專利名稱：用于丙型肝炎的治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于丙型肝炎的治療劑和具有抗HCV活性的新型化合物。
背景技術：
人丙型肝炎病毒(HCV)是歸類為黃病毒(Flaviviridge)科丙型肝炎病毒屬的RNA病毒，該病毒是1989年在美國發(fā)現(xiàn)的。在日本，HCV攜帶者數(shù)量推斷為約1，600，000人，其占總人口的I. 3%。約半數(shù)感染有HCV的患者發(fā)展為急性肝炎，約70%的急性肝炎發(fā)展為慢性病。在病狀發(fā)展到慢性肝炎時，約20%的這種患者發(fā)展為肝硬化并最終發(fā)展為肝癌。在日本，毎年有30，000患者死于肝硬化，3，000患者死于肝癌。此外，HCV攜帯者的數(shù)量在全世界推斷約為100，000，000 (非專利文獻I和2)。因此，感染HCV的患者數(shù)量是龐大的，且這些患者非常可能發(fā)展為肝癌、肝功能衰 竭或其他不治之癥，甚至死亡。因此，關于其預防、診斷和治療，已經(jīng)積極開展了研究。關于丙型肝炎的診斷，已經(jīng)積極開展了 HCV蛋白質(zhì)的免疫學分析和HCV基因組的結構分析，已經(jīng)開發(fā)了包括使用HCV特異抗體的HCV化驗技術和HCV基因組的定量檢查技術。然而，目前仍沒有有效治療HCV的疫苗，且對HCV的治療僅限于使用干擾素結合利巴韋林的治療(非專利文獻3)。但是，干擾素對在日本常見的HCV-Ib的藥效較差，兩種藥劑都具有強副作用，而且是昂貴的。因此需要開發(fā)新型抗HCV藥物。通常，抗HCV藥物通過阻止HCV生命周期中的某ー步驟而發(fā)揮其藥理學活性。HCV生命周期如下所述。附著到宿主細胞表面上的HCV經(jīng)胞吞作用侵入宿主細胞內(nèi)。侵入宿主細胞內(nèi)的HCV基因組RNA產(chǎn)生由約3，000個氨基酸殘基構成的前體蛋白。用該HCV基因組編碼的NS3和NS4蛋白酶或宿主細胞的信號肽酶處理這種前體蛋白質(zhì)，生成約10種病毒蛋白，例如衣殼蛋白、包膜蛋白、NS3和NS4蛋白酶和NS5B RNA聚合酶。然后，通過NS5B RNA聚合酶復制的基因組RNA在a -葡糖苷酶存在下與該衣殼蛋白和包膜蛋白聚集，形成病毒粒子。所得到的HCV病毒粒子從宿主細胞中釋放出(非專利文獻4)。過去已經(jīng)開發(fā)且目前已經(jīng)過臨床試驗的抗HCV藥物根據(jù)HCV生命周期分類為RNA聚合酶抑制劑類、蛋白酶抑制劑類、a -葡糖苷酶抑制劑類或其他類型。例如，RNA聚合酶抑制劑類藥物例如MK-7009 (核苷，Merck)和R7128 (核苷，Pharmasset/Roche)處于臨床試驗第 I 階段，VCH-759 (非核昔，Virochem)、R1626 (核昔，Roche)和 Valopicitabine(核苷，Idenix)進展到第II階段。蛋白酶抑制劑類藥物ITMN-191 (R-7227，InterMune/Roche)進展到第 I 階段，TMC435350 (Medivir/Tibotec)進展到第 II 階段，Boceprevir(SCH 503034, Schering)和 Telaprevir (Vertex)進展到第 III 階段。此外，親環(huán)素抑制劑類藥物DEBI0-025 (DEBIO)和葡糖苷酶I抑制劑類藥物Celgosivir (MIGEBIX)進展到第II階段(非專利文獻5和6)。如上所述，已經(jīng)開發(fā)了幾種抗HCV藥物，且其臨床試驗也正在進行中，然而，已經(jīng)報道出現(xiàn)了對這種藥物具有抗性的病毒。因此，迫切需要開發(fā)以與已知抗HCV藥物不同的機理發(fā)揮抗HCV活性的新型抗HCV藥物。在開發(fā)以與已知抗HCV藥物相同或相似的機理發(fā)揮抗HCV活性的抗HCV藥物吋，將這些已知抗HCV藥物的結構作為先導化合物適當改進，使得能夠制備很多具有類似結構的化合物。然而，為了開發(fā)對抗藥性病毒發(fā)揮抗HCV活性的新型抗HCV藥物，需要在使用HCV在化驗系統(tǒng)中實際檢測其藥理學活性的同時篩選化合物以發(fā)現(xiàn)新型先導化合物。然而，除特定的病毒株之外，HCV不能在試管中培養(yǎng)。這使得對先導化合物的有效篩選變得困難，因此阻礙了利用高通量篩選的抗HCV藥物的發(fā)現(xiàn)和研究。作為克服該問題的方法，開發(fā)了用于在不包括HCV生產(chǎn)的培養(yǎng)細胞中復制HCV基因組的系統(tǒng)(HCV復制子細胞系統(tǒng))。最初開發(fā)的該HCV復制子細胞是包括HCV基因組復制必需的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B區(qū)域和5’ -和3’ -非翻譯區(qū)域的亞基因組復制子。目前，已經(jīng)制備了 HCV基因組的全長復制子。因為該HCV基因組在該HCV復制子細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中是自主復制的，因此測定細胞中的HCV RNA以及對在細胞中表達的HCV抗原水平進行免疫化學定量能夠定量評價供試化合物對HCV増殖的活性(非專利文獻7)。
使用該HCV復制子細胞進行抗HCV藥物的發(fā)現(xiàn)和研究。例如，據(jù)報告利巴韋林衍生物(VX497 (IC50=O. 5 ii m))和NS3蛋白酶抑制劑類化合物A (IC50=L 4um)對抑制該HCV基因組的復制具有活性(非專利文獻8)
