專利名稱：多層熔融擠出膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多層熔融擠出膜、其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
表現(xiàn)出即時的潤濕性隨后溶解/崩解的膜組合物已經(jīng)被用于遞送或給藥治療或化妝物質(zhì)、食品香味賦予劑或者膜內(nèi)的其他成分。然而，歷史上膜和由其制備藥物遞送體系的方法遭受了許多不利的特征，這些使得它們不能在實(shí)踐中使用。美國專利申請公開No. 2005/037055在
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段中詳細(xì)論述了已知膜的缺點(diǎn)，例如膜組分的附聚，這導(dǎo)致活性成分不均勻的分布，或者非均勻的膜，特別是如果膜相對厚的話。非均勻的膜由干燥含水聚合物溶液以制備膜的常規(guī)技術(shù)造成，其中表面水立即蒸發(fā)形成聚合物膜或表皮。在膜表面下余下的水蒸氣蒸發(fā)導(dǎo)致膜表面 反復(fù)的破壞和重新形成，這被觀察為“波紋效應(yīng)”，產(chǎn)生不均勻的膜。為了解決這些問題，US2005/037055揭示了包含單獨(dú)的水溶性聚環(huán)氧乙烷或者水溶性聚環(huán)氧乙烷與不含加入的增塑劑的親水性纖維素聚合物組合的快速溶解膜產(chǎn)品的制備。通過涂覆、鋪展、流延或拉伸多組分基質(zhì)并且從膜底部到膜頂部干燥膜，使聚合物、水和活性或其他組分形成片材或膜。作為選擇，通過擠出形成膜。根據(jù)US2005/037055的實(shí)施例，通過輥涂制備具有小于5重量％的活性成分含量的快速溶解膜。盡管教導(dǎo)的干燥方法可用于得到均勻膜，但US2005/037055沒有解決如何制備包含高含量活性成分的膜的問題。WO 2005/082048解決了制備包含高含量活性成分，特別是至少為膜干重的18%的咖啡因的膜的需要。US 2004/0180077公開了包含高含量活性成分的食用帶。這些膜通過制備活性成分、成膜成分例如水溶性聚合物的溶液，將混合物涂覆在基材上并且干燥膜而制備。然而，這種制備包含高含量活性成分的膜的方法沒有解決在美國專利申請公開2005/037055中提出的非均勻膜的問題。仍然需要提供新的膜。特別需要提供可以包含高含量活性成分的膜。還特別需要制備其中可以避免造成非均勻膜制備的用于干燥含水聚合物溶液的常規(guī)技術(shù)的膜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面是一種多層熔融擠出膜，包括i) 一個或多個由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備的活性成分層；和ii)一個或多個可除去的保護(hù)層，從而留下基本完整的活性成分層。本發(fā)明的另一個方面是一種多層熔融擠出膜，包括i) 一個或多個由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備的活性成分層；和ii) 一個或多個與活性成分層相鄰并且對于活性成分層具有比粘合力(adhesive force)大的內(nèi)聚力(cohesive force)的保護(hù)層。本發(fā)明的仍然另一個方面是一種制備熔融擠出膜的方法，包括將以下層共擠出的步驟i) 一個或多個由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備的活性成分層；ii)一個或多個可除去的保護(hù)層，從而在除去保護(hù)層之后留下基本完整的活性成分層；和iii)任選的，在活性成分層與保護(hù)層之間的賦形劑層。本發(fā)明的仍然另一個方面是一種制備熔融擠出膜的方法，包括將以下層共擠出的步驟i) 一個或多個由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備的活性成分層；和ii) 一個或多個對于活性成分層具有比粘合力大的內(nèi)聚力的保護(hù)層。本發(fā)明的仍然另一個方面是一種將活性成分向需要或希望有所述活性成分的個體給藥的方法，所述方法包括提供上述多層熔融擠出膜，除去一個或多個保護(hù)層，任選地在從活性成分層上除去一個或多個保護(hù)層之前或之后將膜切割成單一劑型形式，和將活性成分層施加于個體的潤濕區(qū)域，當(dāng)其施加時釋放活性成分。
