專利名稱：2，5-取代的*唑并嘧啶衍生物的制作方法
2,5-取代的喁唑并嘧啶衍生物本發(fā)明涉及2，5-取代的P惡唑并嘧啶衍生物及其其生理學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)相似的化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)中(參見WO 2009/154775)，其適于治療多發(fā)性硬化。這些化合物的作用方式包括通過激活EDG I受體(所謂的超激動(dòng)作用(superagonism))引起EDG I信號(hào)通路脫敏,這相當(dāng)于EDG I信號(hào)通路的功能性拮抗。這種作用是全身性的特別是對(duì)于淋巴細(xì)胞，EDG I信號(hào)通路的永久抑制使得這些細(xì)胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受影響的淋巴細(xì)胞不能再離開次級(jí)淋巴組織(返回(homing)增加)，且血衆(zhòng)中自由循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)大幅減少。血楽;中淋巴細(xì)胞的缺乏(淋巴細(xì)胞減少癥)造成免疫抑制，這對(duì)于WO 2009/154775所述的EDG I受體調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理而言是尤為必要的。本發(fā)明的目的在于提供化合物，其特別適于傷口愈合且尤其適于治療糖尿病患者的傷口愈合障礙。另外，需要提供適于治療糖尿病足綜合征(DFS)的化合物。另外，需要實(shí)現(xiàn)EDG I受體信號(hào)通路的可重復(fù)激活，在藥理學(xué)意義上其允許了 EDG I信號(hào)通路的持續(xù)激活。 本發(fā)明涉及式I的喝唑并嘧啶化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，
2.權(quán)利要求I的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中A選自O(shè)和S。
3.權(quán)利要求I和2中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中 R1選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R1為飽和或不飽和的3-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)，其包含O、1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，且其中該環(huán)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基Rn所取代。
4.權(quán)利要求I和3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中 R2選自苯基和吡啶基，其中該吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，且其中該苯基和吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中 A選自O(shè)和S ; R1選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R1為飽和或不飽和的3-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)，其包含O、1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，且其中該環(huán)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基Rn所取代； R2選自苯基和吡啶基，其中該吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，且其中該苯基和吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代。
6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中A為O。
7.權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中 A為O ; R1選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R1為飽和或不飽和的3-元至7-元單環(huán)，其包含O、I或2個(gè)相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，且其中該環(huán)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基Rn所取代； R2選自苯基和吡啶基，其中該吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，且其中該苯基和吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代；R11選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基； R22選自齒素、輕基、(C1-C4)-燒基-、(C1-C4)-燒基氧基、氛基、R23和R23-O-; R23為飽和的3-元至6-元單環(huán)，其包含0或I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，一個(gè)環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，且其中該環(huán)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R24所取代；R24選自氟、(C1-C4)-烷基和羥基； Het為飽和的4-元至7-元單環(huán)雜環(huán)，其包含I選自N、0和S的環(huán)雜原子且其通過環(huán)碳原子鍵結(jié)，其中該雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基所取代氟和(C1-C4)-烷基； 其中所有的環(huán)燒基，彼此獨(dú)立地且獨(dú)立于任一其他取代基，任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代；其中所有的烷基、CuH2u和CvH2v基團(tuán)，彼此獨(dú)立地且獨(dú)立于任一其他取代基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代基所取代。
8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中 A為0 ; R1為飽和或不飽和的3-元至7-元單環(huán)，其包含0或I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，且其中該環(huán)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基Rn所取代； R2選自苯基和吡啶基，其中該吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，且其中該苯基和吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代； Rn選自鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基； R22選自齒素、輕基、(C1-C4)-燒基-、(C1-C4)-燒基氧基、R23和R23-O-； R23為飽和的3-元至6-元單環(huán)，其包含0或I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，一個(gè)環(huán)硫原子可帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，且其中該環(huán)基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R24所取代；R24選自氟、(C1-C4)-烷基和羥基； 其中所有的環(huán)燒基，彼此獨(dú)立地且獨(dú)立于任一其他取代基，任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代； 其中所有的燒基，彼此獨(dú)立地且獨(dú)立于任一其他取代基，任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代基所取代。
9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其以任一立體異構(gòu)的形式，或任意比例的立體異構(gòu)混合物的形式，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，其中A為O。
10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，所述化合物選自5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-喝唑并[5，4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-喝唑并[5，4_d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯酚，5- (2-氟-苯氧基)-2- (3-甲氧基-苯基)_嘌唑并[5，4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-P惡唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯酚，5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-嘌唑并[5，4-d]嘧啶，5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基嘴唑并[5，4-d]嘧啶，4-[5-(2_氟-苯氧基噴唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯酚，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-苯氧基惡唑并[5，4-d]嘧啶，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(吡啶_3_基氧基)-p惡唑并[5，4-d]嘧啶，和4-[5-(2-氟-苯氧基)惡唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯酚。
11.一種制備權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其包括將式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
12.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽,或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，用作藥物。
14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽,或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，用于治療傷口愈合障礙。
15.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽,或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，用于傷口愈合。
16.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽,或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，用于糖尿病中的傷口愈合。
17.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽,或它們中任一的生理學(xué)上可接受的溶劑合物，用于治療糖尿病足綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的唑并嘧啶化合物，其中A、R1和R2如權(quán)利要求中所定義。該式I化合物適于治療例如傷口愈合。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102834400SQ201180014162
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月14日
發(fā)明者D·卡德賴特, M·謝弗, S·哈克特爾, A·迪特里希, T·許布希爾, K·希斯 申請(qǐng)人:賽諾菲