專利名稱：Dgat1抑制劑的用途的制作方法
DGAT1抑制劑的用途本發(fā)明涉及DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯在預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥中的用途，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。本發(fā)明進一步涉及包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物在預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥中的用途，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型聞脂蛋白血癥。高脂質血癥或血液中脂質含量出現增高可呈高膽固醇血癥(膽固醇增高)、高甘油三酯血癥(甘油三酯增高)或兩者的組合的形式。高膽固醇血癥(其可經進一步細分)通常與動脈粥樣硬化心血管疾病的風險增加相關。當身體對甘油三酯的生成或攝取超過身體對甘油三酯進行代謝或將其從血液中除去的能力時，高甘油三酯血癥發(fā)生。高甘油三酯血癥的最嚴重形式為乳糜微粒血癥(也稱為高乳糜微粒血癥)，且與胰臟炎的風險增加相關。乳糜微粒是將所吸收的膳食脂肪自腸道經血液載運至其他身體組織的脂蛋白粒子且通常僅在進餐時間存在。乳糜微粒血癥定義為在空腹期間血液中存在乳糜微粒，且通常與高 于1000mg/dL的總血漿甘油三酯水平相關。乳糜微粒血癥綜合征是指一組與高乳糜微粒水平相關的臨床并發(fā)癥。通常，乳糜微粒血癥綜合征患者的空腹甘油三酯水平顯著增高(1000-2000mg/dL)且在口服攝取脂肪后顯著激增(高達5000mg/dL及以上)。血漿甘油三酯水平整體增高與許多臨床發(fā)現和并發(fā)癥相關，包括反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管的乳粉色外觀(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷?；趯χ鞍孜镔|的超速離心，乳糜微粒血癥綜合征可進一步細分為兩個組(圖 I)(參見 “A system for phenotyping hyperlipoproteinemia，，，FredricksonD.S. , Lees R. S. Circulation, 1965 年 3 月；31，第 321-327 頁)。弗雷德森分類(Fredricksonclassification)〗型(也稱為窺族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS))患者的血液中僅具有乳糜微粒的積聚，而弗雷德森分類V型(也稱為V型高脂蛋白血癥)患者的血液中具有乳糜微粒互極低密度脂蛋白(VLDL)兩者的積聚。家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS或I型高脂蛋白血癥)由將乳糜微粒從血液中清除中的純合缺陷或復合雜合缺陷而引起。FCS的最常見起因為脂蛋白脂肪酶(LPL)缺陷，該脂蛋白脂肪酶水解乳糜微粒上運載的甘油三酯。FCS的其他起因包括載脂蛋白CIKapoCII, LPL的共活化因子)缺陷或糖基磷脂酰肌醇錨定的高密度脂蛋白-結合蛋白I (GPIHBPI, LPL的錨定蛋白)缺陷。通常由早期發(fā)病(高甘油三酯血癥和胰臟炎的早發(fā))識別I型患者。因此，FCS患者在兒童期通常呈現甘油三酯水平整體增高(>2，000mg/dL)和由胰臟炎引起的反復發(fā)作的腹痛。進入成人期后，甘油三酯水平保持增高且患者通常經歷多發(fā)性腹痛和胰臟炎，其可導致住院治療和死亡?；颊咭步洑v其他癥狀，包括發(fā)疹性黃色瘤、視網膜脂血癥、肝脾腫大和輕度神經認知缺陷。FCS治療的主要治療目標為通過降低甘油三酯來預防或治療胰臟炎。
不幸的是，標準的降脂療法(諸如貝特類(fibrates)、ω-3脂肪酸、他汀類(statins)和煙酸衍生物(煙酸))并不能有效降低FCS患者的甘油三酯。因此，用于FCS患者的護理療法的標準為極低脂肪膳食(卡路里< 10%)，但患者極難終生保持順應此膳食標準[The Familial Chylomicronemia Syndrome. Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders1998.27(3):551-567]。處于研究中的另一種治療FCS的方法為基因療法，其使用復制缺陷型腺相關病毒載體肌肉內遞送天然存在的LPL的“有益”變體(Glybera )。然而，此療法僅暫時有效且需要用霉酹酸酯(mycophenolate)、環(huán)孢靈(cyclosporine)和類固醇進行免疫抑制[Alipogene ·tiparvovec, and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variantof human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoproteinlipase deficiency. Burnett JR. , Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther2009. 6:681-691]。因此當前沒有治療FCS的有效藥物療法且因此需要用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)(也稱為I型高脂蛋白血癥)的新方法。V型高脂蛋白血癥患者代表了第二類具有罹患乳糜微粒血癥綜合征風險的群組且通常由成年時的重度高甘油三酯血癥加以診斷。此群組為處于多因子高甘油三酯血癥范圍的最末端的異種群組。V型高脂蛋白血癥患者通常具有高甘油三酯血癥的潛在遺傳性起因和一或多種后天性起因。該等潛在遺傳性起因包括充分表征的血脂異常，諸如家族性混合型高脂質血癥(IIA型)、異常β-脂蛋白血癥(III型)和家族性高甘油三酯血癥(VI型)，和一組未充分表征的血脂異常(例如雜合的LPL缺乏、apoA和apoC基因缺陷、脂肪酸結合和轉運蛋白缺陷)。高甘油三酯血癥的后天性起因包括伴發(fā)疾病(例如2型糖尿病、肥胖癥、胰島素抗性、脂肪代謝障礙、甲狀腺功能低下)、藥物(例如β阻斷劑、噻嗪利尿劑、雌激素、糖皮質激素、移植藥物)和其他因素(例如懷孕、酒精攝取)。在V型患者中療法的主要目標為降低甘油三酯水平，且因此降低患胰臟炎的風險?？赏ㄟ^解決甘油三酯增高的潛在后天性起因來成功地治療大部分患者，諸如通過降低膳食脂肪攝取量、治療不受控制的伴發(fā)疾病(諸如T2DM(2型糖尿病))、停用有害藥物和開始使用降脂藥物(諸如貝特類、ω-3脂肪酸或煙酸衍生物(煙酸))[ChylomicronemiaSyndrome. Chait A. , Brunzell J.Adv Intern Med 1992.37:249-73]。盡管使用最佳療法，但一些V型患者的甘油三酯水平仍然過高。因此需要治療V型高脂蛋白血癥的新方法。
發(fā)明內容