具體實(shí)施例方式多層熔融擠出膜包括i) 一個或多個下面進(jìn)一步描述的活性成分層，和一個或多個可除去的保護(hù)層，當(dāng)除去保護(hù)層時留下基本完整的活性成分層。 活性成分層i )由通常包含20-95%，優(yōu)選35-90%，更優(yōu)選40_85%并且最優(yōu)選45 —70%的水溶性聚合物a)，通常I 一 80%，優(yōu)選5 — 60%,更優(yōu)選10 — 45%并且最優(yōu)選20 —40%的活性成分b)，和優(yōu)選O — 50%，更優(yōu)選5 - 40%,并且最優(yōu)選10 — 30%的任選添加劑c)的熔融擠出聚合物組合物制備，基于所述聚合物組合物的總重量。水溶性聚合物a)和活性成分b)的總量優(yōu)選為至少50%，更優(yōu)選至少70%，并且最優(yōu)選至少80%，基于聚合物組合物的總重量。所述聚合物組合物可以包含一種或多種水溶性聚合物a)、一種或多種活性成分b)，和一種或多種任選的添加劑C)，然而它們的總量通常在上述范圍內(nèi)。在100克蒸餾水中在25°C和I大氣壓下,水溶性聚合物a)優(yōu)選具有在水中至少I克，更優(yōu)選至少3克，最優(yōu)選至少5克的溶解度。水溶性聚合物a)優(yōu)選選自一種或多種多糖、明膠、聚(氨基酸)例如聚(天冬氨酸)或聚(谷氨酸)；聚乳酸或者這種聚合的酸的鹽，或者一種或多種選自以下的合成聚合物聚環(huán)氧烷烴，例如具有至少10,000重均分子量的環(huán)氧乙烷均聚物和共聚物，和包含聚合形式的不飽和酸或它們的鹽例如丙烯酸、甲基丙烯酸或它們的鹽，不飽和酰胺例如丙烯酰胺；乙烯酯、乙烯醇、乙酸酯例如乙酸乙烯酯；亞烷基亞胺例如亞乙基亞胺；氧亞乙基烷基醚、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯磺酸、乙烯基胺、乙烯基吡啶、烯屬不飽和硫酸鹽或磺酸鹽的均聚物和共聚物，或者這些聚合物的一種或多種的組合。水溶性聚合物通常具有至少15，000g/mol,優(yōu)選至少20，000g/mol,更優(yōu)選至少25，000g/mol，最優(yōu)選至少30，000g/mol的重均分子量。重均分子量的優(yōu)選上限主要取決于聚合物的類型。一般而言，水溶性聚合物的重均分子量為至多10，000，000g/mol，優(yōu)選至多8，000, 000g/mol，更優(yōu)選至多5，000, 000g/mol。重均分子量可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測試方法ASTMD-4001-93(2006)通過光散射測量。水溶性聚合物a)的一個優(yōu)選類型是多糖。多糖的例子包括阿拉伯樹膠、黃原膠、刺梧桐樹膠、黃蓍樹膠、印度樹膠、角叉菜聚糖、右旋糖苷、海藻酸鹽、瓊脂、結(jié)冷膠、半乳甘露聚醣例如瓜爾膠、果膠、淀粉、淀粉衍生物、瓜爾衍生物和黃原膠衍生物。淀粉衍生物、瓜爾衍生物和黃原膠衍生物更詳細(xì)地描述于歐洲專利EP 0504870B,第3頁第25-26行和第4頁第1-30行?？捎玫牡矸垩苌锸抢绲矸勖?，例如羥丙基淀粉或羧甲基淀粉。可用的瓜爾衍生物是例如羧甲基瓜爾、羥丙基瓜爾、羧甲基羥丙基瓜爾或陽離子化瓜爾。優(yōu)選的羥丙基瓜爾和它們的制備描述于U. S專利No. 4，645，812，第4_6欄。優(yōu)選的多糖是纖維素酯或纖維素醚。優(yōu)選的纖維素醚是羧基-C1-C3-烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；羧基-C1-C3-烷基羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羧甲基羥乙基纖維素A1-C3-烷基纖維素，例如甲基纖維素A-C3-烷基羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或乙基羥乙基纖維素；羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素；混合的羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羥乙基羥丙基纖維素，或烷氧基羥乙基羥丙基纖維素，所述烷氧基是直鏈或支鏈的并且包含2 - 8個碳原子。最優(yōu)選地，組合物包含水溶性纖維素醚，例如具有I. 2 — 2. 2，優(yōu)選I. 5 — 2. O的甲基取代度DS ￥<^的甲基纖維素，或者具有O. 9 —
