專利名稱：決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于胺碘酮停止后不久給藥的藥物中的用途的制作方法
決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于胺碘酮停止后不久給藥的藥物中的用途本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在停止先前的胺碘酮治療后不久預(yù)防或治療心房纖顫(通常縮寫為AF)和/或心房撲動(dòng)(通?？s寫為AFL)的藥物中的用途?；謴?fù)和保持竇性節(jié)律仍然為心房纖顫患者的主要治療目標(biāo)。胺碘酮是特別有效的抗心房纖顫藥，其有效保持心房纖顫中的竇性節(jié)律，但也與一些患者中潛在的嚴(yán)重毒性作用相關(guān)。.決奈達(dá)隆是市場(chǎng)上新的抗心律不齊藥，與胺碘酮藥理學(xué)相關(guān)但開(kāi)發(fā)用于減少副作用的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，決奈達(dá)隆為具有與胺碘酮非常相似的電藥理學(xué)特征但具有結(jié)構(gòu)差異的 苯并呋喃衍生物，用來(lái)消除胺碘酮對(duì)甲狀腺和肺功能的影響。2-正丁基-3-[4-(3- 二-正丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲基磺酰胺基苯并呋喃，或決奈達(dá)隆，及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽，描述于歐洲專利EP O 471 609 BI。決奈達(dá)隆的消除半衰期為約I至2天。而且，決奈達(dá)隆在患有心房纖顫或心房撲動(dòng)的患者中有效保持竇性節(jié)律。沒(méi)有該影響但保持胺碘酮的抗心律不齊潛能的藥物是治療上尋找的藥物。因此，決奈達(dá)隆，心房纖顫/撲動(dòng)(AF/AFL)的新的多通道阻滯劑，可能對(duì)于先用胺碘酮的患者是適用的。然而，醫(yī)師可能在胺碘酮服用后猶豫是否開(kāi)始其它抗心律失常藥，這是出于以下考慮胺碘酮的消除半衰期長(zhǎng)，為28至180天，通常為30至55天，且組織聚集可導(dǎo)致嚴(yán)重器官毒性。眾所周知，聯(lián)用延長(zhǎng)心電圖的QT間期的藥物是禁忌的，因?yàn)橥{生命的室性心律失常如扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，Multaq的包裝說(shuō)明書(shū)(US)禁忌決奈達(dá)隆與其它延長(zhǎng)心電圖的QT間期的藥物(所謂的III類抗心律不齊藥，因?yàn)樗鼈冄娱L(zhǎng)心臟復(fù)極化)的聯(lián)用(concomitant use)"聯(lián)用延長(zhǎng)QT間期并可能增加扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)的藥物或草藥產(chǎn)品，如吩噻嗪類抗精神病藥，三環(huán)抗抑郁藥，某些口服大環(huán)內(nèi)酯抗生素，和I類和III類抗心律不齊藥..·。共同給藥延長(zhǎng)QT間期的藥物(如某些吩噻嗪類，三環(huán)抗抑郁藥，某些大環(huán)內(nèi)酯抗生素，和I類和III類抗心律不齊藥)是禁忌的，因?yàn)橛信まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)?！ㄏ嗤慕ㄗh參見(jiàn)European SmPc of Multaq :〃藥物產(chǎn)品(包括扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速如吩噻嗪類，西沙比利，芐普地爾，三環(huán)抗抑郁藥，特非那定和某些口服大環(huán)內(nèi)酯，I類和
III類抗心律不齊藥)......藥物產(chǎn)品(包括扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速如吩噻嗪類，西沙比利，
芐普地爾，三環(huán)抗抑郁藥，特非那定，某些口服大環(huán)內(nèi)酯和I類和III類抗心律不齊藥)是禁忌的，因?yàn)橛袧撛诘闹滦穆墒СｏL(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)4. 3部分)?！ò返馔潜娝苤难娱L(zhǎng)心臟復(fù)極化的藥物(具有III類性質(zhì)的抗心律不齊藥)。根據(jù)已知的知識(shí)(如上總結(jié)的決奈達(dá)隆的US和EU包裝說(shuō)明書(shū))，決奈達(dá)隆一定不能與胺碘酮(具有III類性質(zhì)的藥物)聯(lián)用。
還已知胺碘酮具有極長(zhǎng)的半衰期，為28至180天，通常為30至55天，因?yàn)槠湓谥窘M織中聚集且該組織聚集可導(dǎo)致嚴(yán)重器官毒性。通常認(rèn)為藥物的藥效作用在它們停藥后持續(xù)至多5個(gè)血漿半衰期。這暗示胺碘酮的作用例如對(duì)心臟復(fù)極化的作用在其停止后預(yù)期能持續(xù)幾個(gè)月?；谶@些藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)概念和Multaq包裝說(shuō)明書(shū)建議，認(rèn)為對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)通常實(shí)踐做法是停止胺碘酮幾個(gè)月，然后開(kāi)始決奈達(dá)隆治療，以減少潛在的威脅生命的并發(fā)癥如扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)。因此，最重要的是在胺碘酮的長(zhǎng)消除半衰期的和潛在附加影響的風(fēng)險(xiǎn)的情況下，尋找如何在患者使用胺碘酮后轉(zhuǎn)換治療性治療以使用決奈達(dá)隆而沒(méi)有損害作用如對(duì)所述患者的扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。
