專利名稱：治療疼痛及其它適應(yīng)癥的藥物組合物的制作方法
治療疼痛及其它適應(yīng)癥的藥物組合物本發(fā)明的背景
在一方面，本文公開的本發(fā)明涉及用于治療疼痛及其它FAAH介導(dǎo)的疾病、障礙和病癥的組合物。尤其是，本文公開的本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含選擇的FAAH抑制劑和第二個(gè)活性剤。在另ー個(gè)方面，本文公開的本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)性和感受傷害性疼痛的組合物，所述組合物包含艾托考昔。在另ー個(gè)方面，本文公開的本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)性和感受傷害性疼痛的組合物，所述組合物包含艾托考昔和選擇的FA AH抑制劑。本文公開了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物、包含該化合物的組合物和它們的使用方法。本文公開的化合物作為脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制劑可有效用于治療疾病、障礙或病癥，這種疾病、障礙或病癥可受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和內(nèi)源性的脂肪酸酰胺的提高。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整個(gè)CNS中(Freund等人，Physiol. Rev. 2003 ；83:1017-1066)以及周圍組織中豐富表達(dá)的酶，例如，在胰腺、腦、腎臟、骨骼肌、胎盤和肝臟中(Giang, D. K 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997，94，2238-2242; Cravatt等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101，29，10821-10826)。FAAH 水解內(nèi)源性信號(hào)類脂的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常規(guī)種類包含N-?；炒减０?NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括花生四烯酸こ醇胺(AEA)。十六酰胺こ醇(PEA)和油酰こ醇胺(OEA)。FAPAs的例子包括9-Z-十八碳烯酰胺或油酰胺(McKinneyM K 和 Cravatt B F. 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。內(nèi)源性信號(hào)類脂的另一種脂肪酸酰胺家族是N-?；；撬幔坏〧AAH缺失或受到抑制，其顯現(xiàn)出升高現(xiàn)象，并且似乎作用于瞬時(shí)受體電位(TRP) I丐通道家族，雖然功能性結(jié)果仍然不清楚(Saghatelian A,等人 Biochemistry. 2004, 43:14332-9, Saghatelian A,等人 Biochemistry, 2006,45:9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外，F(xiàn)AAH還可以水解某些脂肪酸酷，例如，2-花生四烯酸甘油(2-AG)(另一種內(nèi)源性大麻素)(Mechoulam等人Biochem. Pharmacol. 1995;50:83-90; Stella 等人 Nature, 1997; 388:773-778; Suguria 等人 Biochem. Biophys.Res. Commun. 1995; 215:89-97)。人們預(yù)期抑制FAAH可導(dǎo)致花生四烯酸こ醇胺及其它脂肪酸酰胺水平提高。脂肪酸酰胺提高可導(dǎo)致傷感閾值提高。由此，F(xiàn)AAH的抑制劑可有效用于治療疼痛(Cravatt，BF; Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003, 7, 469-475)。這種抑制劑可有效用于治療其它障礙，這種障礙可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受體的調(diào)節(jié)劑來治療，例如，焦慮癥，睡眠障礙，阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥，進(jìn)食障礙，代謝失調(diào)，心血管障礙和炎癥(Simon 等人 Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830. Kunos,G等人Pharmacol Rev 2006, 58，389-462)。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)AAH抑制劑化合物可能是外圍限制性化合物，并且可能不會(huì)顯著地影響神經(jīng)障礙，例如，抑郁癥和焦慮癥。最終，在動(dòng)物模型中，表明大麻素受體的激動(dòng)作用還可降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展(參見Steffens等人 Nature, 2005，434，782-786;和 Steffens 等人，Curr Opin. Lipid. , 2006，17，519-526)。