2.2，優(yōu)選I. I — 2. O的DSwa^P O. 02 — 2. 0，優(yōu)選O. I — I. 2的MSeawft基的羥丙基甲基纖維素。一般而言，多糖的重均分子量為至多5，000, 000g/mol,優(yōu)選至多500，000g/mol,更優(yōu)選至多 300，OOOg/moL·
水溶性聚合物的另一優(yōu)選類型是聚環(huán)氧乙烷。本文使用的術(shù)語“聚環(huán)氧乙烷”包括環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物。環(huán)氧乙烷共聚物可以是通過與至少一種其他氧化物混合的環(huán)氧乙烷聚合制備的無規(guī)共聚物，所述其他氧化物例如為1，2-環(huán)氧己烷、1，2-環(huán)氧丁烷、烯丙基縮水甘油醚、甲基丙烯酸縮水甘油酯、表氯醇、1，3-丁二烯二環(huán)氧化物、氧化苯乙烯、4-乙烯基-I-環(huán)己烯1，2-環(huán)氧化物、4-(2-三甲氧基甲硅烷基乙基)-1，2-環(huán)氧環(huán)己烷和4-乙烯基-I-環(huán)己烯二環(huán)氧化物，優(yōu)選環(huán)氧烷烴例如環(huán)氧丙烷、1，2-環(huán)氧丁烷或環(huán)氧異丁烷。其他可用的環(huán)氧乙烷共聚物是通過依次加入環(huán)氧乙烷和至少一種其他環(huán)氧烷烴制備的嵌段共聚物，其中第一單體在加入隨后的單體之前已經(jīng)幾乎全部消耗。作為選擇，環(huán)氧乙烷共聚物可以包含共聚形式的環(huán)氧乙烷和另外的可共聚單體，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、己內(nèi)酯、碳酸乙二酯、碳酸丙二酯、1，3-二氧戊環(huán)、二氧化碳、硫化羰、四氫呋喃、異氰酸甲酯或甲基異腈。優(yōu)選的環(huán)氧乙烷共聚物是環(huán)氧乙烷與表氯醇的共聚物或者環(huán)氧乙烷與氧化環(huán)己烯的共聚物。環(huán)氧乙烷共聚物通常包含至少50摩爾％，優(yōu)選至少70摩爾％，更優(yōu)選至少85摩爾％的環(huán)氧乙烷單元。最優(yōu)選的環(huán)氧乙烷聚合物是環(huán)氧乙烷均聚物。聚環(huán)氧乙烷優(yōu)選具有 50，000g/mol-10, 000, 000g/mol,更優(yōu)選 70，000g/mol-8, 000, 000g/mol,最優(yōu)選90, 000g/mol-5, 000, 000g/mol的重均分子量。可用于本組合物中的聚環(huán)氧乙燒可從TheDow Chemical Company商購獲得。使用的聚環(huán)氧乙燒的平均分子量將通常影響選擇的加工條件。與具有小于或等于約5，000，OOOg/mol的平均分子量的聚環(huán)氧乙烷相比，非常高的平均分子量聚環(huán)氧乙烷例如大于約5，000, 000g/mol在擠出工藝中將通常需要更高的加工溫度、扭矩和/或壓力。更優(yōu)選地，水溶性聚合物是上述的纖維素醚或上述的聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮或者包含聚合形式的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的鹽、乙酸乙烯酯、亞乙基亞胺或氧亞乙基烷基醚的聚合物。最優(yōu)選地，上述的纖維素醚或上述的聚環(huán)氧乙烷或者纖維素醚和聚環(huán)氧乙烷的組合用于活性成分層i)的制備中。大量種類的活性成分可以包括在用于制備活性成分層i)的組合物中，優(yōu)選生物活性成分，特別是健康相關(guān)的生物活性成分，例如維他命、草藥和礦物補(bǔ)充劑、口腔護(hù)理成分和藥物，以及不與健康直接相關(guān)的活性成分，例如香料、色料、味道掩蔽化合物、化妝活性成分或者農(nóng)業(yè)活性成分。活性成分包括憎水、親水和兩親性化合物?；钚猿煞植槐匾扇苡谌魏谓o定的組合物組分?；钚猿煞挚梢匀芙狻⒉糠秩芙饣驊腋≡诮M合物的聚合物基質(zhì)中。在使用的熔融擠出工藝條件期間，活性成分應(yīng)該通常是穩(wěn)定的。“穩(wěn)定”是指貫穿熔融擠出工藝，沒有顯著部分的活性成分發(fā)生明顯的降解或分解?？