專利名稱：四硫鉬酸的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療，并特別涉及已知化合物在對遭受重傷或者處于重癥監(jiān)護(hù)的患者治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，低體溫可能通過降低器官代謝和增加對缺血的耐受而在休克中有益。Wu et al., J Trauma 2002; 53:654-62比較了大鼠出血模型中局部(腸)低體溫和全身低體溫的存活率。作者發(fā)現(xiàn)，與局部低體溫(25%)和正常體溫(0%)相比，誘導(dǎo)全身低體溫增加了 72小時存活時間(100%)。在跟蹤研究中，同一組在Wu et al.，Crit CareMed2003;31:195-202中 顯示出肝損傷的降低。Childs et al., J Trauma 2005; 58:271-7 表明，低體溫可防止微血管屏障功能障礙和活性氧物質(zhì)產(chǎn)生。Ning et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol2003;285:H212-H219表明，與溫度正常的對照相比，在低體溫過程中分離的兔心臟經(jīng)受缺氧和再充氧的心肌性能提高。它們在低體溫狀態(tài)下在冠脈血流量、氧消耗和發(fā)展壓降低方面恢復(fù)得更好。在通過盲腸結(jié)扎和穿刺誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性敗血病嚙齒動物模型中，存活時間與32-42°C之間的體溫成反比；參見 L’Her et ai, Crit Care Med2006; 34:2621-3。低體溫的作用也已經(jīng)在臨床上證明。低體溫循環(huán)停止被用于一些形式的血管手術(shù)例如主動脈弓修復(fù)中，以減少代謝和防止大腦缺血；參見Haverich and Hagl., J Thorac C ardiovascSurg2003;125:460-2 ο在與急性呼吸窘迫綜合征相關(guān)的人敗血病中，使一亞組患者經(jīng)受低體溫作為“最后一招”；與正常體溫敗血病患者相比，低體溫顯著地增加存活率出7%對100%);參見Villar and Slutsky, Resuscitationl993;26:183-92。四硫鑰酸(tetrathiomolybdate；TTM)是一種已知的治療劑。Brewer et al, ArchNeurol 2006;63:521-7公開了四硫鑰酸銨(ammonium TTM)可以用于治療威爾遜氏病(Wilson's disease)，并且其可保護(hù)存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能。Brewer et al, Clin.Cancer Res 2000;6:1-10報道了 TTM可以用于轉(zhuǎn)移性疾病的治療中。它的作用明顯來自其抗銅活性。

發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)本發(fā)明，TTM可用于需要降低核心溫度的治療中。例如，所述治療因此在休克病例例如嚴(yán)重低氧血和出血、創(chuàng)傷(例如頭部損傷)在,在再灌注損傷病癥(例如出血-再灌注損傷以及涉及血流中斷和重建的選擇性血管和心臟外科手術(shù))中是潛在有利的。該治療可以應(yīng)用于醫(yī)院中或在途中例如救護(hù)車中。特定目的的臨床應(yīng)用是那些圍繞缺血-再灌注損傷病癥的應(yīng)用，例如涉及腦(例如中風(fēng)、頭部損傷)、心臟(例如在冠狀動脈旁路手術(shù)和其他類型的開心手術(shù)、冠狀動脈血栓形成后的血運(yùn)重建過程中)以及腿和腎臟(例如用于外周血管手術(shù)的主動脈橫斷鉗閉術(shù)后)的應(yīng)用。該發(fā)現(xiàn)是基于以下現(xiàn)象:在靜脈輸注TTM至清醒大鼠過程中，有氧消耗和二氧化碳產(chǎn)生減少反映的代謝降低。值得注意的是，在所述清醒大鼠中保持有意識水平，所以該效應(yīng)不是由鎮(zhèn)靜作用造成的。在麻醉的大鼠中，給予TTM誘導(dǎo)了核心溫度的下降。重要的是，還觀察到，TTM可消除對內(nèi)毒素的升溫反應(yīng)，甚至在以20mg/kg給予內(nèi)毒素血癥動物時甚至可導(dǎo)致低體溫。