由此,人們預(yù)期內(nèi)源性的大麻堿(cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸こ醇胺)的水平提高可有效地治療動(dòng)脈粥樣硬化或降低形成動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)。抑制FAAH還可導(dǎo)致十六酰胺こ醇的提高，人們認(rèn)為其部分地通過過氧物酶體增殖子-激活的受體a (PPAR-a)的激活來進(jìn)行工作，從而管理多個(gè)途徑，包括，例如，神經(jīng)性和炎癥性病癥(例如，驚厥、神經(jīng)毒性、痙攣(spacticity))中的疼痛感覺，并且減輕炎癥，例如，播散性神經(jīng)性皮炎和關(guān)節(jié)炎(LoVerme J等人The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatoryactions of palmitoyIethanolamide. Mol Pharmacol 2005, 67, 15-19; LoVerme J等人 The search for the palmitoyIethanolamide receptor. Life Sci 2005, 77:1685-1698. Lambert DM 等人 The palmitoyIethanolamide family: a new class ofanti-inflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663-674; Eberlein B,等人Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(AT0PA study). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008,22:73-82. Re G,等人 PalmitoyIethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inilammation and pain:potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21-30.)。由此，抑制 FAAH可有效用于治療各種疼痛和炎癥性病癥，例如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病性神經(jīng)病變，帯狀皰疹神經(jīng)痛，骨骼肌疼痛和肌纖維痛。人們還認(rèn)為某些脂肪酸酰胺(例如，0EA)通過過氧物酶體増殖子-激活的受體a (PPAR-a)起作用，從而調(diào)節(jié)各種生理學(xué)過程，包括，例如，攝食和脂解。與此一致，表明人體脂組織可結(jié)合和代謝內(nèi)源性大麻素，例如花生四烯酸こ醇胺和2-花生四烯酸甘油(參見Spoto 等人，Biochimie 2006, 88, 1889-1897;和 Matias 等人，J. Clin. Endocrin. &Met. , 2006，91，3171-3180)。由此，體內(nèi)抑制FAAH活性導(dǎo)致體脂肪、體重、熱量攝入和肝臟甘油三酯水平降低。然而，與通過PPAR-a起作用的其它抗脂血癥的藥劑(例如，貝特類)不同，F(xiàn)AAH抑制劑不會(huì)導(dǎo)致不良副作用，例如皮疹、疲勞、頭痛、勃起功能障礙，以及更少的，導(dǎo)致貧血、白血球減少癥、血管性水腫和肝炎(參見,例如,Muscari等人,Cardiology,2002， 97: 115-121)。許多脂肪酸酰胺根據(jù)需求而產(chǎn)生，并快速地被FAAH降解。結(jié)果，人們認(rèn)為FAAH造成的水解是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍組織和體液中脂肪酸酰胺水平的主要步驟之一。與脂肪酸酰胺的廣泛排列生物效果(內(nèi)源性大麻素和非內(nèi)源性大麻素機(jī)理)相結(jié)合，F(xiàn)AAH的廣泛分布說明，抑制FAAH可改變?cè)S多組織和體液中的脂肪酸酰胺的水平，并且可以用于治療許多不同病癥。FAAH抑制劑提高內(nèi)源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制劑阻礙內(nèi)源性大麻素的降解，并且提高這些內(nèi)源性物質(zhì)的組織水平。在這方面，F(xiàn)AAH抑制劑可以用于預(yù)防和治療其中涉及到內(nèi)源性大麻素和/或被FAAH酶代謝的任何其它基質(zhì)的病變。各種脂肪酸こ醇酰胺具有重要的和不同的生理功能。結(jié)果，選擇性抑制FAAH酶活性的抑制劑分子可以相應(yīng)地選擇性調(diào)節(jié)FAAH基質(zhì)的細(xì)胞和胞外濃度。在需要FAAH酶抑作用的情況下，當(dāng)將生物學(xué)相容的FAAH抑制劑配制為針對(duì)任何臨床適應(yīng)癥的治療劑吋，其可以是有效的藥用化合物。在一些實(shí)施方案中，可以優(yōu)先抑制周圍組織中的FAAH活性。在一些實(shí)施方案中，顯著地穿過血腦屏障的FAAH抑制劑可用于優(yōu)先抑制周圍組織中的FAAH活性。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)先抑制周圍組織中的FAAH活性的FAAH抑制劑可以使FAAH抑制在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的效果最小。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，抑制周圍組織中的FAAH活性，并且使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的FAAH抑制減到最小。本發(fā)明概述