本發(fā)明人發(fā)現DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯以臨床顯著程度降低患者，尤其是乳糜微粒血癥綜合征患者(包括家族性乳糜微粒血癥綜合征患者和V型高脂蛋白血癥患者)的餐后甘油三酯水平。因此，本發(fā)明提供一種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥，該疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。本發(fā)明還提供一種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于降低患者的餐后甘油三酯水平，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥。本發(fā)明還提供一種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于預防患者的胰臟炎、延緩患者的胰臟炎的進程或治療患者的胰臟炎，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥。本發(fā)明還提供一種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于預防癥狀、延緩癥狀的進程或治療癥狀，該癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷。在另一實施方案中，提供一種DGATl抑制劑，其用于預防患者的癥狀、延緩患者的癥狀的進程或治療患者的癥狀，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥，所述癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷。在本發(fā)明的另一方面，提供一種包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的 藥物組合物，其用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥，該疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。本發(fā)明還提供一種包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物，其用于如上文所定義的用途。在另一方面，還提供一種預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥的方法，該疾病或病癥是選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥，該方法包含向需要該治療的個體(例如人類個體)施用治療有效量或預防有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明還提供一種降低罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥的患者的餐后甘油三酯水平的方法，該方法包含向需要該治療的個體(例如人類)施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明還提供一種預防患者的胰臟炎、延緩患者的胰臟炎的進程或治療患者的胰臟炎的方法，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥，所述方法包含向需要該治療的個體(例如人類)施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明還提供一種用于預防癥狀、延緩癥狀的進程或治療癥狀的方法，該癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷，該方法包含向需要該治療的個體(例如人類)施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。在另一實施方案中，提供一種用于預防癥狀、延緩癥狀的進程或治療癥狀的方法，該癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷，該方法包含向罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥的人類個體施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。因此，本發(fā)明提供DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯在制造用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥的藥物中的用途，該疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。因此，本發(fā)明提供DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯在制造用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥的藥物中的用途，該疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。本發(fā)明還提供DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯在制造用于以下一或多種目的的藥物中的用途(a)降低患者的餐后甘油三酯水平，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥；(b)預防患者的胰臟炎、延緩患者的胰臟炎的進程或治療患者的胰臟炎，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥；
(C)預防癥狀、延緩癥狀的進程或治療癥狀，該癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷；(d)預防患者的癥狀、延緩患者的癥狀的進程或治療患者的癥狀，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥，所述癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷。在另一方面，提供一種用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥的藥物組合物，該疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥，該藥物組合物包含作為活性成份的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。本發(fā)明還涉及DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯在降低患者，尤其是乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征或V型高脂蛋白血癥患者的餐后甘油三酯水平中的用途。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯、或包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物在預防以下疾病、延緩該疾病的進程或治療該疾病中的用途，尤其是在罹患乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的患者中的此類用途胰臟炎(例如反復發(fā)作的胰臟炎)、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中乳白色甘油三酯沉積(視網膜脂血癥)和輕度神經認知缺陷。發(fā)明的詳細說明附圖