梢砸胗糜谥苽浠钚猿煞謱觟)的組合物的活性成分可用于治療適應(yīng)癥，例如并且沒有限制，炎癥、痛風(fēng)、高膽留醇血癥、細(xì)菌感染、AIDS、肺結(jié)核、真菌感染、變形蟲感染、寄生蟲感染、癌癥、腫瘤、器官排異、糖尿病、心力衰竭、關(guān)節(jié)炎、哮喘、疼痛、充血、尿路感染、陰道感染、突然發(fā)作相關(guān)的失調(diào)(seizure related disorder)、抑郁、精神病、疫攣、糖尿病、血液凝固、高血壓和避孕?？梢酝ㄟ^活性成分層i)給藥的活性成分的例子是例如，(I)止痛劑例如阿司匹林和酮洛芬；(2)麻醉劑例如利多卡因和苯坐卡因；(3)治風(fēng)濕藥和消炎劑例如茚甲新、地塞米松、布洛芬、別嘌呤醇、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、潑尼松龍和茚甲新；(4)治哮喘 藥例如茶堿、麻黃素、倍氯米松和腎上腺素；(5)尿道消毒劑例如磺胺甲噁唑和甲氧芐啶；
(6)抗凝血劑例如肝素；(7)抗驚厥劑例如安定；(8)抗抑郁藥例如阿米替林和丙咪嗪；(9)可用于治療糖尿病和血糖調(diào)節(jié)的試劑；(10)抗腫瘤藥例如阿霉素、氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；
(11)抗精神病藥；(12)抗高血壓藥例如甲基多巴、氯壓定、噻嗎咯爾、心得安、哌唑嗪鹽酸鹽和利血平；(13)肌肉弛緩劑例如甲氟喹和安定；(14)殺原蟲劑例如氯霉素和甲氧芐啶；
(15)殺精子藥；(16)抗菌物質(zhì)、四環(huán)素、氯霉素和新霉素；(17)抗組胺劑和減充血劑例如氯苯那敏、偽麻黃堿和苯腎上腺素；(18)抗寄生蟲化合物；和(19)抗病毒化合物例如阿昔洛韋。用于本發(fā)明的其他優(yōu)選活性成分用的其他優(yōu)選藥物包括抗腹瀉藥例如洛哌丁胺AD、抗組胺、抗咳嗽藥、減充血劑、維他命和呼吸清涼劑。單獨(dú)或者組合用于感冒、疼痛、發(fā)燒、咳嗽、充血、流鼻涕和過敏的常用藥物，例如對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、偽麻黃堿鹽酸鹽和苯海拉明可以包括在本發(fā)明的膜組合物中?；瘖y活性試劑可以包括呼吸清涼化合物比如薄荷醇、其他香料或香味，尤其是用于口腔衛(wèi)生的那些，以及用于牙齒和口腔清洗的活性試劑例如季銨堿。香料的效果可以使用香料增強(qiáng)劑比如酒石酸、檸檬酸、香草醛等增強(qiáng)。可用于本發(fā)明的這些營養(yǎng)補(bǔ)充物的范圍的例子特別地包括，但不限于，櫻桃提取物、銀杏提取物、醉椒提取物、人參提取物、鋸櫚提取物、酸果蔓或藍(lán)莓提取物、西紅柿提取物、冬蟲夏草提取物、石榴、接骨木果以及整個漿果家族、草莓、覆盆子、櫻桃、黑色覆盆子、波森莓等，葡糖胺硫酸鹽、甲基吡啶鉻、乳薊提取物、葡萄籽提取物、麻黃提取物、輔酶QlO、水溶性維他命例如維他命C煙酸、維他命BI和維他命B12，和脂溶性維他命例如維他命A、D、E和K，礦物質(zhì)例如鈣、鎂和鋅。特別適合于包括在將熔融擠出的聚合物組合物中的活性成分的例子是布洛芬(例如外消旋體、對映體或濃縮的對映體)、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、戊脈安、撲熱息痛、硝苯啶、卡托普利、奧美拉唑、雷尼替定、曲馬多、環(huán)孢菌素、群多普利和治療肽。待熔融擠出的組合物可以包含一種或多種任選的添加劑C)，例如一種或多種崩解齊 、填料、顏料、著色劑、潤滑劑、增塑劑、穩(wěn)定劑例如抗氧劑、滑爽劑和抗粘連劑。然而，本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是不必須將一種或多種潤滑劑或增塑劑或穩(wěn)定劑或滑爽劑或者抗粘連劑引入用于制備活性成分層i)的待熔融擠出的聚合物組合物中。
崩解劑可以作為任選的添加劑c)引入將熔融擠出的組合物中以減少制得的熔融擠出膜的崩解或溶解時間?？捎玫谋澜鈩┦?，作為例子但不限于，單糖和二糖、糖醇、交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽和分子量比水溶性聚合物a)低的水溶性聚合物。本文所述的a)組分、b)組分和任選的c)組分通?？扇廴跀D出。這里使用的術(shù)語“可熔融擠出”是指可以熔融擠出，特別是熱熔擠出的化合物或組合物?？蔁崛蹟D出的聚合物組合物是這樣的一種當(dāng)其不為顆粒形式例如粉末或粒料時，在25°C和大氣壓下足夠剛性，但在升高的熱或壓力下(這是指高于25°C的溫度或者高于大氣壓的壓力下)能夠變形或者形成半液態(tài)。