專利名稱：環(huán)烷基取代的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的TAFIa抑制活性的新的環(huán)烷基取代的咪唑衍生物。
背景技術(shù)：
當(dāng)體內(nèi)血管中出現(xiàn)障礙時，血小板和/或凝血級聯(lián)被激活以預(yù)防血液滲漏而形成血栓，這依次抑制出血。凝血級聯(lián)活化形成的凝血酶裂解纖維蛋白原，以形成不溶性血纖維蛋白。血纖蛋白在血栓中以網(wǎng)狀形式存在，并起到強(qiáng)化血栓的作用。該反應(yīng)稱為凝結(jié)。然后形成的血纖蛋白通過體內(nèi)反應(yīng)降解。該反應(yīng)為血纖蛋白溶解。在正常條件下，凝結(jié)和血纖蛋白溶解是平衡的，異常量的血栓不會在血管中累積。然而，一旦平衡被破壞而加速凝結(jié)，它就可能進(jìn)入在血管中形成血栓的狀態(tài)，導(dǎo)致歸因于血栓形成的各種疾病。三種因素引起血栓形成(Virchow三因素血管壁性質(zhì)改變、血液組分變化和血流量變化)。歸因于血栓形成的疾病是發(fā)達(dá)國家中最普遍的死因之一。
TAFI (凝血酶激活的血纖蛋白溶解抑制劑)是產(chǎn)生于肝并分泌進(jìn)入血液的羧肽酶。通過凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物裂解N-末端92個氨基酸殘基，活化該酶。TAFI也稱為羧肽酶原U、羧肽酶原R或血漿羧肽酶原B?；罨腡AFI稱為TAFIa。通過除去血纖蛋白或血纖蛋白降解產(chǎn)物(FDPs)的C-末端賴氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)殘基，它們是血栓的主要成分，TAFIa抑制血纖蛋白溶解。介導(dǎo)和促進(jìn)血纖蛋白溶解的兩種酶，tPA(組織型纖溶酶原激活劑)和纖溶酶原，經(jīng)它們的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合至血纖蛋白或FDPs的賴氨酸殘基。在血纖蛋白分子的表面上，tPA隨后活化纖溶酶原，并將其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，誘發(fā)血纖蛋白溶解。纖溶酶裂解血纖蛋白，賴氨酸或精氨酸殘基出現(xiàn)在形成的FDPs的C-末端。持續(xù)的纖維蛋白溶解使纖溶酶原和tPA重新結(jié)合至FDPs的賴氨酸殘基，進(jìn)一步形成纖溶酶。這有效地促進(jìn)血纖蛋白溶解(血纖蛋白溶解的正反饋機(jī)制)。通過除去FDPs的C-末端賴氨酸殘基，TAFIa抑制纖維蛋白分子上的tPA的纖溶酶原活化。因此，有效的血纖蛋白溶解不會發(fā)生。TAFIa抑制血纖蛋白溶解的正反饋機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)詳細(xì)描述于對TAFI及其抑制劑的綜述(非專利文獻(xiàn)I)中。如上所述，體內(nèi)實(shí)現(xiàn)凝結(jié)和血纖蛋白溶解之間的良好平衡。當(dāng)凝結(jié)被疾病等加速時，血栓就可能形成，發(fā)展成各種疾病。這類疾病包括心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征(coronary syndrome)、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征和肺纖維化。血栓形成的以前的治療往往靶向凝血級聯(lián)中的酶。這些酶包括活化的凝血因子X(Xa)、凝血酶等等。針對這些酶的抑制劑有潛在的不利反應(yīng)諸如出血的風(fēng)險(xiǎn)。不能期望口服肝素或低分子量肝素能發(fā)揮藥效且需要在醫(yī)院中給予。華法林可口服，但由于與其它藥物等的相互作用的原因而需要定期驗(yàn)血。阿斯匹林是通過抑制血小板的活化抑制血栓形成的口服的藥物，但具有不利反應(yīng)諸如胃出血。進(jìn)一步改善目前治療的目標(biāo)是通過給藥防止出血時間被延長，同時保持高的治療效果。認(rèn)為TAFIa抑制劑具有小的出血風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈儾挥绊懮婕澳脱“宓闹寡^程。
在病理學(xué)中，其中可能出現(xiàn)血栓可能是由于加速的凝結(jié)反應(yīng)而形成，可通過抑制TAFIa，使血纖蛋白溶解有效，更快地除去血栓。期望這可對治療/預(yù)防歸咎于血栓的疾病發(fā)揮優(yōu)異的作用。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道通過抑制TAFIa表現(xiàn)出抗血栓形成作用的動物實(shí)驗(yàn)的某些情況。靜脈內(nèi)給予小鼠TAFIa-抑制的由39個氨基酸(馬鈴薯羧肽酶抑制劑(PCI))組成的多肽的報(bào)道表明在氯化鐵介導(dǎo)的血栓模型中的抗血栓形成作用(非專利文獻(xiàn)2)。在靜脈給予靜脈血栓形成的兔模型中，低分子量TAFIa抑制劑減少血栓量約35%(非專利文獻(xiàn)3)。在血栓栓塞的大鼠模型中，在與tPA聯(lián)合使用的減少劑量的tPA下，低分子量TAFIa-抑制化合物表明，伴隨著增加的血纖蛋白溶解標(biāo)記物D- 二聚體的作用以及相當(dāng)?shù)目寡ㄐ纬勺饔?，沉積在腎中的血栓量減少(非專利文獻(xiàn)4和5)。
專利文獻(xiàn)1-5公開表現(xiàn)出TAFIa抑制活性的化合物。
引文表
專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :國際公開號WO 2002/014285小冊子 專利文獻(xiàn)2 :國際公開號WO 2003/061652小冊子
專利文獻(xiàn)3 :國際公開號WO 2003/061653小冊子 專利文獻(xiàn)4 :國際公開號WO 2005/105781小冊子 專利文獻(xiàn)5 :國際公開號WO 2003/013526小冊子 非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I :Willemse JL, Journal of thrombosis and Haemostasis, 2009, 7,1962-71
非專利文獻(xiàn) 2 ffang X.等，Journal of thrombosis and Haemostasis, 2006,3,403-410
非專利文獻(xiàn) 3 Bunnage ME.,等，Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6095-6103
非專利文獻(xiàn) 4 Muto, Y.，等，Critical Care Med.，2009，37，1744-1749非專利文獻(xiàn) 5 Suzuki, K. , The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,2004,309,607-615發(fā)明概述技術(shù)難題目前已知的具有TAFIa抑制活性的化合物就功效或安全性諸如出血風(fēng)險(xiǎn)方面并不令人滿意，很需要在安全性和功效方面優(yōu)異的TAFIa抑制劑。
