體積供給。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102762115SQ201180011166
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者B.J.泰勒, E.K.佩爾斯, H.N.塔克, J.C.安東尼, J.M.岡薩雷斯, J.阿爾維, K.L.莫里斯 申請(qǐng)人:美贊臣營(yíng)養(yǎng)品公司