專利名稱：降解速率可調(diào)的聚(l-丙交酯)支架的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用生物可吸收的聚合物的醫(yī)療裝置(特別是支架)處理血管的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及適于植入身體管腔(lumen)的徑向可擴(kuò)張的內(nèi)置假體(endoprostheses) 0 “內(nèi)置假體”相當(dāng)于放置在體內(nèi)的人造裝置?！肮芮弧笔侵腹軤钇鞴?例如血管)的腔。這種內(nèi)置假體的一個(gè)實(shí)例是支架(stent)。支架一般為圓柱形狀的裝置，其功能是保持一段血管或其他解剖學(xué)管腔如泌尿道和膽管敞開并且有時(shí)候使它們擴(kuò)張。支架經(jīng)常被用于治療血管的動脈粥樣硬化狹窄(atherosclerotic stenosis). “狹窄”是指身·體的通道或口變窄或收縮。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)的血管再生后加強(qiáng)血管并且防止再狹窄(restenosis)。“再狹窄”是指血管或心臟瓣膜在表觀成功治療(例如通過氣囊血管形成術(shù)(balloon angioplasty)、支架術(shù)(stenting)或瓣膜成形術(shù)(valvuloplasty))后再次發(fā)生的狹窄。支架通常由包含相互連接的結(jié)構(gòu)部件或支柱的圖案或網(wǎng)絡(luò)的骨架構(gòu)成，所述結(jié)構(gòu)部件或支柱由卷曲成圓柱形狀的材料的線、管或片形成。因?yàn)楣羌芪锢淼乇３滞ǖ赖谋诔ㄩ_和擴(kuò)張(如果期望)，所以其由此得名。通常，支架能夠被壓縮或卷曲在導(dǎo)管上，這樣可以將它們遞送至治療位點(diǎn)并且在治療位點(diǎn)展開。遞送包括利用導(dǎo)管將支架插入穿過小的管腔，并且將其運(yùn)輸?shù)街委熚稽c(diǎn)。展開包括一旦支架位于期望位置就將其擴(kuò)展成較大的直徑。相比于氣囊血管成形術(shù)(balloonangioplasty)，利用支架的機(jī)械干預(yù)降低了再狹窄的比率。然而，再狹窄依然是顯著問題。當(dāng)支架處理段中發(fā)生再狹窄時(shí)，其治療可能就受到挑戰(zhàn)，因?yàn)橄啾扔趩为?dú)用氣囊治療的損傷，其臨床選擇更加受到限制。支架不僅用于機(jī)械干預(yù)，還作為提供生物治療的載體。生物治療使用加藥的支架來局部施用治療物質(zhì)。治療物質(zhì)還可以減輕針對支架的存在的不利生物應(yīng)答。治療位點(diǎn)處的有效濃度需要全身性藥物施用，其經(jīng)常產(chǎn)生不利的或者甚至有毒的副作用。局部遞送是優(yōu)選的治療方法，因?yàn)槠浔热硇缘姆椒ㄊ┯玫目偹幬锼缴?，但是藥物集中在特定位點(diǎn)。因此局部遞送產(chǎn)生較少的副作用并且實(shí)現(xiàn)較好的結(jié)果。加有藥物的支架可以通過用包含有活性或生物活性劑或藥物的聚合物載體包被金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載體。支架必須能夠滿足若干機(jī)械需求。支架必須具有足夠的徑向強(qiáng)度，以使得當(dāng)支架支撐管壁時(shí)，支架能夠承受施加在其上的結(jié)構(gòu)負(fù)載，即徑向壓縮力。一旦擴(kuò)張，支架必須在治療所需的時(shí)間內(nèi)充分提供管腔支撐，而不管可能開始施加在其上的各種力，包括心臟跳動引起的循環(huán)負(fù)載。此外，支架必須具有對破裂有一定耐受性的充分撓性。