問題的解決為了得到具有優(yōu)異的TAFIa抑制活性的針對心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化的治療藥物，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行各種合成研究。因此，本發(fā)明人已經(jīng)通過發(fā)現(xiàn)具有特定結(jié)構(gòu)的環(huán)烷基取代的咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)出優(yōu)異的TAFIa抑制活性完成本發(fā)明。
本發(fā)明提供表現(xiàn)出優(yōu)異的TAFIa抑制活性的環(huán)烷基取代的咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和含有它們的藥物。具體說來，本發(fā)明提供
(1)通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽[式I]
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[3. 1.0]己基、雙環(huán)[2.2. I]庚基或金剛烷基，它們各自可被選自氟代基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和雜環(huán)氧基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[3. 1.0]己基、雙環(huán)[2. 2. I]庚基或金剛烷基，它們各自可被選自羥基、甲基和乙基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是環(huán)己基，其可被選自氟代基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和雜環(huán)氧基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的C3-C12環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被甲基或乙基取代的C3-C12環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被甲基或乙基取代的環(huán)己基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是基團(tuán) [式3]
10.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是基團(tuán) [式4]
11.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是基團(tuán) [式5]
12.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是基團(tuán) [式6]
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是基團(tuán)-CH2-CHr5-CH2-NHr6 (其中R5表示氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R6表示氫原子或前藥基團(tuán))。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是氫原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是氫原子。
16.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是前藥基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6表示的前藥基團(tuán)是C1-C6烷?；?，它可被選自氨基、齒代基、羥基、羧基、氨基甲?；?、C1-C6烷氧基、芳基和雜環(huán)基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷氧基羰基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6表示的前藥基團(tuán)是苯基丙氨酸基、L-正売氨酸基、[(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)甲氧基]擬基、[1_(異丁酰氧基)乙氧基]羰基、[I-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({I-[(環(huán)己基擬基)氧基]乙氧基}擬基或(1_乙酸氧基乙氧基)擬基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是基團(tuán)-O-CHR7-CH2-NHR8 (其中R7表示氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R8表示氫原子或前藥基團(tuán))。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是氫原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8是氫原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8是前藥基團(tuán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8表示的前藥基團(tuán)是C1-C6烷酰基，它可被選自氨基、齒代基、羥基、羧基、氨基甲?；1-C6烷氧基、芳基和雜環(huán)基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷氧基羰基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是基團(tuán) [式7]
25.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是基團(tuán) [式8]
26.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是基團(tuán) [式9]
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、! 2和R3全是氫原子。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是氫原子。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是前藥基團(tuán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4表示的前藥基團(tuán)是C1-C6烷基，其可被選自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1_3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4表示的前藥基團(tuán)是是芐基基團(tuán)和[(異丙氧基羰基)氧基]乙基基團(tuán)。
32.通式(I-I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽[式 10]