盡管用于制備活性成分層i)的聚合物組合物不需要包含增塑劑以使得其可熱熔擠出，但是可以包括增塑劑作為附加組分。增塑劑將能夠降低活性組合物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度或軟化點(diǎn)，以允許在熱熔擠出工藝期間較低的加工溫度、擠出機(jī)扭矩和壓力。增塑劑還通常降低了聚合物熔體的粘度，由此允許在熱熔擠出期間較低的加工溫度和擠出機(jī)扭矩?？捎玫脑鏊軇┦抢?，十六烷醇、甘油三酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(Pluixmic)、三醋精或檸檬酸三乙酯。當(dāng)使用非常高分子量例如大于約5，000, OOOg/mol的水溶性聚合物時 ，包括增塑劑是有利的。本發(fā)明的熔融擠出膜包括一個或多個活性成分層。每一個活性成分層具有如上所述的組成，但活性成分層可以彼此不同。例如如果熔融擠出的膜包括多于一個的活性成分層，則每一個活性成分層可以包含不同類型或含量的活性成分和/或不同類型或含量的水溶性聚合物。僅為了說明目的并且不限于這些實(shí)施方案，熔融擠出的膜可以包括I)兩個活性成分層，各自包含不同的藥物，或者II)兩個活性成分層，一個包含藥物并且另一個包含香料、色料或者味道掩蔽成分。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由于活性成分層i)和一個或多個保護(hù)層ii)共擠出，因此活性成分層i)可以具有高的活性成分b)裝載量，一般而言基于活性成分層i)的總重量為10 - 45%，并且更通常20 - 40%，并且仍然可以制得均勻并且粘結(jié)的層i)，這得到在所述一個或多個保護(hù)層除去之后具有均勻分布的活性成分含量的優(yōu)良質(zhì)量的膜。在最優(yōu)化的條件下，甚至可以實(shí)現(xiàn)更高的活性成分裝載量，例如基于活性成分層i)的總重量為至多80%，通常至多60%。此外，本發(fā)明允許將水溶性聚合物a)的量最小化。出乎預(yù)料地，即使活性成分層具有O. 18mm或更小,通常O. 15mm或更小,在優(yōu)選條件下O. 09mm或更小，并且在最佳條件下并且取決于活性成分層i)的具體組成為O. 05mm或更小或者甚至O. 025mm或更小的厚度，通常也可以制得該質(zhì)量的膜。因此，活性成分層i)的厚度通常為O. 01 - O. 18mm，優(yōu)選O. 025 一O. 15mm，最優(yōu)選O. 08 一 O. 13mm。所得的膜是有利的，因?yàn)榻o定的膜區(qū)域可以包含高濃度的活性成分，因此需要較少的膜帶來提供治療劑量。另外，膜中較高的活性成分濃度提供了活性成分較快的利用度，因?yàn)樵谀け澜馇氨仨毴芙獾木酆衔镙^少。此外，由于活性成分層i)和一個或多個保護(hù)層ii)共擠出，因此可以將崩解劑引入活性成分層i)中并且仍然可以制得均勻并且粘結(jié)的層i)，這得到在所述一個或多個保護(hù)層除去之后具有快速崩解和溶解性能的優(yōu)良質(zhì)量的膜。在本發(fā)明的一個方面，一個或多個保護(hù)層由可用于制備可除去膜的可熔融擠出材料制備，所述可除去膜當(dāng)除去保護(hù)層時留下基本完整的活性成分層。一般而言，這意味著當(dāng)除去保護(hù)層時在活性成分層中將看不見顯著的損壞，比如孔。還優(yōu)選地，當(dāng)除去保護(hù)層時所述一個或多個保護(hù)層保持基本完整。
優(yōu)選地，所述一個或多個保護(hù)層與活性成分層相鄰。作為選擇，賦形劑層布置在活性成分層與保護(hù)層之間，如下面進(jìn)一步所述。在該情形中優(yōu)選一個或多個保護(hù)層由可用于制備可除去膜的可熔融擠出材料制備，所述可除去膜當(dāng)除去保護(hù)層時也留下基本完整的賦形劑層。在本發(fā)明的另一個方面，一個或多個保護(hù)層由可熔融擠出的材料制備，所述材料可用于制備對于相鄰的活性成分層i)具有比其粘合力大的內(nèi)聚力的膜。優(yōu)選地，所述一個或多個保護(hù)層可從活性成分層上剝離。更優(yōu)選地，所述一個或多個保護(hù)層包含聚烯烴，優(yōu)選基于丙烯的聚合物或基于乙烯的聚合物作為成膜聚合物。適用于一個或多個保護(hù)層的基于丙烯的聚合物包括，但不限于，丙烯均聚物、丙烯/乙烯共聚物、丙烯/乙烯/I- 丁烯互聚物、丙烯/乙烯/I-己烯互聚物，和丙烯/乙烯/I-辛烯互聚物。