由生物穩(wěn)定或非易蝕材料(如金屬)制成的支架已經(jīng)成為了經(jīng)皮冠狀動脈介A (percutaneous coronary intervention, PCI)和外周應(yīng)用如股淺動脈(superficialfemoral artery, SFA)治療的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橐呀?jīng)表明這樣的支架能夠防止早期和晚期的反彈和再狹窄。為了不影響對病變血管的治療，支架的存在僅對于有限的時(shí)間是必須的。血管中永久植入的存在具有某些缺點(diǎn)，例如屈從于支架與血管之間的不匹配以及栓塞現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。為了減輕這些缺點(diǎn)，可以由暴露至體內(nèi)的環(huán)境后腐蝕或分解的材料制造支架。因此，在治療完成后，支架的易蝕部分可以從植入?yún)^(qū)域消失，留下治愈的血管。由生物可降解、生物可吸收和/或生物可腐蝕材料如生物可吸收聚合物制成的支架可以被設(shè)計(jì)成當(dāng)對它們的臨床需要結(jié)束后即完全腐蝕。與持久支架一樣，生物可降解支架必須滿足依賴于時(shí)間的機(jī)械需要。例如，其必須提供最短時(shí)間的開放(patency)。但是，生物可降解支架在特定時(shí)間內(nèi)完全從植入部位降解 也是重要的。能夠提供機(jī)械需求的生物可降解材料可能不具有需要或期望的降解時(shí)間。此夕卜，所需要或期望的降解時(shí)間隨著應(yīng)用類型(即，冠狀動脈或外周)而變。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案包括制造支架的方法，該方法包括利用LLA單體的聚合反應(yīng)制造PLLA聚合物材料，其中PLLA聚合物材料具有大于4重量％的LLA單體含量；處理PLLA聚合物材料，以使LLA單體含量降低至不大于2重量％ ;以及，由所處理的PLLA制造聚合物支架體。本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括制造支架的方法，該方法包括獲得LLA單體含量大于4重量％的PLLA聚合物材料；處理PLLA聚合物，以使LLA單體含量降低至不大于2重量％ ;以及由所處理的PLLA制造聚合物支架體。本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括制造支架的方法，該方法包括利用LLA單體的聚合反應(yīng)制造PLLA聚合物材料，其中PLLA聚合物材料具有低于0. 5重量％的LLA單體含量；提高PLLA聚合物材料的反應(yīng)溫度以引起解聚反應(yīng)，其將單體含量提高至占PLLA的0. 5重量％至2重量％的目標(biāo)LLA單體含量；以及由具有提高的單體含量的PLLA聚合物材料制造支架體。本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括制造支架的方法，該方法包括在120°C至180°C之間選擇由LLA單體向PLLA進(jìn)行聚合反應(yīng)的反應(yīng)溫度；在0. 5重量％至2重量％之間選擇來自聚合反應(yīng)的PLLA聚合物材料的目標(biāo)LLA單體含量；進(jìn)行不同反應(yīng)時(shí)間的聚合反應(yīng)，以確定提供具有目標(biāo)LLA單體含量的PLLA聚合物材料的目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間；由在目標(biāo)反應(yīng)溫度經(jīng)過目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間的聚合反應(yīng)制造具有目標(biāo)LLA單體含量的PLLA聚合物材料；以及由具有目標(biāo)LLA單體的PLLA聚合物材料制造支架。本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括制造支架的方法，該方法包括在I至100小時(shí)之間選擇由LLA單體向PLLA進(jìn)行聚合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間；在0. 