圖1:TTM的代謝效應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示了氧消耗和二氧化碳產(chǎn)生從基線值的變化。圖2:每20分鐘以遞增的劑量給予TTM的情況下，實(shí)驗(yàn)開始和結(jié)束時的核心溫度。圖3:內(nèi)毒素血癥實(shí)驗(yàn)的方案。ETX是內(nèi)毒素，TTM是四硫鑰酸。流體:膠體與結(jié)晶體的50:50的混合物外加葡萄糖。TTM用生理鹽水稀釋，并且以4ml/kg推注給藥。圖4:內(nèi)毒素血癥過程中的核心溫度。內(nèi)毒素血癥發(fā)作后60分鐘給于TTM或載體。
具體實(shí)施例方式TTM可以以其本身或以可藥用鹽的形式使用。鹽包括可藥用鹽，例如來自無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，例如氫氯 化物、氫溴化物、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。鹽還可以與堿形成。這種鹽包括來自無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽例如堿金屬鹽，例如鎂鹽、鈣鹽和有機(jī)胺鹽例如嗎啉、哌唆、二甲胺或二乙胺鹽。一種具體的鹽是四硫鑰酸銨。典型的劑量是2到20mg/kg，每天給予一次或多次或者通過連續(xù)輸注給予。所述藥物優(yōu)選通過靜脈內(nèi)途徑給藥。但是，可以理解的是，對于任何特定患者，具體劑量水平將依賴于多種因素，包括年齡、體重、整體健康、性別、飲食、給藥時間、藥物組合和進(jìn)行治療的具體病癥的嚴(yán)重性。含有所述活性成分的藥用組合物可以為任何合適的形式，例如水性或非水性溶液或懸液、可分散的粉末或顆粒、經(jīng)皮或經(jīng)粘膜的貼片、乳膏、軟膏或乳劑。所述藥用組合物可以是無菌可注射水性或非水性(例如油質(zhì)的)溶液或懸液的形式。所述無菌可注射制劑還可以是在無毒腸胃外稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的合適載體和溶劑是水、磷酸鹽緩沖液、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等滲氯化鈉溶液。此外,無菌非揮發(fā)油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的非揮發(fā)性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于可注射劑制品中。懸液可以依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)使用別處提及的合適分散劑或濕潤劑以及懸浮劑配制。水性懸液含有活性成分，所述活性成分與適合于制作水性懸液的賦形劑形成混合物。這些賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑例如天然磷脂例如卵磷脂、或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七乙烯氧基鯨臘醇(heptadecaethy Ieneoxycetanol )、或者環(huán)氧乙燒與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯與衍自脂肪酸和無水己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述水性懸液還可以含有一種或多種防腐劑例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。非水性(即油性)懸液可以通過將活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油，或者礦物油例如液體石蠟中而配制。所述油性懸液可以含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸進(jìn)行保護(hù)。適合于通過加入水制備水性懸液的可分散粉末和顆粒以與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑形成的混合物的形式提供所述活性成分。合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑是公知的。本發(fā)明的藥用組合物還可以是水包油乳劑的形式。所述油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟或它們的混合物。