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[3. I. 0]己基、雙環(huán)[2. 2. I]庚基或金剛烷基，它們各自可被選自羥基、甲基和乙基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；Ri、R2和R3全為氫原子；R4是氫原子；C1-C6烷基，其可被選自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；R5是氫原子；和R6是氫原子；C1-C6烷酰基，它可被選自氨基、鹵代基、羥基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和雜環(huán)基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1_3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷氧基羰基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基A1、R2和R3全是氫原子；R4是氫原子、芐基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基；R5是氫原子；和R6是氫原子、苯基丙氨?；?、L-正亮氨酰基、[(5-甲基_2_氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)甲氧基]擬基、[I-(異丁酸氧基)乙氧基]擬基、[1-(2，2_ 二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1_[(環(huán)己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(I-乙酰氧基乙氧基)羰基。
35.通式(I-Ia)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基；R1，R2和R3全是氫原子；R4是氫原子、芐基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基；R5是氫原子；和R6是氫原子、苯基丙氨?；?、L-正亮氨?；?、[(5-甲基_2_氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)甲氧基]擬基、[I-(異丁酸氧基)乙氧基]擬基、[1-(2，2_ 二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1_[(環(huán)己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(I-乙酰氧基乙氧基)羰基。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被甲基或乙基取代的環(huán)己基；和R4、R5和R6全是氫原子。
38.通式(1-2)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽[式 12]
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[3. I. 0]己基、雙環(huán)[2. 2. I]庚基或金剛烷基，它們各自可被選自羥基、甲基和乙基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；Ri、R2和R3全為氫原子；R4是氫原子；C1-C6烷基，其可被選自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；R7是氫原子；和R8是氫原子；C1-C6烷?；?，它可被選自氨基、鹵代基、羥基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和雜環(huán)基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1_3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷氧基羰基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基；R\ R2和R3全是氫原子；R4是氫原子、芐基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基；R7和R8都是氫原子。
41.通式(I_2a)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [式 13]
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基；R\R2和R3全是氫原子；R4是氫原子、芐基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基；R7是氫原子；和R8是氫原子、C1-C6烷?；杀贿x自氨基、鹵代基、羥基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和雜環(huán)基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代，(C1-C6烷氧基)羰基，它可被選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1_3個相同或不同的基團(tuán)取代，或雜環(huán)基烷氧基羰基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被甲基或乙基取代的環(huán)己基；R4、R7和R8全是氫原子。
44.通式(1-3)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[3. I. 0]己基、雙環(huán)[2. 2. I]庚基或金剛烷基，它們各自可被選自羥基、甲基和乙基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；Ri、R2和R3全為氫原子；R4是氫原子；C1-C6烷基，其可被選自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；和礦是氫原子；C1-C6烷?；?，它可被選自氨基、鹵代基、羥基、羧基、氨基甲?；1-C6烷氧基、芳基和雜環(huán)基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；(C1-C6烷氧基)羰基，它可被選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6環(huán)烷基)碳酰氧基和芳基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代；或雜環(huán)基烷氧基羰基，它可被選自氧代基和C1-C6烷基的1-3個相同或不同的基團(tuán)取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基洱1、R2和R3全為氫原子；R4是氫原子、芐基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基；R9是氫原子。
47.通式(I-3a)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽[式 15]