現(xiàn)有技術文獻 非專利文獻
非專利文獻 I :Liang, T. J. , Rehermann, B.，Seeff, L. B. , Hoofnagle, J. H.,Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis し.，Ann.Intern. Med. , 2000, vol. 132, pp. 296-305
非專利文獻 2 Kim, S. R.，Kudo, M.，Hino, 0.，Han, K. H.，Chung, Y. H.，Lee,H. S. , Organizing Committee of Japan-Korea Liver Symposium, Epidemiology ofhepatocellular carcinoma in Japan and Korea, A review, Oncology, 2008, vol.75 (SI), pp. 13-16
非專利文獻 3 Hayashi, N. , Takehara, T. , Antiviral therapy for chronichepatitis C: past, present, and future. , J. Gastroenterol. , 2006, vol. 41, pp.17-27
非專利文獻 4 Manns, M. P. , Foster, G. R. , Rockstroh, J. K. , Zeuzem, S.,Zoulim, F. , Houghton, M. , The way forward in HCV treatment - finding the rightpath, Nat. Rev. Drug. Discov. , 2007, vol. 6, pp. 991-1000
非專利文獻 5 Kronenberger, B. , ffelsch, C. , Forestier, N. , Zeuzem, S.,Novel hepatitis C drugs in current trials, Clin Liver Dis. , 2008, vol. 12, pp.529-555
非專利文獻 6:HCV experimental treatment. , [online], HIVandHepatitis.com，Internet <http://www. hivandhepatitis. com>
非專利文獻 7 :Ishii, N. , ffatashi, K. , Hishiki, T. , Goto, K. , Inoue, D.,Hijikata, M. , ffakita, T. , Kato, N. , Shimotohno, K. , Diverse effects ofcyclosporine on hepatitis C virus strain replication. , J. Virol. , 2006, vol.80， pp. 4510-4520
非專利文獻 8 =Nobuyuki Kato, Virus, vol. 52，No. I, pp. 157-162，2002 發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供用于丙型肝炎的治療劑，其包含具有可用于治療丙型肝炎的抗HCV活性的化合物作為活性組分。特別地，為了克服現(xiàn)有技術的缺點(即抗HCV活性不足和副作用強)，本發(fā)明意于開發(fā)顯示高的抗HCV活性和副作用減弱的化合物，由此提供該化合物在丙型肝炎的治療中的藥物應用。本發(fā)明人為了實現(xiàn)以上目的研究了各種方式，結果發(fā)現(xiàn)了ー組具有菲啶-6-酮骨架的化合物具有高的抗HCV活性。由此完成了本發(fā)明。特別地,本發(fā)明總結如下
(I)用于丙型肝炎的治療劑，包含式(I)所示化合物或其藥用可接受的鹽作為活性組
分
R5 Rf # <!) r2A-ん
其中
R1選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基和雜芳基烷基(這些基團各自獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代通素、OH、NH2, NO2, C(O)Z (其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、Q- (C1-C8烷基)、Q- (C2-C8烯基)、Q- (C2-C8炔基)、Q- (C3-C6環(huán)烷基)、Q- (C3-C6環(huán)烯基)、Q- (C4-C6環(huán)炔基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S));和