合適的基于丙烯的互聚物包括VERSIFY聚合物(可從The Dow Chemical Company 獲得)。用于一個或多個保護(hù)層的基于乙烯的聚合物包括，但不限于，高密度聚乙烯(HDPE)、線型低密度聚乙烯(LLDPE)、超低密度聚乙烯(ULDPE)、均勻支化的線型乙烯聚合物，和均勻支化的基本線型乙烯聚合物(即均勻支化的長鏈支化乙烯聚合物)。高密度聚乙烯通常具有約O. 94 一約O. 97g/cc的密度。一般而言，低密度聚乙烯(LDPE)在高壓下使用自由基聚合條件制備。低密度聚乙烯通常具有O. 91 - O. 94g/cc的密度。線型低密度聚乙烯(LLDPE)特征在于與傳統(tǒng)LDPE相比，如果有的話，極少的長鏈支化。制備LLDPE的方法是本領(lǐng)域公知的并且該聚烯烴樹脂的商業(yè)等級可獲得。通常，LLDPE在氣相流化床反應(yīng)器或液相溶液工藝反應(yīng)器中使用Zieglr-Natta催化劑體系制備。線型低密度聚乙烯(LLDPE)、超低密度聚乙烯(ULDPE)、均勻支化的線型乙烯互聚物，或者均勻支化的基本線型乙烯互聚物通常在其中具有聚合的至少一種α-烯烴。這里使用的術(shù)語“互聚物”表示聚合物可以是共聚物、三元共聚物或者具有多于一種的聚合單體的任何聚合物?？捎糜谂c乙烯共聚制備互聚物的單體包括C3-C20 α -烯烴，并且尤其是丙烯、I- 丁烯、1_戍烯、1_己烯、4-甲基-I-戍烯、I-庚烯和I-辛烯。尤其優(yōu)選的共聚單體包括丙烯、I- 丁烯、I-己稀和I-羊烯。合適的乙烯-基互聚物的商業(yè)例子包括ATTANE、AFFINITY、DOWLEX、ELITE，全部可從 The Dow Chemical Company 獲得；以及可從 Exxon Chemical Company 獲得的 EXCEED 和EXACT。術(shù)語“均勻”和“均勻支化”與乙烯/α -烯烴互聚物相關(guān)使用，其中α -烯烴共聚單體無規(guī)分布在給定的聚合物分子內(nèi)，并且基本全部的聚合物分子具有相同的乙烯/共聚單體比例?？捎糜诒景l(fā)明實(shí)踐的均勻支化的乙烯互聚物包括線型乙烯互聚物和基本線型乙烯互聚物。其中包括的均勻支化的線型乙烯互聚物是這樣的乙烯聚合物其沒有長鏈支化(或者可測量的數(shù)量的長鏈支化)，但具有衍生自在互聚物中聚合的共聚單體的短鏈支化，所述短鏈支化均勻分布在同一聚合物鏈中和不同的聚合物鏈之間。即，均勻支化的線型乙烯互聚物沒有長鏈支化，正如例如由Elston在美國專利3，645，992中所述的使用均勻支化分布聚合工藝制備的線型低密度聚乙烯聚合物或線型高密度聚乙烯聚合物的情形。均勻支化的線型乙烯/ α -烯烴互聚物的商業(yè)例子包括由Mitsui Chemical Company提供的TAFMER聚合物，和由 ExxonMobil Chemical Company 提供的 EXACT 聚合物?；揪€型乙烯互聚物描述于美國專利5，272，236 ;5，278，272 ;6，054, 544 ；6，335，410和6，723，810?；揪€型乙烯互聚物是其中共聚單體無規(guī)分布在給定的互聚物分子內(nèi)，并且其中在該互聚物內(nèi)基本全部的互聚物分子具有相同的乙烯/共聚單體比例的那些互聚物。另外，基本線型乙烯互聚物是具有長鏈支化的均勻支化乙烯互聚物。長鏈支化具有與聚合物主鏈相同的共聚單體分布，并且可以具有大致與聚合物主鏈長度相同的長度。一般而言，“基本線型”是指平均被O. 01個長鏈支化/1000個碳至3個長鏈支化/1000個碳取代的聚合物。長鏈支化的長度長于由一種共聚單體引入聚合物主鏈形成的短鏈支化的碳長。一些聚合物可以被O. 01個長鏈支化/1000個碳至I個長鏈支化/1000個碳，或O. 05個長鏈支化/1000個碳至I個長鏈支化/1000個碳，或者O. 3個長鏈支化/1000個碳至I個長鏈支化/1000個碳取代?；揪€型聚合物的商業(yè)例子包括ENGAGE聚合物和AFFINITY聚合物(均可從The Dow Chemical Company獲得)。 可用于制備保護(hù)層的聚烯烴材料可以包含另外的添加劑，例如滑爽劑、抗粘連劑和聚合物加工助劑。每個保護(hù)層的厚度單獨(dú)優(yōu)選為0.025 - 0. 125mm，更優(yōu)選0. 03 —0. IOmm,最優(yōu)選 0. 05 — 0. 08mm。在本發(fā)明的一個方面，賦形劑層布置在活性成分層與保護(hù)層之間。