適合的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹膠例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然產(chǎn)生的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂、和衍生自脂肪酸和無水己糖醇的酯類或和偏酯例如去水山梨糖醇單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述活性成分還可以以用于所述藥物直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過將所述藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中會融化以釋放所述藥物。這些材料是可可脂和聚乙二醇。對于經(jīng)局部遞送，可以使用經(jīng)皮或經(jīng)粘膜的貼片、乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸液。對于經(jīng)舌下遞送，除多種上述呈現(xiàn)形式外，還可以使用快速溶解的片劑。對于口服給藥，所述藥物可以以片劑、膠囊或液體形式給藥。下述研究提供了本發(fā)明所依據(jù)的證據(jù)。研究1將雄性Wistar大鼠(300g)麻醉并裝配靜脈導(dǎo)管進(jìn)行給藥。將所述動物放入代謝車中并使其從麻醉中恢復(fù)。2小時后，每小時以遞增的劑量(2、5、10和20mg/kg)靜脈給予TTM0在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行過程中，對氧消耗和二氧化碳產(chǎn)生進(jìn)行連續(xù)檢測。與同時進(jìn)行的只接受載體(鹽水)的對照動物(假飼)相比，10和20mg/kg TTM誘導(dǎo)了氧消耗和二氧化碳產(chǎn)生的明顯下降(圖1)。研究2將動物用上述方法進(jìn)行麻醉和裝配。在持續(xù)麻醉下，每20分鐘以遞增的劑量(0.2、2和20mg/kg)給予TTM。在實(shí)驗(yàn)開始時(即TTM給藥前)和給予最后一劑藥物(20mg/kg) 20分鐘后測量核心溫度。與接受載體(鹽水)的動物相比，TTM誘導(dǎo)了核心溫度的降低(圖 2)。研究3 動物在麻醉下接受靜脈導(dǎo)管進(jìn)行給藥。通過靜脈給予脂多糖(20mg/kg,克雷伯氏菌肺炎菌(Klebsiella pneumonia))誘導(dǎo)了內(nèi)毒素血癥(其通常會引起核心溫度升高)。內(nèi)毒素血癥發(fā)病后I小時，給予TTM或載體(圖3;實(shí)驗(yàn)方案)。給予TTM消除了對照動物中觀測到的對內(nèi)毒素的升溫反應(yīng)并且在最高劑量(20mg/kg)下誘導(dǎo)了顯著的體溫降低(圖4)。
權(quán)利要求
1.用于需要降低核心溫度的病癥的治療中的四硫鉬酸(TTM)。
2.權(quán)利要求1所述的TTM，其中所述治療是缺血-再灌注損傷的治療。
3.權(quán)利要求2所述的TTM，其中所述損傷是頭部損傷。
4.權(quán)利要求2所述的TTM，其中所述損傷是腦損傷。
5.權(quán)利要求1或2所述的TTM，其中所治療的受試者正進(jìn)行腦手術(shù)。
6.權(quán)利要求2所述的TTM，其中所述治療是對中風(fēng)的治療。
7.權(quán)利要求2所述的TTM，其中所述損傷是心臟損傷。
8.權(quán)利要求7所述的TTM，其中所治療的受試者正進(jìn)行冠狀動脈旁路手術(shù)。
9.權(quán)利要求7所述的TTM，其中所治療的受試者正進(jìn)行開心手術(shù)。
10.權(quán)利要求7所述的TTM，其中所治療的受試者正進(jìn)行冠狀動脈血栓形成后血運(yùn)重建。
11.權(quán)利要求2所述的TTM，其中所述損傷是腿或腎臟的損傷。
12.權(quán)利要求11所述的TTM，其中所治療的受試者正進(jìn)行用于外周血管手術(shù)的主動脈橫斷鉗閉術(shù)。
13.權(quán)利要求1所述的TTM，其中所述治療是對休克的治療。
14.權(quán)利要求1所述的TTM，其中所述治療是對低氧血的治療。
15.權(quán)利要求1所述的TTM，其中所述治療是對出血的治療。
16.述權(quán)利要求任一項(xiàng)的TTM，其中所治療的受試者處于重癥監(jiān)護(hù)中。
全文摘要
四硫鉬酸用于需要降低核心溫度病癥例如缺血-再灌注的治療。
文檔編號A61P9/00GK103096903SQ201180016836
公開日2013年5月8日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者M·辛格, J·F·馬丁, A·P·戴森 申請人:馬格納斯Ttm Ic公司