專利名稱：利培酮免疫測定的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及免疫測定領(lǐng)域，用于確定人生物液體中利培酮及其藥物活性代謝物帕潘立酮的存在和/或?qū)ζ涠?，以在治療期間快速確定藥物的最佳濃度。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是困擾世界約1%人口的嚴(yán)重的精神疾病。精神分裂癥的臨床癥狀包括妄想、聽幻覺、思緒紊亂和語言、社交恐懼癥、缺乏動(dòng)力、以及認(rèn)知障礙，例如思考紊亂和記憶損傷。該病癥被認(rèn)為由多個(gè)神經(jīng)缺陷的組合所引起，包括多巴胺和5-羥色胺水平缺陷以及抑制性中間神經(jīng)元缺陷(Freedman,2003,New Eng. J. Med.，349(18) : 1738-1749)。精神分裂癥可使用靶向神經(jīng)遞質(zhì)和受體的藥物，通常指抗精神病藥物或神經(jīng)阻滯藥物的治療。稱為“非典型抗精神病藥”或“第二代抗精神病藥”的一類抗精神病藥物包括苯異惡唑衍生物利培酮(I)。美國楊森藥廠商標(biāo)名為維思通(Risperdal )的利培酮靶向5-羥色胺(5-HT2A)和多巴胺(D2)受體，阻斷其各自的神經(jīng)遞質(zhì)吸收(Package-Insert-Risperdal, 2009, Janssen Cilag)。利培酮在人體內(nèi)由細(xì)胞色素 P450 異構(gòu)體CYP2D6代謝為生物活性的9-羥基代謝物帕潘立酮(II)。由于兩者在體外具有類似的效果，其共同組成“活性部分”，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行共同監(jiān)測(Mannens等·，1993,Drug Met. & Disp.,21(6) :1134-1141)。帕潘立酮本身已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于精神分裂癥的治療，由楊森制藥上市，商品名為Invega. (Package-Insert-Invega, 2009, Janssen Pharmaceutica)。利培酮具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.用于檢測選自利培酮、帕潘立酮及其混合物的活性藥用抗精神病藥物的免疫測定法，包括提供含有樣品、與所述藥用抗精神病藥選擇性反應(yīng)的抗體以及載體與下式配體的綴合物的混合物
2.權(quán)利要求I的免疫測定法，其中所述抗體與利培酮和帕潘立酮反應(yīng)，而幾乎不與無藥用活性的利培酮和帕潘立酮代謝物7-羥基-利培酮反應(yīng)，并且?guī)缀醪慌c其他無藥用活性的利培酮和帕潘立酮代謝物發(fā)生交叉反應(yīng)。
3.權(quán)利要求2的免疫測定法，其中所述抗體與7-羥基-利培酮的反應(yīng)性低于40%，所述抗體與其他無藥用活性的代謝物的交叉反應(yīng)性低于5%，所述反應(yīng)性和交叉反應(yīng)性是基于所述抗體與利培酮和帕潘立酮的組合反應(yīng)性。
4.權(quán)利要求3的免疫測定法，其中所述樣品是人樣品。
5.權(quán)利要求4的免疫測定法，其中所述藥用活性抗精神病藥物通過測定結(jié)合或未結(jié)合所述抗體的綴合物的量進(jìn)行量化。
6.權(quán)利要求5的免疫測定法，其中所述藥用活性抗精神病藥物選自利培酮和帕潘立酮。
7.權(quán)利要求6的免疫測定法，其中所述人樣品取自用利培酮治療的患者，并且所述免疫測定法測定所述樣品中利培酮和帕潘立酮的量。
8.權(quán)利要求6的免疫測定法，其中所述人樣品取自用帕潘立酮治療的患者，并且所述免疫測定法測定所述樣品中帕潘立酮的量。
9.權(quán)利要求3的免疫測定法，其中所述抗體由包含免疫原性載體的免疫原產(chǎn)生，所述免疫原性載體包含與下式配體綴合的多胺聚合物
10.權(quán)利要求5的免疫測定法，其中所述抗體附著在固相支持物上。
11.權(quán)利要求10的免疫測定法，其中所述固相支持物是微量滴定板。
12.權(quán)利要求10的免疫測定法，其中所述固相支持物是納米顆粒。
13.權(quán)利要求9的免疫測定法，其中所述抗體來自小鼠、兔、綿羊或大鼠。
14.權(quán)利要求13的免疫測定法，其中所述抗體是單克隆抗體。