R2-R9各自獨立地選自由以下基團構成的取代基組A :氫、鹵素、羥基、C(O)Z (其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基或NH2 )、Q- (C1-C8 燒基)、Q- (C2-C8 烯基)、Q- (C2-C8 塊基)、Q- (C3-C6 環(huán)燒基)、Q- (C3-C6 環(huán)烯基)、Q-(C4-C6環(huán)炔基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q_(芳基烷基)、Q-(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基和雜芳基烷基(這些基團各自獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代^ 、oh、nh2、no2、c(o)z (其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q-(C2-C8烯基)、Q-(C2-C8炔基)、Q- (C3-C6環(huán)燒基)、Q- (C3-C6環(huán)稀基)、Q- (C4-C6環(huán)塊基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S))，限定條件如下r2-r5中任兩個與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代^ 、oh、nh2、no2、c(o)z (其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基或NH2XC1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、Q- (C1-C8烷基)、Q- (C2-C8烯基)、Q- (C2-C8炔基)、Q- (C3-C6環(huán)燒基)、Q- (C3-C6環(huán)稀基)、Q- (C4-C6環(huán)塊基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是O或S));或者
R6-R8中任兩個與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代鹵素、OH、NH2, NO2, C(O)Z (其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、 雜芳基、雜芳基烷基、Q- (C1-C8烷基)、Q- (C2-C8烯基)、Q- (C2-C8炔基)、Q- (C3-C6環(huán)烷基)、Q- (C3-C6環(huán)烯基)、Q- (C4-C6環(huán)炔基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S))，
以下化合物除外5- 丁基-I-甲基菲啶_6 (5H)-酮、5- 丁基-3-甲基菲啶-6 (5H)-酮、
5-丁基-4-甲基菲啶-6 (5H)-酮、5-丁基-7-甲基菲啶_6 (5H)-酮、5-丁基-8-甲基菲啶-6 (5H)-酮、5- 丁基-9-甲基菲啶-6 (5H)-酮、5- 丁基-10-甲基菲啶_6 (5H)-酮、5- 丁基苯并[c]菲啶_6(5H)_酮和5-丁基苯并[k]菲啶_6(5H)_酮。(2)由式(IA)所示的化合物或其鹽
權利要求
1.用于丙型肝炎的治療劑，包含式(I)所示化合物或其藥用可接受的鹽作為活性組分
2.權利要求I的用于丙型肝炎的治療劑，其中R2-R9滿足下列條件[1]_[5]中的任意項 [1]R5-R9是氫原子，R2-R4中任ー個是選自取代基組A的基團，其余基團是氫原子； [2]R6-R9是氫原子，R2-R5中R2和R3或R3和R4與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代適素、OH、NH2, NO2, C(O)Z(其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)塊基或NH2)、C1-C8燒基、C2-C8稀基、C2-C8塊基、C3-C6環(huán)燒基、C3-C6環(huán)稀基、C4-C6環(huán)塊基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q-(C2-C8烯基)、Q- (C2-C8 塊基)、Q- (C3-C6 環(huán)燒基)、Q- (C3-C6 環(huán)稀基)、Q- (C4-C6 環(huán)塊基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q_(芳基烷基)、Q_(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S))，其余基團是氫原子； [3]R2-R5是氫原子，R6-R9中R6和R7或R7和R8與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代適素、OH、NH2, NO2, C(O)Z(其中Z是氫、羥基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)塊基或NH2)、C1-C8燒基、C2-C8稀基、C2-C8塊基、C3-C6環(huán)燒基、C3-C6環(huán)稀基、C4-C6環(huán)塊基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q-(C2-C8烯基)、Q- (C2-C8 塊基)、Q- (C3-C6 環(huán)燒基)、Q- (C3-C6 環(huán)稀基)、Q- (C4-C6 環(huán)塊基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q_(芳基烷基)、Q_(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S))，其余基團是氫原子； [4]R3是2’-羥基-1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基或2’-苯甲氧基-1’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙基，R2和R4-R9中的不超過3個各自獨立地是選自取代基組A的基團，其余基團是氫原子；和 [5]R3是2’-羥基-1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基或2’-苯甲氧基-I，，I，，I，，3，，3，，3，-六氟丙基，R2和R4-R9中R4和R5或R7和R8與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被選自以下的一個或多個基團取代鹵素、0H、NH2、NO2、C(O)Z (其中 Z 是氫、羥基、C1-C8 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C6 環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C4-C6環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q- (C2-C8 烯基)、Q- (C2-C8 塊基)、Q- (C3-C6 環(huán)燒基)、Q- (C3-C6 環(huán)烯基)、Q- (C4-C6 環(huán)塊基)、Q-(雜環(huán)基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(雜芳基)和Q-(雜芳基烷基)(其中Q是0或S))，其余基團中的任一個選自取代基組A，其余基團是氫原子。
3.權利要求I或2的用于丙型肝炎的治療劑，其中R1是選自由丁基、苯甲基、己基和環(huán)己基甲基組成的組中的基團。
4.權利要求2或3的用于丙型肝炎的治療劑，其中R2-R9滿足條件[1]，且選自取代基組A的基團是氫、氟、三氟甲基、1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基、異丙基、2’-羥基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙基或叔丁基。
5.權利要求4的用于丙型肝炎的治療劑，其中選自取代基組A的基團是氫。
6.權利要求2或3的用于丙型肝炎的治療劑，R2-R9滿足條件[2]或[3]，稠合到菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被ー個或多個C1-C8烷基取代。
7.權利要求2或3的用于丙型肝炎的治療劑，其中R2-R9滿足條件[4]，選自取代基A的基團是羥基或甲氧基。
8.權利要求2或3的用于丙型肝炎的治療劑，其中R2-R9滿足條件[5]，且稠合到菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基是未取代的1，3-間ニ氧雜環(huán)戊烯。
9.權利要求I的用于丙型肝炎的治療劑，其中式(I)所示化合物選自由以下化合物構成的組 5- 丁基-2- (2’ -輕基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)-菲唳-6 (5H)-酮； 5-苯甲基-2-(2’ -輕基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)-菲唳-6 (5H)-酮； 5-己基-2- (2，-輕基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2，-基)-菲唆-6 (5H)-酮； 5-環(huán)己基甲基-2- (2’ -輕基-1’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)-菲啶-6(5H)_ 酮； 5- 丁基-I-異丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-2-異丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-3-異丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5-丁基-2-叔丁基菲啶-6 (5H)-酮； 6-丁基苯并[a]菲啶-5 (6H)-酮； 6- 丁基苯并[b]菲啶-5 (6H)-酮； 6-丁基苯并[i]菲啶-5 (6H)-酮； 5-丁基苯并[j]菲啶-6 (5H)-酮； 6_ 丁基-8，9，10，11-四氫-8，8，11，11-四甲基苯并[2，3-b]菲啶 _5(6H)_ 酮； 2-(2’-苯甲氧基-1’，1’，I’，3’，3’，3’-六氟丙燒-2’ -基)-5- 丁基-3-甲氧基菲啶-6(5H)_ 酮； 4-丁基-11-(1’，1’，1’，3’，3’，3’_ 六氟-2’ -輕基丙燒-2’ -基)-I-甲氧基-[1,3]間ニ氧雜環(huán)戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮；和.11-(2’ -苯甲氧基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)_4_ 丁基-7-甲氧基-[1，3]間ニ氧雜環(huán)戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮。
