專利名稱：用于降低眼內壓的腺苷A₁激動劑與碳酸酐酶抑制劑的組合型組合物的制作方法
技術領域：
在此提供了一種藥物組合物或一種試劑盒，包括碳酸酐酶抑制劑類似物與腺-A1受體激動劑的組合。在此還提供了一種在受試者中使用這種組合或試劑盒來降低眼內壓(IOP)的方法。在一個具體實施方案中，在此提供了多佐胺與化合物A的組合，該多佐胺是以商標Trusopt 銷售的。
背景技術：
青光眼是指一組視神經(jīng)病變，其特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損失和視神經(jīng)萎縮，其結果是視野損失。該疾病是世界范圍內不可逆失明的主要原因，并且是繼白內障之后第二大導致失明的主要原因。臨床試驗已經(jīng)證明了升高的眼內壓(IOP)是青光眼的一個主要風險因素，并且已經(jīng)驗證了降低IOP在青光眼治療中的作用。根據(jù)以下三個參數(shù)對青光眼進行分類1)根本原因，即原發(fā)性(特發(fā)性)或繼發(fā)性(與一些其他的眼或全身性病況相關)；2)前房角的狀態(tài)，即開角(流出的水狀液到小梁網(wǎng)的通道暢通)或閉角(窄角；小梁網(wǎng)因周邊虹膜與角膜并置而阻塞)；以及3)長期性，即急性或慢性。雖然具有清楚的病因學的繼發(fā)性形式的青光眼確實存在(例如假鱗片樣剝脫和色素性播散)，但最常見的青光眼形式是原發(fā)性開角型青光眼(P0AG)。高眼壓癥(OHT)是一種IOP升高但尚未觀察到青光眼性結果的病況(貝爾(Bell), 2005)。高眼壓癥研究證明了，患有OHT的患者具有10%的在5年內發(fā)展成青光眼的總風險，并且這一風險可以通過降低IOP的醫(yī)學治療機構而減半。因此，對于對這類病癥有效的治療仍然存在需要。發(fā)明概述在第一個方面，在此提供了眼用組合，包括i)腺苷A1受體激動劑和ii)碳酸酐酶抑制劑，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內壓。在一個實施方案中，該碳酸酐酶抑制劑選自多佐胺、布林唑胺或乙酰唑胺。在另一個實施方案中，該碳酸酐酶抑制劑類似物是多佐胺。在一個實施方案中，該腺苷A1受體激動劑選自式(I)的化合物
權利要求
1.眼用組合，包括i)腺苷A1受體激動劑和ii)碳酸酐酶抑制劑，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內壓。
2.如權利要求I所述的組合，其中該碳酸酐酶抑制劑選自多佐胺、布林唑胺或乙酰唑胺。
3.如權利要求I所述的組合，其中該碳酸酐酶抑制劑是多佐胺。
4.如權利要求I所述的組合，其中該腺苷A1受體激動劑選自式(I)的化合物
5.如權利要求4所述的組合，其中A 是-(CH2)nONO2 ；R1是-3-7元單環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基或-C8-C12雙環(huán)環(huán)烷基；R2是-H或鹵基；并且C和D相對于彼此是反式的。
6.如權利要求5所述的組合，其中R1是-C3-C8單環(huán)環(huán)燒基；并且R2 是-H。
7.如權利要求5所述的組合，其中η是I ο
8.如權利要求4所述的組合，其中該式I的化合物選自化合物A
9.如權利要求I所述的組合，其中該腺苷A1激動劑是化合物A，即硝酸((2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基四氫呋喃_2_基)甲酯，或其藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求I到9中任何一項所述的組合，其中將該A1激動劑施用到該受試者的眼睛中，與將該碳酸酐酶抑制劑施用到該受試者的該眼睛中同時地、分開地或相繼地進行。
11.如權利要求I所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的眼睛施用從I到4次約.O. 05mg/ml到約7. Omg/ml的A1激動劑以及2%的碳酸酐酶抑制劑來實現(xiàn)的。
12.如權利要求11所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的眼睛施用從I到2次約20-700 μ g的A1激動劑來實現(xiàn)的。
13.如權利要求11所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的眼睛施用從I到2次約20-350 μ g的A1激動劑來實現(xiàn)的。
14.如權利要求I到13中任何一項所述的組合，其中該A1激動劑和該碳酸酐酶抑制劑是以一滴或多滴的滴眼劑形式局部地給予到該受試者的該眼睛中的。
15.權利要求I到14中任何一項所述的組合用于在受試者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相關疾病和病況的用途。
16.如權利要求15所述的用途，其中人類中的由升高的IOP引起的疾病和病況選自下組，該組由以下各項組成正常眼壓性青光眼、0HT、以及P0AG。
17.試劑盒，包括i)腺苷A1受體激動劑和ii)碳酸酐酶抑制劑，該試劑盒用于降低受試者的眼睛中的眼內壓。
18.如權利要求17所述的試劑盒，其中該碳酸酐酶抑制劑選自多佐胺、布林唑胺或乙酰唑胺。
19.如權利要求所述的試劑盒，其中該碳酸酐酶抑制劑是多佐胺。
20.如權利要求所述的試劑盒，其中該腺苷A1受體激動劑選自式(I)的化合物
21.如權利要求20所述的試劑盒，其中該式I的化合物選自 化合物A
22.如權利要求17所述的試劑盒，其中該腺苷A1激動劑是化合物A，即硝酸((2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基四氫呋喃_2_基)甲酯，或其藥學上可接受的鹽。
23.眼用組合，其包括硝酸((2R，3S,4R, 5R)-5-(6-(環(huán)戊基氨基)_9H_嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯以及多佐胺或其藥學上可接受的鹽，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內壓。
24.權利要求I到14中任何一項所述的組合用于治療受試者的眼睛病癥的用途。
25.權利要求23所述的眼用組合用于治療受試者的眼睛病癥的用途。
26.如權利要求25所述的用途，其中該眼睛病癥選自青光眼、升高的眼內壓、以及高眼壓癥。
27.權利要求I到14中任何一項所述的組合用于制造供治療受試者的眼睛病癥用的藥物的用途。
28.如權利要求27所述的用途，其中該眼睛病癥選自青光眼、升高的眼內壓、以及高眼 壓癥。
29.眼用藥物組合物，其包括多佐胺、權利要求I和4到9中任何一項所述的腺苷A1受體激動劑、以及藥學上可接受的載劑或賦形劑。
30.如權利要求29所述的藥物組合物，其中該藥學上可接受的載劑或賦形劑選自下組，該組由以下各項組成眼科學上可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強劑、滲透促進劑、膠凝劑、疏水性基質、載劑、緩沖劑、氯化鈉、以及水。
全文摘要
本發(fā)明在此提供了一種藥物組合物或一種試劑盒，包括碳酸酐酶抑制劑類似物與腺苷A1受體激動劑的組合。在此還提供了一種使用這種組合或試劑盒在受試者中降低眼內壓(IOP)的方法。在一個具體實施方案中，在此提供了多佐胺與化合物A的組合，該多佐胺是以商標TrusoptTM銷售的。
文檔編號A61K31/7076GK102933220SQ201180014701
公開日2013年2月13日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權日2010年3月19日
發(fā)明者諾曼·N·基姆, 威廉·K·麥克維卡, 托馬斯·G·麥考利 申請人:伊諾泰克制藥公司