簡要說明圖I描述了高甘油三酯血癥和乳糜微粒血癥的分類。圖2顯示了在重度高甘油三酯血癥模型中DGATl抑制劑對血漿甘油三酯的作用。圖3顯示了在受損的甘油三酯清除模型中DGATl抑制劑對血漿甘油三酯的作用。本發(fā)明的方法和組合物包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。適用于本發(fā)明組合物中的DGATl抑制劑可以是本領域已知的任何DGATl抑制劑。
例如，DGATl抑制劑可選自 WO 2007/126957 和 WO 2009/040410 中描述的 DGATl 抑制劑。DGATl抑制劑在性質上可為肽性或非肽性，然而優(yōu)選使用非肽性DGATl抑制劑?；蛘撸珼GATl抑制劑可選自以下文獻中描述的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯WO 2004047755 ；W0 0204682: Polymorphisms In A DiacylglycerolAcyltransferase Gene, And Methods Of Use Thereof (甘油二醋酸基轉移酶基因的多態(tài)性及其使用方法)；W0 9745439:DNA Encoding Acylcoenzyme A:CholesterolAcyltransferase And Uses Thereof (編碼酸基輔酶A :膽固醇酸基轉移酶的DNA及其應用)；US 20030I54504:Methods And Compositions For Modulating CarbohydrateMetabolism(調節(jié)碳水化合物代謝的方法和組合物);US 20030167483:DiacylglycerolΟ-acyltransferase(甘油二酯 O-酸基轉移酶)；W0 9967403:Diacylglycerol Ο-acyltransferase(甘油二醋 O-酸基轉移酶)；W09967268:Diacylglycerol0-acy I transferase (甘油二酯 O- 先基轉移酶)；W005013907: Pyrrolo [I, 2_b]pyridazineDerivatives (批咯[1，2_b] _嗪衍生物)；W005044250:Use Of Sulfonamide CompoundsFor The Treatment OfDiabetes And/or Obesity (橫胺化合物在治療糖尿病和 / 或肥胖中的用途)；W0 06064189: Oxadiazole Derivatives As DGAT Inhibitors (作為DGAT抑制劑的二唑衍生物)；W0 06004200: Urea Derivative (尿素衍生物)；WO 06019020:Substituted Ureas(取代的尿素)；US 20040209838!Modulation OfDiacylglycerol Acyltransferase I Expression (甘油二酯酸基轉移酶 I 表達的調節(jié))；US20040185559!Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase I Expression (甘油二酯酸基轉移酶 I 表達的調節(jié))；W0 04047755:Fused Bicyclic Nitrogen-containingHeterocycles (稠合二環(huán)的含氮雜環(huán))；US 20040224997: Preparation And Use Of ArylAlkyl Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity(酸基焼基酸衍生物的制備及其在治療肥胖中的用途)；W0 05072740:Anorectic Compounds (厭食化合物)JP2006045209: Urea Derivative (尿素衍生物)；W0 06044775: Preparation And Use OfBipheny1-4-yl-carbonylamino Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity(聯苯-4-基-羰基氨基酸衍生物的制備及其在治療肥胖中的用途)JP 2004067635:DGATInhibitor (DGAT 抑制劑)JP 2005206492: Sulfonamide Compound(磺胺化合物);和邯6100077: Isolation Of A Gene Encoding Diacylglycerol Acyltransferase (編碼甘油二酯?；D移酶的基因的分離)?；蛘撸珼TAG Tl抑制劑可選自以下文獻中描述的DGATl抑制劑WO 2004047755 ；WO 2005013907 ；WO 2006082952 ；W0 2006004200 ；W0 2006044775 ；W0 2006113919 ；WO 2006120125 ；W0 2006134317 ；WO 2007060140 ；W0 2007071966 ；W0 2007137103 ；W0 2007137107 ；WO 07138304 ；W0 07138311 ；W0 07141502 ；WO 07141517 ；W0 07141538 ；W0 07141545 ；W0 07144571 ；