5重量％至2重量％之間選擇來自聚合反應(yīng)的PLLA聚合物材料的目標(biāo)LLA單體含量；在120°C至180°C之間進(jìn)行不同反應(yīng)溫度的聚合反應(yīng)，以確定提供目標(biāo)LLA單體含量的目標(biāo)反應(yīng)溫度；由在目標(biāo)反應(yīng)溫度經(jīng)過目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間的聚合反應(yīng)制造具有目標(biāo)LLA單體含量的PLLA聚合物材料；以及由具有目標(biāo)單體含量的PLLA聚合物材料制造支架。附圖
的簡要說明圖I示出了一個(gè)示例性支架。圖2示出了具有不同濃度的L-丙交酯單體的PLLA支架的體外降解行為的圖。圖3示出了基于圖2數(shù)據(jù)的降解速率常數(shù)對L-丙交酯單體濃度的圖。圖4示出了對于不同溫度下的L-丙交酯的本體聚合反應(yīng)，單體轉(zhuǎn)化對反應(yīng)時(shí)間的依賴性。發(fā)明詳述
冠狀動脈一般是指由大動脈分出的向心肌供應(yīng)含氧血液的動脈。外周動脈一般是指心臟和腦以外的血管。在冠狀動脈疾病和外周動脈疾病二者中，動脈變得硬化和狹窄(nairowed或stenotic)并使血流受限制。在冠狀動脈的情況下，向心臟的血流受限，而在外周動脈中，通向腎臟、胃、胳膊、腿和腳的血流受限。變窄是由膽固醇和被稱為血小板的其他物質(zhì)積累在血管的內(nèi)壁上造成的。這些變窄或狹窄部位經(jīng)常被稱作病灶(lesion)。動脈疾病還包括血管成形治療后再次出現(xiàn)的狹窄或再狹窄。盡管可能有若干導(dǎo)致動脈再狹窄的機(jī)制，但是炎癥反應(yīng)是重要的一個(gè)，其誘導(dǎo)血管形成部位周圍的組織增生。炎癥反應(yīng)可以由用于使血管敞開的氣囊擴(kuò)張物或(如果放置支架)支架本身的外源物質(zhì)造成。本發(fā)明的實(shí)施方案適于治療包括股淺動脈、髂動脈和頸動脈在內(nèi)的冠狀動脈和多種外周血管中的冠狀和外周疾病，實(shí)施方案還適于多種支架類型，例如自身可擴(kuò)張和氣囊可擴(kuò)張支架。實(shí)施方案還適于多種支架設(shè)計(jì)，包括由管、線結(jié)構(gòu)和機(jī)織網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成的骨架結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，支架包括與連接部件連接或耦接的多個(gè)圓柱環(huán)。當(dāng)在一段血管中展開后，由于血管中的循環(huán)壓力，圓柱環(huán)以擴(kuò)張的直徑或直徑范圍承載和支撐血管壁。承載是指支撐由徑向向內(nèi)的力所施加的負(fù)荷。結(jié)構(gòu)部件，例如連接部件或支柱，不承受負(fù)載，作用是維持環(huán)之間的連接性。例如，支架可以包括由相互連接的結(jié)構(gòu)部件或支柱的圖案或網(wǎng)絡(luò)組成的骨架。圖I示出了示例性支架100的圖。在一些實(shí)施方案中，支架可以包括具有相互連接的結(jié)構(gòu)部件105的圖案或網(wǎng)絡(luò)的主體、支柱或骨架。支架100可以由管(未示出)形成。圖I示出了很多支架圖案的典型特征，包括由連接部件110連接圓柱環(huán)107。如上所述，圓柱環(huán)是承載的，其提供徑向方向的力，以支撐血管壁。連接部件一般功能是將圓柱環(huán)保持在一起。圖I的結(jié)構(gòu)圖案僅是示例性的，作用是描述支架圖案的基本結(jié)構(gòu)和特征。支架(例如，支架10)可以由聚合物管或片(通過輥壓和結(jié)合將片形成管)制造。管或片可以通過擠出或注射成型形成。支架圖案(如圖I所示的圖案)可以利用激光切割或化學(xué)蝕刻技術(shù)在管或片上形成。之后可以將支架折成氣囊或管道，以遞送到身體管腔中。生物可降解聚合物降解的主要機(jī)理是水解不穩(wěn)定骨架的化學(xué)水解。