賦形劑層優(yōu)選由熔融擠出的聚合物組合物制備，所述組合物通常包含30 - 100%，優(yōu)選40 - 95%，更優(yōu)選60 - 90%的如上面進(jìn)一步描述的水溶性聚合物a)，和通常O — 70%，優(yōu)選5 — 60%并且更優(yōu)選10 — 40%的如上面進(jìn)一步描述的任選添加劑C)，基于聚合物組合物的總重量。賦形劑層的厚度通常為0. 01 - 0. 18mm，優(yōu)選0. 025 一 0. 15mm，更優(yōu)選0. 05 一 0. 13mm。當(dāng)除去保護(hù)層時，賦形劑層通常粘附于活性成分層。在將共混物送入用于熔融擠出的設(shè)備前，可以將用于每一層的可熔融擠出材料的組分和任何附加的添加劑預(yù)混。用于熔融擠出的可用設(shè)備，特別是可用的擠出機(jī)是本領(lǐng)域已知的。作為選擇，在加熱步驟之前或期間可以將組分和任何附加的添加劑單獨(dú)送入擠出機(jī)并且在設(shè)備中共混。盡管在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中將送入擠出機(jī)的組合物或組分可以包含液體材料，但在本發(fā)明的熔融擠出工藝中有利地使用干燥進(jìn)料。已經(jīng)送入擠出機(jī)的共混物或組分在使得混合物或它們的至少一種或多種組分熔融或軟化的溫度下通過擠出機(jī)的加熱區(qū)，以形成完全分散有活性成分的共混物。典型的擠出加工溫度為50-210°C，優(yōu)選70-200°C，更優(yōu)選100_190°C。工作溫度范圍應(yīng)該選擇為在加工期間將使得共混物的活性成分和其他組分的降解或分解最小化。用于實(shí)踐本發(fā)明的擠出機(jī)優(yōu)選為裝配成處理干燥進(jìn)料并且具有固體傳送區(qū)、一個或多個加熱區(qū)和擠出模具的商購獲得的型號。特別有利的是擠出機(jī)具有多個單獨(dú)的溫度可控的加熱區(qū)。用于進(jìn)行多層膜共擠出的可用設(shè)備是本領(lǐng)域已知的。僅為了說明的目的并且不限于這些實(shí)施方案，在此列出了本發(fā)明的多層熔融擠出膜的大多數(shù)可用結(jié)構(gòu)中的一些。本發(fā)明的多層熔融擠出膜可以具有雙層結(jié)構(gòu)；即保護(hù)層/活性成分層。更優(yōu)選地，本發(fā)明的多層熔融擠出膜具有三層結(jié)構(gòu)；即保護(hù)層/活性成分層/保護(hù)層，其中兩個保護(hù)層可以相同或不同。作為選擇，本發(fā)明的多層熔融擠出膜可以具有四層結(jié)構(gòu)；即保護(hù)層/活性成分層I/活性成分層11/保護(hù)層，其中兩個保護(hù)層可以相同或不同。另一種可用的多層熔融擠出膜具有五或六層結(jié)構(gòu)；即保護(hù)層/賦形劑層/活性成分層I/任選的活性成分層11/賦形劑層/保護(hù)層，其中兩個賦形劑層和保護(hù)層可以相同或不同。在制備本發(fā)明的多層熔融擠出膜后，一個或多個保護(hù)層可以從活性層上除去，例如通過將保護(hù)層從活性成分層或賦形劑層上剝離。在從活性成分層上除去一個或多個保護(hù)層之前或之后，可以根據(jù)已知的方式將單層或多層膜切割成單一劑型?；钚猿煞謱右哉辰Y(jié)膜的形式獲得。活性成分層，優(yōu)選在切割成單一劑型之后，可以施加于需要或希望有活性成分層中的活性成分的個體的潤濕區(qū)域。個體的潤濕區(qū)域可以例如是舌頭或組織比如皮膚。當(dāng)活性成分層施加于個體的潤濕區(qū)域時，釋放出活性成分。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，這些實(shí)施例不被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。除非另外提及，所有份和百分比以重量計。實(shí)施例I 一 7
實(shí)施例I — 5的保護(hù)層由低密度聚乙烯(LDPE) 4005制備，該聚乙烯根據(jù)ASTMD792測量在23°C具有O. 918g/cc的密度，和根據(jù)ASTM D1238測量在190 °C /2. 16kg下
5.5g/10min的熔體質(zhì)量流動速率(MFR)。在實(shí)施例6和7中，保護(hù)層由低密度聚乙烯(LDPE) 722制備，該聚乙烯根據(jù)ASTMD792測量在23°C具有O. 918g/cc的密度，和根據(jù)ASTM D1238測量在190 °C /2. 16kg下