WO 2008011130 ；W0 2008011131 ；W0 08129319 ；W0 08067257 ；WO 08134690 ；W0 08134693 ；W0 2008141976 ；W0 08148840 ；WO 2008148849 ；W0 08148851 ；W0 2008148868 ；WO 2009011285 ；W0 2009016462 ；W0 2009024821；W0 2009071483 ；WO 2009081195 ；W0 2009119534 ；W0 2009126624；W0 2009126861 ；WO 2009147170 ；WO 2010059602 ；W0 2010059606 ；W0 2010059611 ；WO 2010084979 ；W0 2010086820 ；W0 2010146395 ； JP 2010132590 ;JP 2010132590 ；US 20090076275 ；US 20090093497 ；US 20090105273 ；US 20090170864 和US 2010152445?？墒褂帽绢I域技術人員已知的通用合成技術由市售試劑制備本發(fā)明的化合物。以下列舉用于描述本發(fā)明的化合物的各種術語的定義。這些定義在整篇說明書中適用于相應術語，除非在特別情形下，其被單獨地或作為較大基團的一部分而另外限定，例如其中某一基團的連接點限于該基團的特定原子。術語“經取代或未經取代的烷基”是指具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-10個碳原子且含有O至3個取代基的直鏈或支鏈烴基。示例性未經取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。經取代的烷基包括但不限于經一或多個以下基團取代的烷基鹵素、羥基、烷?；?、烷氧基、烷氧擬基、燒氧擬基氧基、燒酸氧基、疏基、燒硫基、燒基硫擬基(alkylthiono)、燒基橫酸基、氣磺?；?sulfamoyl)、磺酰氨基(sulfonamido)、氨甲酰基、氰基、羧基、?；⒎蓟?、烯基、炔基、芳烷基、芳烷?；⒎纪榱蚧?、芳基磺?；?、芳硫基、芳酰基、芳酰氧基、芳氧羰基、芳烷氧基、胍基、任選經取代的氨基、雜環(huán)基。術語“低級烷基”是指具有1-7個，優(yōu)選2-4個碳原子的如上所述的烷基。術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。術語“烯基”是指具有至少兩個碳原子且進一步于連接點含有碳-碳雙鍵的任一以上烷基。優(yōu)選具有2-4個碳原子的基團。術語“炔基”是指具有至少兩個碳原子且進一步于連接點含有碳-碳三鍵的任一以上烷基。優(yōu)先具有2-4個碳原子的基團。術語“亞烴基”是指由單鍵連接的4-6個碳原子的直鏈橋，例如-(CH2)x-,其中X為4-6，其可雜有一或多個選自O、S、S (0)、S (0) 2或NR的雜原子，其中R可為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、氨甲?；?、磺?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；且亞烴基可進一步經一或多個取代基取代，所述取代基選自任選經取代的烷基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)基、氧基(0X0)、齒素、輕基、竣基、燒氧基、燒氧擬基等。術語“環(huán)烷基”是指具有3-12個碳原子的任選經取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，其各自可含有一或多個碳-碳雙鍵，或環(huán)烷基可經一或多個取代基取代，諸如烷基、齒素、氧基、輕基、燒氧基、燒酸基、酸氣基、氣甲酸基、燒基氣基、~■燒基氣基、疏基、燒硫基、氰1基、竣基、烷氧羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、雜環(huán)基等。術語“甲酰胺”是指-C(O)-NHRa，其中Ra是選自氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環(huán)基，且甲酰胺優(yōu)選為-c(o)-nh2。示例性單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己
稀基等。示例性雙環(huán)烴基包括冰片基(bornyl)、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2. I. I]己基、雙環(huán)[2. 2. I]庚基、雙環(huán)[2. 2. I]庚烯基、6，6- 二甲基雙環(huán)[3. I. I]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3. I. I]庚基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛基等。示例性三環(huán)烴基包括金剛烷基等。術語“燒氧基”是指燒基-0_。術語“烷?；笔侵竿榛?C (O)-ο
術語“燒酸氧基”是指燒基_C (O) _0_。術語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別是指烷基-NH-和(烷基)2N-。 術語“烷酰氨基”是指烷基-C (O) -NH-。術語“燒硫基”是指燒基-S-。術語“烷基硫羰基”是指烷基-S (O)-ο術語“烷基磺酰基”是指烷基-S (O) 2_。術語“燒氧擬基”是指燒基-0-C (O) -ο術語“燒氧擬基氧基”是指燒基-0-C (O) 0_。術語“氨甲?；笔侵窰2NC (O) _、烷基-NHC (O)-、(烷基)2NC (O)-、芳基-NHC (O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。術語“氨磺?；笔侵窰2NS(O)2_、烷基-NHS(O)2_、(烷基)2NS(0)2_、芳基-nhs(o)2-、烷基(芳基)-ns(o)2-、(芳基)2ns(o)2-、雜芳基-nhs(o)2-、芳烷基-NHS (O) 2_、雜芳烷基-NHS (O) 2-等。術語“磺酰氨基”是指烷基-S (O) 2-NH-、芳基-S (O) 2-NH-、芳烷基-S (O) 2_NH_、雜芳基-S (O) 2-nh-、雜芳烷基-S (O) 2-nh-、烷基-S (O) 2-n (烷基)-、芳基-S (O) 2-n (烷基)-、芳烷基-S (O) 2-n (烷基)-、雜芳基-S (O) 2-n (烷基)-、雜芳烷基-S (O) 2-n (烷基)-等。術語“磺酰基”是指烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、雜芳燒基橫酸基等。術語“任選經取代的氨基”是指任選經取代基取代的伯氨或仲氨基團，該取代基諸如是酸基、橫酸基、燒氧擬基、環(huán)燒氧擬基、芳氧擬基、雜芳氧擬基、芳燒氧擬基、雜芳燒氧擬基、氨甲酰基等。術語“芳基”是指在環(huán)部分中具有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，諸如苯基、聯苯基、萘基和四氫萘基，其各自可任選經1-4個取代基取代，諸如任選經取代的烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、齒素、羥基、烷氧基、?；⑼轷Ｑ趸?、芳氧基、任選經取代的氨基、巰基、燒硫基、芳硫基、硝基、氛基、竣基、燒氧擬基、氣甲酸基、燒基硫擬基、橫酸基、橫酸氣基、雜環(huán)基等。術語“單環(huán)芳基”是指如芳基所述的任選經取代的苯基。術語“芳烷基”是指經由烷基直接鍵合的芳基，諸如苯甲基。術語“芳烷?；笔侵阜纪榛?C (O) _。