10.式(IA)所示的化合物或其鹽
11.權利要求10的化合物或其鹽，其中R2a-R9a滿足下列條件[1A]-[5A]中的任意項 [1A] R5a-R9a是氫原子，R2a-R4a中任ー個是選自取代基組B的基團，其余基團是氫原子； [2A] R6a-R9a是氫原子，R2a-R5a中R2a和R3a或R3a和R4a與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被ー個或多個C1-C8烷基取代)，其余基團是氫原子；[3A] R2a-R5a是氫原子，R6a-R9a中R6a和Rta或Rta和R8a與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被ー個或多個C1-C8烷基取代)，其余基團是氫原子；[4A] R3a是2’-羥基-1’，1’，1’，3’，3’，3’-六氟丙基或2’ -苯甲氧基-I，，I，，I，，3，，3，，3，-六氟丙基，R2a和R4a-R9a中的不超過3個各自獨立地是選自取代基組B的基團，其余基團是氫原子；和 [5A] R3a是2’-羥基-1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基或2’ -苯甲氧基-I，，I，，I，，3，，3，，3，-六氟丙基，R2a和R4a-R9a中R4a和R5a或R7a和R8a與它們所結合的菲啶環(huán)上的碳原子一起可以形成稠合到該菲啶環(huán)上的環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基(稠合到該菲啶環(huán)上的該環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基獨立地未取代或被選自以下的一個或多個ら-ら烷基取代)，其它基團中的任一個選自取代基組B，其余基團是氫原子。
12.權利要求10或11的化合物或其鹽，其中Ria是丁基。
13.權利要求10的化合物或其鹽，其中式(IA)所示化合物選自由以下化合物構成的組5- 丁基-2- (2’ -輕基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)-菲唳-6 (5H)-酮；5-環(huán)己基甲基-2- (2’ -輕基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)-菲啶-6(5H)_ 酮； 5- 丁基-I-異丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-2-異丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-3-異丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5-丁基-2-叔丁基菲啶-6 (5H)-酮； 6-丁基苯并[a]菲啶-5 (6H)-酮； 6-丁基苯并[b]菲啶-5 (6H)-酮； 6-丁基苯并[i]菲啶-5 (6H)-酮； 5- 丁基苯并[j]菲啶-6 (5H)-酮； 6_ 丁基-8，9，10，11-四氫-8，8，11，11-四甲基苯并[2，3-b]菲啶 _5(6H)_ 酮； 2- (2’ -苯甲氧基-1’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)-5- 丁基-3-甲氧基菲啶-6(5H)_ 酮； 4-丁基-11-(1’，1’，1’，3’，3’，3’_ 六氟-2’ -輕基丙燒-2’ -基)-7-甲氧基-[1,3]間ニ氧雜環(huán)戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮；和 11_(2’ -苯甲氧基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙燒-2’ -基)_4_ 丁基-7-甲氧基-[1，3]間ニ氧雜環(huán)戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮。
14.權利要求10的式(IA)所示化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟
15.權利要求10的式(IA)所示化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟步驟(2C):使式(IV”)所示的N-取代苯胺結合到式(III)所示的苯甲酰鹵上
16.權利要求10的式(IA)所示化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟 步驟(4C):使式(IV”)所示的N-取代苯胺結合到式(III’)所示的鹵代苯甲酸上
全文摘要
本發(fā)明涉及用于丙型肝炎的治療劑，包括具有可用于治療丙型肝炎的抗HCV活性的化合物作為活性組分。該用于丙型肝炎的治療劑包括式(I)所示化合物或其藥用可接受的鹽作為活性組分。
文檔編號A61K31/473GK102812007SQ20118001697
公開日2012年12月5日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權日2010年2月1日
發(fā)明者馬場昌范, 橋本祐一, 青山洋史, 杉田和幸, 中村政彥, 青山惇, 浦田泰生 申請人:國立大學法人鹿兒島大學, 癌康理生物制藥株式會社