本發(fā)明涉及可用于治療FAAH介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的組合物，其包含F(xiàn)AAH抑制劑和第二個(gè)活性剤。該組合物可用于治療許多疾病、障礙或病癥，包括骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病性神經(jīng)病變，帯狀皰疹神經(jīng)痛，骨骼肌疼痛和肌纖維痛，以及急性疼痛，偏頭痛，睡眠障礙，阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥。在另ー個(gè)方面，本文公開的本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)性和感受傷害性疼痛的組合
物，所述組合物包含艾托考昔。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及使用這些組合物的方法。附圖
的簡(jiǎn)要說明
ai
該圖描述了與FAAH抑制劑化合物A共同給予的艾托考昔的止痛效果的等效線圖解(三個(gè)不同的劑量比例3:1、1:1、0. 1:1)。實(shí)線是與止痛效果的加和相關(guān)的預(yù)測(cè)線。圖例說明劑量比例(艾托考昔化合物A) ▲ =3:1, ■ =1:1, =0. 3:1 (Zmix與Zadd比較不是對(duì)于任何比例都是統(tǒng)計(jì)上顯著的(P.O. 05))。本發(fā)明的詳細(xì)說明
在一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含
抑制FAAH的式I化合物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含抑制FAAH的式I化合物
2.按照權(quán)利要求I的藥物組合物，其中第二個(gè)活性劑可有效用于治療急性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，與偏頭痛相關(guān)的疼痛，偏頭痛預(yù)防，由炎癥所引起的疼痛，神經(jīng)性疼痛，皰疹后神經(jīng)痛，由于化療引起的周圍性疼痛，神經(jīng)病，由于HIV引起的周圍神經(jīng)病的疼痛，由于核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑引起的周圍神經(jīng)病的疼痛，疼痛性糖尿病性神經(jīng)病變，由于肌纖維痛所引起的疼痛，觸摸痛，痛覺過敏，內(nèi)臟疼痛，牙齒疼痛，與灼傷相關(guān)的疼痛，月經(jīng)疼痛，痛經(jīng)，原發(fā)性痛經(jīng)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后的疼痛，婦科手術(shù)、腹部外科、切口、口腔外科和背痛，頭痛，偏頭痛，抑郁癥，焦慮癥，睡眠障礙，阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，進(jìn)食障礙和肥胖癥。
3.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中第二個(gè)活性劑可有效用于治療骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性疼痛，神經(jīng)性和感受傷害性疼痛，糖尿病性神經(jīng)病變，帶狀皰疹神經(jīng)痛，骨骼肌疼痛和肌纖維痛，以及急性疼痛，偏頭痛，睡眠障礙，阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥。
4.按照權(quán)利要求3的藥物組合物，其中第二個(gè)活性劑可有效用于治療炎癥性疼痛、神經(jīng)性和感受傷害性疼痛。
5.按照權(quán)利要求4的藥物組合物,其中第二個(gè)活性劑是依托昔布(etoricixib)。
6.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中 R1選自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)噠嗪基， (4)嘧啶基， (5)吡嗪基， (6)噻唑基， (7)噻吩基， (8)吡咯基， (9)噁唑基，和 (10)噁二唑基； 其中R1任選被取代基R4和R5單或二取代，其中R4和R5獨(dú)立地選自 (a)齒代基， (b)-CN, (c)單、二或三鹵代C^4烷基， (d)任選被羥基、齒代基或氨基取代的-O-Cy烷基， (e)任選被羥基或CN取代的-Cy烷基， (f)任選被羥基取代的-Cu烷基_C3_6環(huán)烷基，(h)-S(O)nC^4 烷基，其中 η 是 O、I 或 2， (i)-S(O) nNR6R7， (j)-C (O) -NR10R11, (k)HET4， (I)芳基，和 其中選項(xiàng)(k)和⑴各自任選被選自下列的取代基單或二取代 (1)鹵代基， (2)-CN, (3)-0H,(4)任選被羥基、齒代基或氰基取代的-Cy烷基，(5)-CF3,(6)任選被羥基或鹵代基取代的-OCV4烷基，(7)-C(O) 0H,(8)-C(O) O-Ch 烷基，和(9)-C(O) -NR19R20,其中R6、R7、R10、R11、R19和R20各自獨(dú)立地選自H和C1^4烷基。