48.根據(jù)權(quán)利要求47的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被1-2個相同或不同的C1-C6烷基取代的環(huán)己基；和R4是氫原子、芐基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是被甲基或乙基取代的環(huán)己基；和R4是氫原子。
50.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的化合物選自 5-氨基_2-[ (I-環(huán)己基-IH-咪唑-4-基)甲基]戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-乙基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(3-乙基環(huán)丁基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(3-甲基環(huán)丁基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-({I-[(IR，3s，5S)-雙環(huán)[3. 1.0]己烷-3-基]-IH-咪唑-4-基}甲基)戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-羥基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(3-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-[(I-環(huán)庚基-IH-咪唑-4-基)甲基]戊酸、 5-氨基-2-({I-[外-雙環(huán)[2.2. I]庚-2-基]-IH-咪唑-4-基}甲基)戊酸、 5-氨基_2-({1-[內(nèi)-雙環(huán)[2.2. I]庚-2-基]-IH-咪唑-4-基}甲基)戊酸、 2_[ (I-金剛烷-2-基-IH-咪唑-4-基)甲基]-5-氨基戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-苯氧基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-氨基-2-{[I-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸芐酯、 2-{[I-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸、 2-{[I-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正亮氨酰氨基)戊酸、 2-{[I-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1、3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、 5-({[1_(異丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4_甲基環(huán)己基)-lH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5-({[1_(異丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4_甲基環(huán)己基)-lH-咪唑-4-基]甲基}戊酸I-[(異丙氧基羰基)氧基]乙酯、 5-({[1-(2，2_ 二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4_甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 5~[ ({1~[(環(huán)己基擬基)氧基]乙氧基}擬基)氨基]~2~ {[I- (4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸、 2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4_甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]丙酸、 2-[(IR)-2-氨基-I-甲基乙氧基]-3-[l-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]丙酸和 2-[ (3S) -3-氨基吡咯烷-I-基]-3-[I- (4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]丙酸。
51.5-氨基-2-{[I-(4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
52.5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
53.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求I-53中任一項(xiàng)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中的藥學(xué)上可接受的鹽是對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。
55.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
56.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸苯磺酸鹽。
57.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸對甲苯磺酸鹽。
58.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸對甲苯磺酸鹽非水合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基環(huán)己基)_1H_咪唑-4-基]甲基}戊酸對甲苯磺酸鹽非水合物，其呈在銅Ka輻射得到的粉末X射線衍射中的23. 9,11. 9,4. 5,4. 3和3. 6埃晶面間距d處出現(xiàn)主峰的晶體形式。
60.(2S)-5-氨基-2-{[I-(反式-4-甲基環(huán)己基)-IH-咪唑-4-基]甲基}戊酸對甲苯磺酸鹽一水合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基環(huán)己基)_1H_咪唑-4-基]甲基}戊酸對甲苯磺酸鹽一水合物，其呈在銅Ka輻射得到的粉末X射線衍射中的22. 9,5. 0,4. 9,4. 7和4. 0埃晶面間距d處出現(xiàn)主峰的晶體形式。
62.—種藥物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
63.一種TAFIa抑制劑，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1_61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