在本體腐蝕聚合物中，聚合物化學(xué)降解，整個(gè)聚合物體積中材料流失。隨著聚合物的降解，分子量降低。分子量降低后，機(jī)械性能降低，然后是腐蝕或質(zhì)量損失。機(jī)械性能的降低最終導(dǎo)致機(jī)械完整性(mechanical integrity)的損失(其由裝置的破碎證明)。酶攻擊(enzymatic attack)和碎片代謝(metabolization of the fragments)的發(fā)生導(dǎo)致聚合物質(zhì)量的迅速損失。利用本發(fā)明的支架治療動脈疾病具有時(shí)間依賴性，一旦被植入，其能夠治療和治愈血管的疾病區(qū)域。具體地，分子量、機(jī)械性質(zhì)、機(jī)械完整性和質(zhì)量隨時(shí)間改變。在病變的動脈段展開后，支架以增加的直徑支持該段一段時(shí)間。因?yàn)榉肿恿拷档?，徑向?qiáng)度退化，直至支架不能夠再支持該段血管壁。支架的“徑向強(qiáng)度”定義為使支架受到不可逆形變的壓力。徑向強(qiáng)度損失之后就是機(jī)械完整性的逐漸下降。機(jī)械完整性是指支架的結(jié)構(gòu)部件的大小、形狀和連接性。例如，形狀是指由圖案的連接部件連接的圓柱形環(huán)所形成的支架的一般管狀形狀。當(dāng)由于化學(xué)降解(分子量下降)，破裂在支架結(jié)構(gòu)部件中出現(xiàn)或擴(kuò)展，機(jī)械完整性就開始損失。當(dāng)結(jié)構(gòu)部件中的連接發(fā)生破裂或損失時(shí)，出現(xiàn)機(jī)械完整性的進(jìn)一步損失。任何支架最重要的臨床需要是提供機(jī)械支撐，以在展開的直徑或其附近維持開放或保持血管打開。由支架提供的開放允許支架處理的血管段以增加的展開直徑經(jīng)歷正向重塑(positive remodeling)。通過在這個(gè)階段維持支架處理段的開放,支架防止負(fù)向重塑(negative remodeling)。重塑一般是指管壁中的結(jié)構(gòu)改變,其提高管壁的承載能力，這樣在不存在支架支撐時(shí)，支架處理段的管壁能夠維持增加的直徑。需要開放一段時(shí)間，以便獲得永久的正向重塑。在這個(gè)時(shí)期，支架抑制或阻止血管的天然脈動功能。支架結(jié)構(gòu)阻止彈回并且維持圓形管腔，同時(shí)血管自身重塑并塑造成支架處理的直徑，其相當(dāng)于正向重塑。充分塑造前發(fā)生早期彈回可導(dǎo)致負(fù)向重塑，是指經(jīng)支架成型的直徑顯著低于最初支架處理的直徑，例如最初展開直徑的50%或更少。隨著支架聚合物的降解，支架的徑向強(qiáng)度降低，血管的負(fù)載逐漸由支架轉(zhuǎn)移到重塑的血管壁。在支架的徑向強(qiáng)度損失后，管壁繼續(xù)重塑。在支架機(jī)械完整性損失之前，期望支架結(jié)構(gòu)部件通過內(nèi)皮層與管壁成為一體。之后支架破裂，其允許血管舒縮。隨著血管舒縮導(dǎo)致的血管的運(yùn)動，血管壁繼續(xù)重塑。最終支架完全腐蝕掉，留下具有增加的直徑的治愈的血管，其可以表現(xiàn)出與健康血管段相同或相似的血管舒縮。聚(L-丙交酯)(PLLA)作為支架材料很有吸引力，這是因?yàn)槠湓诩s37°C的人體溫度下的相對高的強(qiáng)度和剛性。因?yàn)槠渚哂屑s60°C至65°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(MedicalPlastics and Biomaterials Magazine, 1998年3月)，其在人體溫度下保持堅(jiān)硬和剛性。該性質(zhì)有助于支架將管腔維持在展開直徑或其附近而不顯著彈回(recoil)的能力。PLLA 具有高至 3 年的體外降解時(shí)間(Medical Plastics and BiomaterialsMagazine, 1998 年 3 月；Medical Device Manufacturing&TechnoIogy 2005)。