15.與選自利培酮、帕潘立酮及其混合物的藥用活性抗精神病藥物選擇性反應(yīng)的抗體，其中所述抗體與利培酮和帕潘立酮反應(yīng)，而幾乎不與無藥用活性的利培酮和帕潘立酮代謝物7-羥基-利培酮反應(yīng)，并且?guī)缀醪慌c其他無藥用活性的利培酮和帕潘立酮代謝物發(fā)生交叉反應(yīng)。
16.權(quán)利要求15的抗體，其中所述抗體與所述7-羥基-利培酮的反應(yīng)性低于40%，所述與其他無藥用活性代謝物的交叉反應(yīng)性低于5%，所述反應(yīng)性和交叉反應(yīng)性是基于所述抗體與利培酮和帕潘立酮的組合反應(yīng)性。
17.權(quán)利要求16的抗體，其中所述抗體由包含免疫原性載體的免疫原產(chǎn)生，所述免疫原性載體包含與下式配體綴合的多胺聚合物
18.權(quán)利要求17的抗體，其中所述抗體來自小鼠、兔、綿羊或大鼠。
19.權(quán)利要求17的抗體，其中所述抗體是單克隆抗體。
20.下式的化合物
21.權(quán)利要求20的化合物，其中P是O。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中X是
23.權(quán)利要求22的化合物，其中X是
24.權(quán)利要求22的化合物，其中X是
25.權(quán)利要求22的化合物，其中X是
26.權(quán)利要求22的化合物，其中X是 并且R3形成反應(yīng)性酯。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中所形成的酯是低級烷基酯、亞氨酸酯或氨基酯。
28.權(quán)利要求20的化合物，其中P是I。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中X是
30.權(quán)利要求29的化合物，其中Y是包含1-10個(gè)碳原子的亞烷基、
31.權(quán)利要求30的化合物，其中Y是含有1-6個(gè)碳原子的低級亞烷基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中X是
33.權(quán)利要求30的化合物，其中Y
34.權(quán)利要求33的化合物，其中X是
35.包含與下式配體綴合的載體的綴合物
36.權(quán)利要求35的綴合物，其中所述載體包含多胺聚合物。
37.權(quán)利要求36的綴合物，其中P是O。
38.權(quán)利要求37的綴合物，其中X是
39.權(quán)利要求36的綴合物，其中P是I。
40.權(quán)利要求39的綴合物，其中Y是包含1-10個(gè)碳原子的亞烷基、
41.權(quán)利要求40的綴合物，其中X是
42.權(quán)利要求36的綴合物，其中所述多胺聚合物是免疫原性聚合物。
43.權(quán)利要求42的綴合物，其中Y是包含1-6個(gè)碳原子的亞烷基。-Cm-Rg
44.權(quán)利要求43的綴合物，其中X是
45.權(quán)利要求39的綴合物，其中Y是
46.權(quán)利要求45的綴合物，其中X是
47.用于確定患者樣品中是否存在選自利培酮和帕潘立酮的藥用活性抗精神病藥物的試劑盒，包括包裝在獨(dú)立容器中的獨(dú)立試劑，所述試劑之一為載體與下式配體的綴合物，
48.權(quán)利要求47的試劑盒，其中P是I。
49.權(quán)利要求48的試劑盒，其中B是-0-CH2-。
50.權(quán)利要求49的試劑盒，其中Y是低級亞烷基。
51.權(quán)利要求50的試劑盒，其中X是
52.權(quán)利要求48的試劑盒，其中X是
53.權(quán)利要求47的試劑盒，其中Y是
54.權(quán)利要求49的試劑盒，其中
全文摘要
衍生自利培酮的新的綴合物和免疫原，并且由這些免疫原產(chǎn)生的抗體可用于量化和監(jiān)測生物液體中的利培酮和帕潘立酮的免疫測定。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102917592SQ201180013573
公開日2013年2月6日 申請日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者S·J·薩拉莫內(nèi), J·B·考特尼, D·J·克萊因, H·薩爾德, V·赫奇 申請人:薩拉戴克斯生物醫(yī)學(xué)公司