術語“芳燒硫基”是指芳燒基_S_。術語“芳烷氧基”是指經由烷氧基直接鍵合的芳基。術語“芳基磺酰基”是指芳基-S (O) 2_。術語“芳硫基”是 指芳基-S-。術語“芳酰基”是指芳基-C (O)-。術語“芳酸氧基”是指芳基-C (O) _0_。術語“芳酰氨基”是指芳基-C (O) -NH-。術語“芳氧擬基”是指芳基-0-C (O) _。術語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指任選經取代的、完全飽和或不飽和的、芳族或非芳族環(huán)基，例如其為4至7元單環(huán)、7至12元雙環(huán)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的各環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中該氮和硫雜原子也可任選經氧化。雜環(huán)基團可于雜原子或碳原子處連接。示例性單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、嗯唑基、噁唑烷基、異_唑烷基、異嗎唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、π惡二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧基哌嗪基、2-氧基哌啶基、2-氧基吡咯烷基、2-氧基氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、批嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、I, 3- 二氧戊環(huán)和四氫-1，I- 二氧基噻吩基、I, I, 4-三氧基-1，2，5-噻二唑-2-基等。示例性雙環(huán)雜環(huán)基包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并嘯嗪基、苯并Pg唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、增啉基、喹喔啉基、噴唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2, 3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]_吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、I, 3- 二氧基-1，3- 二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(諸如3，4- 二氫-4-氧基-喹唑啉基)、駄嚷基等。示例性三環(huán)雜環(huán)基團包括咔唑基、二苯并氮雜環(huán)庚烷基、二噻吩并氮雜環(huán)庚烷基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、菲啶基、吩曝嗪基、吩噻嗪基、氧雜蒽基、咔啉基等。術語“雜環(huán)基”包括經取代的雜環(huán)基團。經取代的雜環(huán)基團是指經1、2或3個取代基取代的雜環(huán)基團。示例性取代基包括但不限于以下基團(a)任選經取代的烷基；(b)羥基(或經保護的羥基)；(C)鹵素；(d)氧基，即=0;(e)任選經取代的氨基；(f)燒氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；
(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧羰基，諸如未經取代的低級烷氧羰基；(k)疏基；⑴硝基；(m)氰基；(η)氨磺?；?；(O)烷酰氧基；(P)芳酰氧基；(q)芳硫基； (r)芳氧基；(S)燒硫基；(t)甲?；?U)氨甲?；?V)芳烷基；或(w)任選經燒基、環(huán)燒基、燒氧基、輕基、氣基、酸氣基、燒基氣基、_■燒基氣基或齒素取代的芳基。術語“雜環(huán)氧基”表示經由氧橋鍵合的雜環(huán)基團。術語“飽和或不飽和雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”是指如上所述的非芳族雜環(huán)或雜環(huán)基團。術語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、《S唑基、異曝唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、批啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并曝唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任選經例如低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。術語“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-S (O) 2_。術語“雜芳?；笔侵鸽s芳基-C (O) _。術語“雜芳酰氨基”是指雜芳基-C (O) NH-。術語“雜芳烷基”是指經由烷基鍵合的雜芳基。術語“雜芳烷?；笔侵鸽s芳烷基-C (O) _。術語“雜芳烷酰氨基”是指雜芳烷基-C (O) NH-。術語“?；笔侵竿轷；?、芳?；㈦s芳?；⒎纪轷；?、雜芳烷酰基等。術語“酰氨基”是指烷酰氨基、芳酰氨基、雜芳酰氨基、芳烷酰氨基、雜芳烷酰氨基
坐寸ο術語“二價”是指與至少兩個殘基連接且任選具有其他取代基的殘基。例如，在本發(fā)明的上下文中，表述“經取代或未經取代的二價苯基”視為等同于表述“經取代或未經取代的亞苯基”。在本發(fā)明的一實施方案中，適用于本發(fā)明組合物中的DGATl抑制劑為具有以下結構的化合物A-L1-B-C-D-L2-E或其藥學上可接受的鹽或酯，其中
-A為經取代或未經取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，-LI選自以下基團* 胺基-NH-，* 式-N (CH3) -、-CH2-NH-或-CH2-CH2-NH-的經取代的胺基，* 酰氨基-C(O)-NH-,* 磺酰氨基-S (O) 2-ΝΗ-,或* 服基 _NHC (O) _NH_，-B為經取代或未經取代的單環(huán)、5或6元二價雜芳基，-C-D是選自以下環(huán)狀結構*C_D共同成為經取代或未經取代的二價聯苯基團，*C為經取代或未經取代的二價苯基且D為單鍵，*C為經取代或未經取代的二價苯基，且D為經取代或未經取代的二價非芳族單環(huán)，其是選自飽和或不飽和二價環(huán)烷基、或飽和或不飽和二價雜環(huán)燒基，*C_D共同成為螺環(huán)殘基，其中 ·第一環(huán)狀組份為苯并稠合環(huán)狀組份，其中與苯基部分稠合的環(huán)為5或6元環(huán)，任選包含一或多個雜原子，該第一環(huán)狀組份經其苯基部分連接至部分B，和·第二環(huán)狀組份為連接至L2的環(huán)烷基或亞環(huán)烷基，-L2選自如下基團* 單鍵，*具有以下結構的二價殘基- [R1] a- [R2] b- [C (O) ]。- [N (R3) ] d_ [R4] e_ [R5] f-其中a 為 0 或 1，b 為 O 或 1，c 為 O 或 1，d 為 O 或 1，e 為 O 或 1，f 為 O 或 1，其前提條件為(a+b+c+d+e+f)>0,且若 d=l,則 c=l,R1、! 2、! 4和R5可相同或不同，其為經取代或未經取代的二價烷基、環(huán)烷基、烯基、炔