7.藥物組合物，其中權(quán)利要求6的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中R1選自 (1)苯基，(2)吡啶基，(3)嘧啶基，(4)吡嗪基，(5)噠嗪基，(6)1，2，4-噁二唑基，和(7)1,3,4-噁二唑基，任選被取代基R4和R5單或二取代，它們獨(dú)立地選自(a)任選被羥基取代的-Cy烷基，(b)-S(O)nCh4 烷基，(c)-C(O) -NR10R11,(d)HET4,(e)齒代基，其中HET4任選被選自下列的取代基單或二取代(1)鹵代基，(2)-CN,(3)-0H,(4)任選被羥基、齒代基或氰基取代的-Cy烷基，(5)-CF3,(6)任選被羥基或鹵代基取代的-OCV4烷基，(7)-C (O) 0H,和(8)-C(O) O-Ch 烷基，和(9)-C(O) -NR19R20,其中R10、R11、R19和R20各自獨(dú)立地選自H和Ch烷基。
8.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中R2選自(1)芳基，(2)HET3,(3)-CH2芳基，和(4)-CH2HET3,其中R2任選被獨(dú)立地選自下列的取代基單或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-OH, (d)_羥基C^4烷基， (e)-Ch烷基， (f)-C1^4鹵代烷基，和 (g)任選被鹵代基或羥基取代的-OCV4烷基。
9.藥物組合物，其中權(quán)利要求8的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中 R2選自 (1)芳基，和 (2)HET3, 其中R2任選被獨(dú)立地選自下列的取代基單或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-0H, (d)_羥基C^4烷基， (e)_CH3，(f)-CF3,和(g)-OCH3。
10.藥物組合物，其中權(quán)利要求9的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中 R2選自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)噠嗪基， (4)嘧啶基， (5)吡嗪基， (6)噻唑基， (7)噁唑基， (8)吡唑基， (9)1，2，4-噁二唑基，和 (10)I, 3，4-噁二唑基， 其中R2任選被鹵代基、任選被鹵代基取代的OCy烷基、-Cy鹵代烷基、羥基和CN單或二取代。
11.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中 R3選自: (1)芳基，和 (2)HET5, 其中選項(xiàng)(I)和(2)各自任選被獨(dú)立地選自下列的取代基單或二取代(a)齒代基，(b)_C3_6環(huán)燒基，(c)-OC^4 燒基，(d)單、二或三鹵代C^4烷基，和(e)單、二或三鹵代-OC^4烷基。
12.藥物組合物，其中權(quán)利要求11的FAAH抑制劑是式I的FAAH抑制劑，其中R3選自:(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任選被鹵代基、鹵代Cy烷基或任選被鹵代基取代的-OCh烷基單或二取代。
13.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式Ia的FAAH抑制劑，
14.藥物組合物，其中權(quán)利要求13的FAAH抑制劑是式Ia的FAAH抑制劑，其中R1選自(1)苯基， (2)吡啶基， (3)嘧啶基， (4)吡嗪基， (5)噠嗪基， (6)1，2，4-噁二唑基，和 (7)1,3,4-噁二唑基， 任選被取代基R4和R5單或二取代，它們獨(dú)立地選自 (a)任選被羥基取代的-Cy烷基，(b)-S(O)nCh4 烷基， (c)-C(O) -NR10R11, (d)HET4, (e)齒代基， 其中HET4任選被選自下列的取代基單或二取代 (1)鹵代基， (2)-CN, (3)-0H, (4)任選被羥基、齒代基或氰基取代的-Cy烷基， (5)-CF3, (6)任選被羥基或鹵代基取代的-OCV4烷基， (7)-C (O) 0H,和(8)-C(O) O-Ch 烷基，和 (9)-C(O) -NR19R20, 其中R10、R11、R19和R20各自獨(dú)立地選自H和Ch烷基。
15.R2選自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)噠嗪基， (4)嘧啶基， (5)吡嗪基， (6)噻唑基， (7)噁唑基， (8)吡唑基， (9)1，2，4-噁二唑基，和 (10)I, 3，4-噁二唑基， 其中R2任選被鹵代基、任選被鹵素取代的OCy烷基、-Cy鹵代烷基、羥基和CN單或二取代；和R3選自: (I)苯基，(2)嘧啶基， (3)吡啶基， 其中R3任選被鹵代基、鹵代Cy烷基或任選被鹵代基取代的-OCh烷基單或二取代。
16.藥物組合物，其中權(quán)利要求14的FAAH抑制劑是式Ia的FAAH抑制劑，
17.藥物組合物，其中權(quán)利要求15的FAAH抑制劑是式Ia的FAAH抑制劑，其中 R1選自(1)苯基， (2)吡啶基， (3)吡嗪基， 其中R1任選被取代基R4和R5單或二取代，它們獨(dú)立地選自 (a)齒代基， (b)-CN, (c)單、二或三鹵代C^4烷基， (d)任選被羥基、齒代基或氨基取代的-O-Cy烷基， (e)-C (CH3) 2-0H ； R2選自 (1)苯基， (2)吡啶基， 其中R2任選被鹵代基、任選被鹵素取代的OCy烷基、-Cy鹵代烷基、羥基和CN單或二取代；和R3選自: (1)苯基， (2)嘧啶基， (3)吡啶基， 其中R3任選被鹵代基、鹵代Cy烷基或任選被鹵代基取代的-OCh烷基單或二取代。