為解決該問(wèn)題，申請(qǐng)人評(píng)估了胺碘酮停藥后開(kāi)始給藥決奈達(dá)隆的效果。現(xiàn)在，申請(qǐng)人出人意料地發(fā)現(xiàn)一種新的和有利的給藥方案，其中停止胺碘酮并開(kāi)始決奈達(dá)隆，而不需要遵守持續(xù)時(shí)間為胺碘酮5個(gè)血漿半衰期的胺碘酮的清洗期(washoutperiod)。本發(fā)明因此涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于制備在停止先前的胺碘酮治療后不久預(yù)防和/或治療心血管病史的患者的藥物，即不需要遵守持續(xù)時(shí)間為胺碘酮5個(gè)血漿半衰期的胺碘酮的清洗期?！霸谕Ｖ瓜惹暗陌返馔委熀蟛痪谩钡囊馑伎啥x為少于胺碘酮的5個(gè)消除半衰期的期間，例如I個(gè)胺碘酮的消除半衰期，更具體地為胺碘酮停止后4周、2周或2天或甚至所述停藥后I天。所述決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽，可被這些患者在少于胺碘酮的5個(gè)消除半衰期的期間內(nèi)服用，例如，在胺碘酮停藥后4周內(nèi)、2周內(nèi)或2天內(nèi)或甚至在所述停藥后I天內(nèi)。本發(fā)明涉及的患者具有心血管病史。他們可受下列影響例如，心房纖顫(如持續(xù)性心房纖顫，陣發(fā)性心房纖顫或永久性心房纖顫)或心房撲動(dòng)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案,患者選自持續(xù)性心房纖顫患者,特別是指示心臟復(fù)律、抗心律不齊治療和抗凝治療的患者。根據(jù)另一實(shí)施方案，患者選自陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖顫患者。根據(jù)本發(fā)明，在所述停藥前患者可已經(jīng)接受胺碘酮的先前治療至少28天±2天或至少2個(gè)月或至少6個(gè)月。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，這種用胺碘酮的先前治療可更短。短期治療/治療方案可定義為少于6個(gè)月的治療，例如在所述停藥前可保持至少28天±2天或至少2個(gè)月。根據(jù)另一實(shí)施方案，這種用胺碘酮的先前治療可更長(zhǎng)。胺碘酮的長(zhǎng)期治療/治療方案可定義為在所述停藥前至少6個(gè)月的治療。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology)在它們的準(zhǔn)則中基于簡(jiǎn)明性和臨床關(guān)聯(lián)性建議以下分類系統(tǒng)>陣發(fā)性心房纖顫的患者是指在少于7天的時(shí)間內(nèi)具有自動(dòng)終止的再次發(fā)作的患者。
>持續(xù)性心房纖顫的患者是指具有持續(xù)多于7天的再次發(fā)作的患者。如果第一個(gè)檢測(cè)到的發(fā)作在少于7天自動(dòng)終止，然后另一發(fā)作隨后開(kāi)始，那么該情況轉(zhuǎn)移到陣發(fā)性AF類型。盡管該類型的患者的發(fā)作持續(xù)至多7天，但在陣發(fā)性AF的大多數(shù)情況下，該發(fā)作將在少于24小時(shí)自動(dòng)終止 。如果該發(fā)作反而持續(xù)多于7天，其不可能自動(dòng)終止，稱為持續(xù)性AF。在該情況下，該發(fā)作可通過(guò)心臟復(fù)律終止。 如果心臟復(fù)律不成功或未嘗試，且發(fā)作持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間(例如一年或更長(zhǎng))，那么該患者的AF稱為永久的。在根據(jù)本發(fā)明的具有心血管病史，特別是具有心房纖顫或心房撲動(dòng)病史的患者中，也可提及還具有至少另一種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如-年齡大于或等于70歲，或甚至大于75歲-高血壓，-糖尿病，-先前的腦血管疾病，-通過(guò)超聲心動(dòng)術(shù)測(cè)量,左房直徑大于或等于50mm,-通過(guò)二維超聲術(shù)測(cè)量，左心室射血分?jǐn)?shù)少于40%。在根據(jù)本發(fā)明的具有心血管病史，特別是具有心房纖顫或心房撲動(dòng)病史的患者中，也可提及還具有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，該風(fēng)險(xiǎn)因素即至少一種選自以下的病理-結(jié)構(gòu)性心臟病，-孤立性心房顫動(dòng)，_誕心病，和-擴(kuò)張性心肌病，和/或至少一種選自以下的心臟設(shè)備-起搏器，和-心臟瓣膜。在根據(jù)本發(fā)明的具有心血管病史，特別是具有心房纖顫或心房撲動(dòng)病史的患者中，也可提及還服用至少一種選自以下的基線藥物的患者- 口服抗凝血?jiǎng)?通常縮寫為0AC)，-β阻滯劑，-血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(通?？s寫為ACE)或血管緊張素II受體阻斷劑(通?？s寫為ARB)，-慢性抗血小板治療，-利尿劑，-他汀類，-洋地黃，-CYP3A4的中度抑制劑，-非甾體抗炎藥(通?？s寫為NSAID)。出于它們的治療用途，決奈達(dá)隆及其藥學(xué)上可接受的鹽通常引入藥物組合物。這些藥物組合物包含有效劑量的決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
所述賦形劑根據(jù)藥物形式和所需的給藥方法，選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦形劑。在用于口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，表面，局部，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，經(jīng)皮或直腸給藥的所述藥物組合物中，決奈達(dá)隆或其鹽可以以單位給藥形式、以與常規(guī)藥物賦形劑的混合物形式給藥于上述情況的動(dòng)物和人。合適的單位給藥形式包括口服給藥形式，如片劑，軟或硬凝膠膠囊，粉末，顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下，口含，氣管內(nèi)，眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥形式，吸入給藥形式，表面，經(jīng)皮，皮下，肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式，直腸給藥形式，和埋植劑。對(duì)于局部應(yīng)用，決奈達(dá)隆及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以乳膏，凝膠，軟膏或洗劑使用。作為實(shí)例，決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽的片劑形式的單位給藥形式，可對(duì)應(yīng)于根據(jù)本發(fā)明的以下組合物(實(shí)施例1-4)之一