基、亞烴基、芳基或雜環(huán)基，R3為H或烴基，或R3和R4與其所連接的氮原子共同形成5或6元雜環(huán)烷基，其前提條件為若C=I且d=e=f = O且羰基碳原子連接至部分E，則R1與R2兩者不皆為燒基，*經由雙鍵連接至部分D的亞烷基，和-E選自以下基團*磺酸基和其衍生物，*羧基和其衍生物，其中羧基碳原子連接至L2，
*膦酸基和其衍生物，*α-酮羥烷基，*羥烷基，其中鍵合至羥基的碳原子進一步經一個或兩個三氟甲基取代，*在環(huán)中具有至少兩個雜原子和至少一個碳原子的經取代或未經取代的5元雜環(huán)基，其中·該環(huán)的至少一個碳原子鍵合至兩個雜原子；·該環(huán)的碳原子所鍵合的雜原子中的至少一個是成環(huán)原子；·且該環(huán)的碳原子所鍵合的雜原子中的至少一個或該環(huán)的雜原子中的至少一個帶有氫原子；
其前提條件為-若部分D為單鍵，則L2不為單鍵或二價烷基，-若部分D為未經取代的二價苯基且E為羧酸或其衍生物，則L2不為單鍵，-若L2包含酰氨基，則E不為甲酰氨基，-若D為單鍵且L2為-N(CH3)-C(O)-基團，其中羰基碳原子連接至部分Ε，則E不為-COOH基團，-若部分E為吡啶基-1，2，4-三唑基，則L2不為二價N-甲基哌啶基。在本發(fā)明的一實施方案中，適用于本發(fā)明組合物中的DGATl抑制劑為具有以下結構的化合物A-L1-B-C-D-L2-E或其藥學上可接受的鹽或酯，其中-A為經取代或未經取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，-LI選自以下基團* 胺基-NH-，* 式-N(CH3) -、-CH2-NH-或-CH2-CH2-NH-的經取代的胺基，* 酰氨基-C (O) -NH-，* 磺酰氨基-S (O) 2-ΝΗ-,或* 脲基-NHC (O) -NH-，-B為經取代或未經取代的單環(huán)、5或6元二價雜芳基，-C-D選自以下環(huán)狀結構*C_D共同成為經取代或未經取代的二價聯苯基團，*C為經取代或未經取代的二價苯基且D為單鍵，*C為經取代或未經取代的二價苯基且D為經取代或未經取代的二價非芳族單環(huán)，其選自飽和或不飽和二價環(huán)烷基或飽和或不飽和二價雜環(huán)烷基，*C_D共同成為螺環(huán)殘基，其中·第一環(huán)狀組份為苯并稠合環(huán)狀組份，其中與苯基部分稠合的環(huán)為5或6元環(huán)，任選包含一或多個雜原子，該第一環(huán)狀組份經其苯基部分連接至部分B，和·第二環(huán)狀組份為連接至L2的環(huán)烷基或亞環(huán)烷基，-L2選自以下基團* 單鍵，
*具有以下結構的二價殘基- [R1] a- [R2] b- [C (O) ] c_ [N (R3) ] d_ [R4] e_ [R5] f-其中a 為 0 或 1，b 為 0 或 1，c 為 O 或 1， d 為 O 或 1，e 為 O 或 1，f 為 O 或 1，其前提條件為(a+b+c+d+e+f)>0 且若 d=l，則 C=I，R1、! 2、! 4和R5可相同或不同，其為經取代或未經取代的二價烷基、環(huán)烷基、烯基、炔
基、亞烴基、芳基或雜環(huán)基，R3為H或烴基，或R3和R4與其所連接的氮原子共同形成5或6元雜環(huán)烷基，其前提條件為若C=I且d=e=f = O且羰基碳原子連接至部分E，則R1與R2兩者不皆為烷基，*經雙鍵連接至部分D的亞烷基，和-E選自以下基團*磺酸基和其衍生物，*羧基和其衍生物，其中羧基碳原子連接至L2，*膦酸基和其衍生物，*α-酮羥烷基，*羥烷基，其中鍵合至羥基的碳原子進一步經一個或兩個三氟甲基取代，*在環(huán)中具有至少兩個雜原子和至少一個碳原子的經取代或未經取代的5元雜環(huán)基，其中·該環(huán)的至少一個碳原子鍵合至兩個雜原子；·該環(huán)的碳原子所鍵合的雜原子中的至少一個為成環(huán)原子；·且該環(huán)的碳原子所鍵合的雜原子中的至少一個或該環(huán)的雜原子中的至少一個帶
有氫原子；其前提條件為-若部分D為單鍵，則L2不為單鍵或二價烷基，-若部分D為未經取代的二價苯基且E為羧酸或其衍生物，則L2不為單鍵，-若L2包含酰氨基，則E不為羧酰氨基，-若D為單鍵且L2為-N(CH3)-C(O)-基團，其中羰基碳原子連接至部分Ε，則E不為-COOH基團，-若部分E為吡啶基-1，2，4-三唑基，則L2不為二價N-甲基哌啶基，-當C為經取代或未經取代的二價苯基且D為單鍵時，L2不為-C(O) -[R4]「[R5]f_0在本發(fā)明的一實施方案中，適用于本發(fā)明組合物中的DGATl抑制劑為具有以下結構的化合物，或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥A-Q-B-C-D其中A為經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的環(huán)烷基、任選經取代的氨基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、或經取代或未經取代的雜環(huán)基；Q為二價或三價5元雜環(huán)或雜芳基；B為選自以下基團的經取代或未經取代的二價雜芳基 ''O 、
1 - 1 - z d 或-X4·
O，其中X1和X2’獨立地選自0、NH、NR9或S，其中R9選自低級烷基、低級烷基氨基、低級烷氧基燒基、低級輕燒基，X1'、X2、X3和X4獨立地選自N或CH，C 是
R 1\ P- 2
r/ V2其中-R1選自氫、氰基、低級烷基磺酰氨基、烷酰氨基、鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級燒氧基、低級燒基氣基、低級~■燒基氣基和NO2,-R’p R2和1 ’2獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、低碳二烷基氨基和NO2,或-C也可以是經取代或未經取代的雙環(huán)芳基或雜芳基，-D選自氫、齒素、輕基、氰基、燒酸氨基、羧基、氨甲酸基、-O-L2-E、-S-L2-E'、-C(O)-0_L2_E > _L2_E "和-NRg-L2_E'，-L2 為-(CH2) n，- (CR5R5') ； - (CH2) / -，-E為燒基、酸基、燒氧擬基、勝酸、勝酸酷基、環(huán)燒氧擬基、芳氧擬基、雜環(huán)氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺?；?、-so2-oh、氨磺?；?、磺?；奔柞；?、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(0)-0-R-PR0、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環(huán)基、或經取代或未經取代的雜芳基，且當n’ +m’ +p’等于O時，E不為磺酰氧基或磺酰氨基，-E’為烷基、?；?、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、芳氧羰基、雜環(huán)氧基羰基、羧基、氨甲?；?、磺酰基氨甲?；⒒酋；?、-so2-oh、氨磺?；?