18.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式II的FAAH抑制劑， 其中 R1選自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)嘧啶基， (4)吡嗪基，和 (5)噠嗪基， 其中選項(xiàng)⑴至(5)被下列取代
19.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式II的FAAH抑制劑，其中 R2選自: (1)氫， (2)芳基， (3)HET3, (4)-C1^烷基，和 (5)-C3_6環(huán)烷基， 其中選項(xiàng)(2)、(3)、(4)和(5)任選被獨(dú)立地選自下列的取代基單或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-0H, (d)_羥基C^4烷基， (e)-Ch烷基， (f)-C1^4鹵代烷基，和 (g)任選被鹵代基或羥基取代的-OCV4烷基。
20.藥物組合物，其中權(quán)利要求18的FAAH抑制劑是式II的FAAH抑制劑，其中 R2選自: (1)氫， (2)-C1^烷基，和(3)-C3-S環(huán)燒基， 其中選項(xiàng)(2)和(3)各自任選被獨(dú)立地選自下列的取代基單或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-0H, (d)_羥基C^4烷基， (e)_CH3，(f)-CF3,和(g)-OCH3。
21.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式II的FAAH抑制劑，其中R3選自 (1)苯基，和 (2)HET4, 其中選項(xiàng)(I)和(2)各自任選被獨(dú)立地選自下列的取代基單或二取代 (a)齒代基，(b)-C3_6環(huán)燒基， (c)-Ch烷基， (d)-OCh烷基， (e)單、二或三鹵代Cp4烷基，和 (f)單、二或三鹵代-OC^4烷基。
22.藥物組合物，其中權(quán)利要求20的FAAH抑制劑是式II的FAAH抑制劑，其中 R3選自 (1)苯基， (2)嘧啶基， (3)吡啶基， (4)噠嗪基， (5)吡嗪基， 其中選項(xiàng)(I)、(2)、(3)、(4)和(5)各自任選被鹵代基、鹵代CV4烷基或任選被鹵代基取代的-OCh烷基單或二取代。
23.藥物組合物，其中權(quán)利要求I的FAAH抑制劑是式IIa或IIb的FAAH抑制劑， R3^S R1Rr\—/Rl
24.藥物組合物，其中權(quán)利要求23的FAAH抑制劑是式IIa或IIb的FAAH抑制劑，其中 R1選自: (1)苯基，和 (2)吡啶基， 其中選項(xiàng)⑴和⑵被下列取代
25.治療選自下列疾病的方法急性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，偏頭痛；由炎癥所引起的疼痛和神經(jīng)性疼痛，焦慮癥，進(jìn)食障礙，肥胖癥，眼內(nèi)壓升高，青光眼，心血管病癥，抑郁癥，炎癥性病癥，哮喘，克羅恩氏病和炎癥性腸病，食物過敏，哮喘，皮膚炎癥，嘔吐，觸摸痛，痛覺過敏，頭痛，內(nèi)臟疼痛，牙齒疼痛，與灼傷相關(guān)的疼痛，月經(jīng)疼痛，痛經(jīng)，原發(fā)性痛經(jīng)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，外科手術(shù)之后的疼痛，婦科手術(shù)、腹部外科、切口、口腔外科和背痛，癲癇和癲癇狀引起的損傷，接觸興奮性神經(jīng)毒素，興奮性中毒，局部缺血性腦損傷，腦缺血，外傷性損傷，抑郁癥，焦慮癥，睡眠障礙，阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，亨丁頓舞蹈癥，肌萎縮側(cè)索硬化，多發(fā)性腦硬化，妥瑞癥，精神分裂癥，青光眼，疼痛，成癮，炎癥，過敏性反應(yīng),進(jìn)食障礙,低血壓癥,高血壓癥,呼吸問題,癌腫瘤生長(zhǎng),化療并發(fā)癥，窒息，注意力缺陷病癥和胃腸疾病，包括惡心和嘔吐，胃潰瘍，分泌型腹瀉，麻痹性腸梗阻，炎癥性腸病，結(jié)腸癌，胃食道回流病癥，瘙癢，脂肪肝疾病和非酒精脂肪肝炎和過敏性腸綜合癥，該方法包括給予按照權(quán)利要求I的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療FAAH介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的組合物，其包含F(xiàn)AAH抑制劑和第二個(gè)活性劑，包括選擇的咪唑或噁唑FAAH抑制劑和第二個(gè)活性劑。該組合物可用于治療許多疾病、障礙或病癥，包括骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病性神經(jīng)病變，帶狀皰疹神經(jīng)痛，骨骼肌疼痛和肌纖維痛，以及急性疼痛，偏頭痛，睡眠障礙，阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)性和感受傷害性疼痛的組合物，所述組合物包含艾托考昔。
文檔編號(hào)A61K31/42GK102858338SQ201180017161
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月28日
發(fā)明者H.喬巴尼安, L.S.林, 劉平, M.D.基奧達(dá), R.J.德維塔, R.P.納岡, 郭燕, T.哈米爾, 李文萍, D.A.亨策 申請(qǐng)人:默沙東公司