64.一種血纖蛋白溶解促進(jìn)劑，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65.一種用于因血纖蛋白溶解的抑制引起的疾病的預(yù)防藥或治療藥，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
66.一種用于血栓形成或栓塞或其后遺癥，包括急性冠狀動脈綜合征，諸如心肌梗塞和心膠痛(穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛)；靜脈血栓栓塞,諸如深靜脈血栓形成和肺栓塞；外科手術(shù)諸如血管再生成術(shù)、血管成形術(shù)、支架植入術(shù)和分流手術(shù)后出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中的血栓形成或栓塞；人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，諸如膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的血栓形成或栓塞；涉及炎癥的血管內(nèi)疾病諸如膿毒癥和彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征(DIC);外周血管障礙衍生或涉及的疾病，諸如外周動脈閉塞(PAO)、動脈硬化和糖尿??；涉及腫瘤的疾病諸如固體癌和血癌；和血栓或栓子引起的器官障礙諸如肺栓塞、腦梗塞和腎梗塞的預(yù)防藥或治療藥，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
67.一種用于血栓形成或栓塞的預(yù)防藥或治療藥，所述血栓形成或栓塞包括接觸體內(nèi)異物引起的疾病，異物包括醫(yī)學(xué)裝置，諸如用于關(guān)節(jié)置換的人工關(guān)節(jié)、血管導(dǎo)管、人造血液、血液支架和人工瓣膜；和血液和體外醫(yī)學(xué)裝置之間的接觸引起的疾病，醫(yī)學(xué)裝置包括用于心臟手術(shù)的心肺機(jī)和用于血液透析的醫(yī)學(xué)裝置，所述藥物含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
68.一種用于與血栓形成或栓塞或伴有纖維蛋白沉積或纖維化相關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥，所述疾病包括肺病諸如肺動脈高壓、成人呼吸窘迫綜合征、肺纖維化和慢性栓塞性肺動脈高壓；腎病諸如腎小球腎炎(包括急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、腎炎性腎病和急進(jìn)型腎小球腎炎)、腎梗塞和糖尿病腎炎；肝病諸如肝纖維化、肝炎和肝硬化；涉及纖維蛋白眼中沉積的眼疾；器官移植或切除術(shù)后的器官功能障礙；微血栓引起的微循環(huán)障礙，包括血栓形成的微血管??；和涉及癌細(xì)胞遷移或轉(zhuǎn)移的疾病或癥狀，所述藥物含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
69.一種針對心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化的治療藥物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
70.一種藥用組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
71.一種治療心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化的方法，其包括給予含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求I-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化。
73.一種注射用藥物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
74.一種注射用TAFIa抑制劑，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1_61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
75.一種針對心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化的注射用治療藥物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
76.—種針對血栓栓塞衍生的疾病的治療藥物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
77.一種注射藥用組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
78.一種治療心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化的方法，其包括給予含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射用藥用組合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求I-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于通過注射治療心肌梗塞、心膠痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、外周動脈閉塞、膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征或肺纖維化。
80.一種藥用組合物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自抗凝血劑、抗血小板藥、涉及血纖蛋白溶解的酶、抗癌藥、抗炎藥、抗纖維化藥物、降血壓藥、抗肺動脈高壓藥和免疫抑制藥的一種或兩種或更多種藥物。
81.一種由以下通式表示的化合物或它的鹽
82.一種由以下通式表示的化合物或它的鹽 [式 17]
83.一種由以下通式表示的化合物或它的鹽[式 18]
全文摘要
通式(I)(其中A表示任選被選自氟代基、羥基和/或C1-6烷基的1-3個取代基取代的C3-12環(huán)烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子、氟代基或C1-6烷基；R4表示氫原子或前藥基團(tuán)；Y表示-CH2-CHR5-CH2-NHR6，其中R5表示氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基和R6表示氫原子或前藥基團(tuán))表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)出TAFIａ-抑制活性，因此用作治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、腦梗死、深靜脈血栓形成、肺栓塞等的藥物。
文檔編號A61K31/5377GK102803226SQ20118001453
公開日2012年11月28日 申請日期2011年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者永田勉, 井上雅大, 蘆田由香, 野口研吾, 小野誠 申請人:第一三共株式會社