、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯基、磺酰氧基、-C(0)-0-R-PR0、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環(huán)基、或經取代或未經取代的雜芳基，且當n’+m’+p’等于O時，E’不為氨磺?；?、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯基或磺酰氧基，-E’’為燒基、酸基、燒氧擬基、勝酸、勝酸酷基、環(huán)燒氧擬基、芳氧擬基、雜環(huán)氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺?；?、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-so2-oh、磺?；奔柞；?、-C(0)-0-R-PR0、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環(huán)基、或經取代或未經取代的雜芳基，-m’、η’和ρ’彼此獨立地為O至4的整數，
-n’ +m’ +ρ’ 介于 O 與 12 之間，-RdPR5'彼此獨立地為氫、齒素、羥基、低級烷氧基或低級烷基，或R5與IV結合
在一起形成下式的螺環(huán)殘基
權利要求
1.一種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程、或治療疾病或病癥，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型聞脂蛋白血癥。
2.—種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于降低患者的餐后甘油三酯水平，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥。
3.—種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于預防患者的胰臟炎、延緩患者的胰臟炎的進程、或治療患者的胰臟炎，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥。
4.一種DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于預防癥狀、延緩癥狀的進程、或治療癥狀，所述癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)、和輕度神經認知缺陷。
5.如權利要求I至4中任一項所述用途的DGATl抑制劑，其中所述DGATl抑制劑是具有以下結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽或酯A-L1-B-C-D-L2-E 其中 -A為經取代或未經取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基， -LI選自以下基團 *胺基_NH_， *式-N (CH3) -、-CH2-NH-或-CH2-CH2-NH-的經取代的胺基， *酰氨基-C(O)-NH-, *磺酰氨基-S (O)2-NH-,或*脲基-NHC (O) -NH-， -B為經取代或未經取代的單環(huán)、5或6元二價雜芳基， -C-D選自以下環(huán)狀結構 *C-D共同成為經取代或未經取代的二價聯苯基團， *C為經取代或未經取代的二價苯基且D為單鍵， *C為經取代或未經取代的二價苯基且D為經取代或未經取代的二價非芳族單環(huán)，其選自飽和或不飽和二價環(huán)烷基或飽和或不飽和二價雜環(huán)烷基， *C-D共同成為螺環(huán)殘基，其中 第一環(huán)狀組份為苯并稠合環(huán)狀組份，其中與該苯基部分稠合的環(huán)為5或6元環(huán)，任選包含一或多個雜原子，該第一環(huán)狀組份經其苯基部分連接至部分B，和 第二環(huán)狀組份為連接至L2的環(huán)烷基或亞環(huán)烷基， -L2選自以下基團 *單鍵， *具有以下結構的~■價殘基 -[R1] a- [R2] b- [C (O) ] c- [N (R3) ] d- [R4] e- [R5] f- 其中 a為0或I,b為O或I, c為O或I, d為O或I, e為O或I, f為O或I, 其前提條件為(a+b+c+d+e+f) >0,且若d=l,則c=l, R1 > R2> R4和R5可相同或不同，其為經取代或未經取代的二價烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、亞烴基、芳基或雜環(huán)基， R3為H或烴基， 或R3和R4與其所連接的氮原子共同形成5或6元雜環(huán)烷基， 其前提條件為若c=l且d=e=f = O且羰基碳原子連接至部分E，則R1與R2兩者不皆為燒基， *經由雙鍵連接至部分D的亞烷基，和 -E選自以下基團 *磺酸基和其衍生物， *羧基和其衍生物，其中該羧基碳原子連接至L2， *膦酸基和其衍生物， 酮羥烷基， *羥烷基，其中鍵合至該羥基的碳原子進一步經一個或兩個三氟甲基取代， *在環(huán)中具有至少兩個雜原子和至少一個碳原子的經取代或未經取代的5元雜環(huán)基，其中 該環(huán)的至少一個碳原子與兩個雜原子鍵合； 該環(huán)的碳原子所鍵合的雜原子中的至少一個為成環(huán)原子； 且該環(huán)的碳原子所鍵合的雜原子中的至少一個或該環(huán)的雜原子中的至少一個帶有氫原子； 其前提條件為 -若部分D為單鍵，則L2不為單鍵或二價烷基， -若部分D為未經取代的二價苯基且E為羧酸或其衍生物，則L2不為單鍵， -若L2包含酰氨基，則E不為甲酰氨基， -若D為單鍵且L2為-N(CH3) -C(O)-基團，其中所述羰基碳原子連接至部分Ε，則E不為-COOH基團， -若部分E為吡啶基-1，2，4-三唑基，則L2不為二價N-甲基哌啶基， -當C為經取代或未經取代的二價苯基且D為單鍵時，L2不為-C(0)-[R4]e-[R5]f-。
6.如權利要求I至5中任一項所述用途的DGATl抑制劑，其中所述DGATl抑制劑是選自以下的化合物，或其藥學上可接受的鹽 反式-4-[4-[5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-2-吡啶基]苯基]環(huán)己烷乙酸、(4- {6- [5- (4-氯-苯基)-[1，3，4]曝二挫-2-基]-IH-苯并咪唑 _2_ 基} -3，5- 二甲基_苯氧基)-乙酸、 (3, 5- 二氯-4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]_1Η_ 苯并咪唑-2-基}-苯氧基)-乙酸、 3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]曝二唑-2-基]_1Η_苯并咪唑-2-基} -3，5- 二甲基-苯基)-丙酸、 3-(4-{6-[5-(3-氯苯基氨基)-[1，3，4] B惡二唑-2-基]-IH-苯并咪唑-2-基}-3，5-二甲基苯基)-丙酸、 3-(4-{6-[5-(4-甲氧基苯基氨基)-[1，3，4]嗯二唑-2-基]_1Η_苯并咪唑-2-基} -3，5- 