8.0g/10min的熔體質(zhì)量流動速率(MFR)?；钚猿煞謱觟)由下表I中列出的配制物制備。將每一配制物的所有組分，除了香味劑留蘭香之外，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模V-共混機(jī)中徹底混合并且然后在將共混物送入擠出機(jī)之前在Hobart混合機(jī)中混合。只將香味劑留蘭香加入Hobart混合機(jī)中。配制物中使用的水溶性聚合物是P0LY0XTM WSRN-10聚(環(huán)氧乙烷)聚合物，其可從The Dow Chemical Company商購獲得,具有約100，OOOg/mol的分子量。表I :活性成分層的組成
權(quán)利要求
1.一種多層熔融擠出膜,包括 i)一個或多個活性成分層，其由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備；和 ii)一個或多個可除去的保護(hù)層，從而留下基本完整的活性成分層。
2.權(quán)利要求I的多層熔融擠出膜，其中所述一個或多個保護(hù)層與活性成分層相鄰。
3.權(quán)利要求I的多層熔融擠出膜，其中在活性成分層與保護(hù)層之間布置有賦形劑層。
4.一種多層熔融擠出膜,包括 i)一個或多個活性成分層，其由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備；和 ii)一個或多個保護(hù)層，其與活性成分層相鄰并且具有比對于活性成分層的粘合力大的內(nèi)聚力。
5.權(quán)利要求I一 4任一項的熔融擠出膜,其中活性成分b)選自維他命、草藥和礦物補(bǔ)充劑、口腔護(hù)理成分、藥物、香料、色料、味道掩蔽化合物和化妝活性成分。
6.權(quán)利要求I一 5任一項的熔融擠出膜，其中活性成分層具有O. 15mm或更小的厚度。
7.權(quán)利要求6的熔融擠出膜，其中活性成分層具有O.05mm或更小的厚度。
8.權(quán)利要求I一 7任一項的熔融擠出膜，其中基于活性成分層i)的總重量，活性成分的量為5 — 60%ο
9.權(quán)利要求I一 8任一項的熔融擠出膜，其中所述一個或多個保護(hù)層包含聚烯烴作為成膜聚合物。
10.權(quán)利要求I一 9任一項的熔融擠出膜，其為單一劑型的形式。
11.一種制備熔融擠出膜的方法，包括將以下層共擠出的步驟 i)一個或多個活性成分層，其由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備； ii)一個或多個可除去的保護(hù)層，從而在除去保護(hù)層之后留下基本完整的活性成分層；和 ii i )任選的，在活性成分層與保護(hù)層之間的賦形劑層。
12.—種制備熔融擠出膜的方法，包括將以下層共擠出的步驟 i) 一個或多個活性成分層，其由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備；和 ii) 一個或多個保護(hù)層，其具有比對于活性成分層的粘合力大的內(nèi)聚力。
13.權(quán)利要求11或12的方法，包括從活性成分層上除去一個或多個保護(hù)層的附加步驟。
14.權(quán)利要求11- 13任一項的方法，包括在從活性成分層上除去一個或多個保護(hù)層之前或之后，將膜切割成單一劑型的附加步驟。
15.一種將活性成分向需要或希望有所述活性成分的個體給藥的方法，所述方法包括提供權(quán)利要求I 一 10任一項的多層熔融擠出膜，除去一個或多個保護(hù)層，任選地在從活性成分層上除去一個或多個保護(hù)層之前或之后將膜切割成單一劑型，和將活性成分層施加于個體的潤濕區(qū)域，當(dāng)其施加時釋放活性成分。
全文摘要
可以將高含量的活性成分例如藥物引入多層熔融擠出膜，所述膜包括i)一個或多個由包含a)水溶性聚合物和b)活性成分的熔融擠出聚合物組合物制備的活性成分層；和ii)一個或多個可除去的保護(hù)層，當(dāng)除去保護(hù)層時其留下基本完整的活性成分層。
文檔編號A61K47/34GK102821754SQ201180016068
公開日2012年12月12日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者M.霍爾, K.科彭斯, M.里德, U.施雷薩 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司