權(quán)利要求
1.決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在停止先前的胺碘酮治療后不久預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其用于制備在所述停藥后少于胺碘酮5個(gè)消除半衰期的時(shí)間內(nèi)用于預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)和/或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項(xiàng)的用途，其用于制備在所述停藥后4周內(nèi)的不久時(shí)間內(nèi)用于預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)和/或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的用途，其用于制備在所述停藥后2周內(nèi)的不久時(shí)間內(nèi)用于預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)和/或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物.
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的用途，其用于制備在所述停藥后2天內(nèi)預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的用途，其用于制備在所述停藥后I天內(nèi)用于預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)和/或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其用于制備預(yù)防和/或治療持續(xù)性心房纖顫的患者的藥物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的用途，其特征在于持續(xù)性心房纖顫患者選自指示心臟復(fù)律、抗心律不齊治療和抗凝治療的患者。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的用途，其用于制備預(yù)防和/或治療陣發(fā)性心房纖顫的患者的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的用途，其用于制備預(yù)防和/或治療永久性心房纖顫的患者的藥物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于患者在所述停藥前已接受用胺碘酮的先前治療至少28天±2天。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于患者在所述停藥前已接受用胺碘酮的先前治療至少2個(gè)月。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于患者在所述停藥前已接受用胺碘酮的先前治療至少6個(gè)月。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于決奈達(dá)隆口服給藥的劑量為400mg BID0
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于胺碘酮的給藥劑量在其停止前漸進(jìn)性地減少。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的用途，其特征在于胺碘酮的給藥劑量從負(fù)荷劑量減少至維持劑量。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求15或16中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于胺碘酮給藥的劑量為每天約600mg至約200mg, 口服，以一次或多次服用。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于胺碘酮給藥的劑量為每天200mg,保持至少2個(gè)月，然后停止。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于患者還具有至少一種另外的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，選自 -年齡大于或等于70歲，或甚至大于75歲，-高血壓， -糖尿病， -先前的腦血管疾病， -通過(guò)超聲心動(dòng)術(shù)測(cè)量，左房直徑大于或等于50mm,和 -通過(guò)二維超聲術(shù)測(cè)量，左心室射血分?jǐn)?shù)少于40%。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于患者還具有至少一種選自以下的病理 -結(jié)構(gòu)性心臟病， -孤立性心房顫動(dòng)， -冠心病，和 -擴(kuò)張性心肌病， 和/或至少一種選自以下的心臟設(shè)備 -起搏器，和 -心臟瓣膜。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于患者還服用選自以下的至少一種基線藥物 -口服抗凝血?jiǎng)? -β阻滯劑， -血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶或血管緊張素II受體阻斷劑， -慢性抗血小板治療， -利尿劑， -他汀類， -洋地黃， -CYP3A4的中度抑制劑， -非甾體抗炎藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在停止先前的胺碘酮治療后不久預(yù)防和/或治療患有心房纖顫(AF)或心房撲動(dòng)(AFL)的患者的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P9/06GK102791265SQ201180013547
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者C.高丁, D.拉德齊克, I.梅里奧 申請(qǐng)人:賽諾菲