二甲基苯基)-丙酸、 3- (4- {6- [5- (4-氯-苯基)-[1，3，4] P惡二唑-2-基]-IH-苯并咪唑 _2_ 基} -3，5- 二甲基-苯基)-丙酸、 3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4] L 二唑 _2_ 基]-IH-苯并咪唑-2-基} -3，5- 二甲基-苯基)-2，2- 二甲基-丙酸、 [3- (4- {6- [5- (4-氯-苯基)-[1，3，4]曙二唑-2-基]-IH-苯并咪唑 _2_ 基} -3，5- 二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、 (3- {3，5- 二甲基-4- [6- (5-苯基 _[1，3，4]叱二唑-2-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-苯基}_丙基)_膦酸、 [3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]嘴二 唑-2-基]_1Η_ 苯并咪唑-2-基} -3，5- 二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、 3- {4- [6- (5-甲氧基-[1，3，4]曝二 唑-2-基)-IH-吲哚-2-基]-3，5- 二甲基苯基}_丙酸和 3-(3, 5- 二氯-4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4] B惡二 唑-2-基]_1Η_ 苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙酸。
7.如權利要求I至6中任一項所述用途的DGATl抑制劑，其中所述DGATl抑制劑為反式-4-[4-[5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-2-吡啶基]苯基]環(huán)己烷乙酸或其藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求I至7中任一項所述用途的DGATl抑制劑，其中所述DGATl抑制劑為反式-4-[4-[5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-2-吡啶基]苯基]環(huán)己烷乙酸鈉鹽
9.如權利要求I至8中任一項所述用途的DGATl抑制劑，其中所述DGATl抑制劑以5_40mg的劑量被使用。
10.一種包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物，其用于預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程、或治療疾病或病癥，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。
11.一種包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物，其用于降低患者的餐后甘油三酯水平，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥。
12.一種包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物，其用于預防患者的胰臟炎、延緩患者的胰臟炎的進程、或治療患者的胰臟炎，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥。
13.一種包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物，其用于預防癥狀、延緩癥狀的進程、或治療癥狀，所述癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)、和輕度神經認知缺陷。
14.如權利要求10至13中任一項所述用途的包含DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物，其中所述DGATl抑制劑如權利要求5至9中任一項所定義。
15.一種預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程、或治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥，所述方法包括向需要此種治療的個體施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。
16.一種降低患者的餐后甘油三酯水平的方法，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥，所述方法包括向需要此種治療的個體施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。
17.一種預防患者的胰臟炎、延緩患者的胰臟炎的進程、或治療患者的胰臟炎的方法，所述患者罹患選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥的疾病或病癥，所述方法包括向需要此種治療的個體施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。
18.一種預防癥狀、延緩癥狀的進程、或治療癥狀的方法，所述癥狀選自反復發(fā)作的胰臟炎、皮膚中呈發(fā)疹性黃色瘤形式的甘油三酯沉積、肝脾腫大、眼底血管中的乳白色甘油三酯(視網膜脂血癥)、和輕度神經認知缺陷，所述方法包括向需要此種治療的個體施用治療有效量的DGATl抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯。
19.如權利要求15至18中任一項所述的方法，其中所述個體是人。
20.如權利要求16至19中任一項所述的方法，其中所述DGATl抑制劑如權利要求5至9中任一項所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及DGAT1抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯在預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥中的用途，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。本發(fā)明進一步涉及包含DGAT1抑制劑或其藥學上可接受的鹽或酯的藥物組合物在預防疾病或病癥、延緩疾病或病癥的進程或治療疾病或病癥中的用途，所述疾病或病癥選自乳糜微粒血癥綜合征、家族性乳糜微粒血癥綜合征和V型高脂蛋白血癥。
文檔編號A61K31/42GK102834099SQ201180016229
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月29日 優(yōu)先權日2010年3月30日
發(fā)明者C·邁耶斯, M·H·塞拉諾-吳, T·圖勒恩 申請人:諾華有限公司