降解時(shí)間是聚合物結(jié)構(gòu)(例如，支架)的質(zhì)量完全損失所需的時(shí)間。體內(nèi)降解時(shí)間較短并且取決于動物模型。除了腐蝕特征(erosion profile)外,PLLA支架具有相關(guān)聯(lián)的分子量和機(jī)械性質(zhì)(例如強(qiáng)度)特征。如上所表明的，機(jī)械性質(zhì)和機(jī)械完整性的時(shí)間依賴性在治療病變血管中很重要。PLLA的降解性質(zhì)與特定治療應(yīng)用所需或所期望的一般不一致。例如，對于冠狀動脈應(yīng)用，期望PLLA支架具有約2年(例如，22至26個(gè)月)的降解時(shí)間，對于外周應(yīng)用(例如，股淺動脈(superficial femoral artery, SFA))為約18個(gè)月(例如，16至20個(gè)月),對于鼻的應(yīng)用為小于I年。對于冠狀和外周引用，徑向強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)維持I至6個(gè)月，其中維持徑向強(qiáng)度是指支架將支架處理段維持在最初展開直徑的至少50%直徑的能力。對于冠狀和外周應(yīng)用，至少在2至4個(gè)月前不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)機(jī)械完整性損失的開始，這里開始發(fā)生機(jī)械完整性損失的開始相當(dāng)于結(jié)構(gòu)部件的破碎。期望在各種應(yīng)用中采用PLLA支架，這樣其具有適于各應(yīng)用的降解行為，而不明顯改變支架的組成。本發(fā)明的實(shí)施方案涉及通過在由PLLA構(gòu)成的支架體中包含L-丙交酯(LLA)單體來調(diào)節(jié)PLLA支架的依賴于時(shí)間的降解行為。支架的實(shí)施方案可以包括具有目標(biāo)量LLA單體的由PLLA構(gòu)成的主體或骨架。主體可以由目標(biāo)量的LLA構(gòu)成，主體的其余部分可以是100%的PLLA。另外，主體可以由目標(biāo)量的LLA、其他組分和主體其余量的100% PLLA構(gòu)成。主體可以為95重量％或更多，其余的主體可以是目標(biāo)量的LLA和任選的其他組分。其他組分可以是藥物、聚合物或填充材料如生物陶瓷顆粒。本發(fā)明包括不含其他組分或不含一種或更多種上述其他組分的實(shí)施方案。

在另一些實(shí)施方案中，PLLA支架體可以額外地或可替選地包含Mn低于1000g/mol的d-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、乙交酯、乳酸或其低聚物。這些額外單體的濃度可以與所公開的L-丙交酯的相同。支架還可以包含主體或骨架上的涂層。在一個(gè)實(shí)施方案中，涂層可以是聚合物和藥物混合物。例如，涂層可以是聚(D，L-丙交酯)，藥物可以是抗細(xì)胞增生藥劑如依維莫司。除了附帶的植入或擴(kuò)散進(jìn)涂層的LLA外，涂層可以無LLA單體。低分子量的PLLA低聚物也可以提高降解速率，因此調(diào)節(jié)降解行為。但是，該提高主要是由于酸性端基團(tuán)，其作為催化劑提高PLLA的降解速率。因此，低聚物越大，PLLA中所需要的低聚物的重量百分比就越高。因此，對于和低聚物相似的效果，所需要的LLA單體的重量百分比比給定低聚物的低很多。高重量百分比的低聚物可以不利地影響支架的機(jī)械性質(zhì)。不知道LLA單體對PLLA降解行為的定性的和精確的影響。例如，不知道實(shí)現(xiàn)期望降解行為所需的單體的量。這可能至少部分由于以下事實(shí)由半結(jié)晶可降解聚酯如PLLA制成的支架的降解行為是原料和支架體的若干性質(zhì)的復(fù)雜函數(shù)。這些性質(zhì)包括聚合物的固有水解速率(即，聚合物骨干的斷鏈反應(yīng))、結(jié)晶度、形貌(無定形基質(zhì)中微晶域的大小和分布)、分子量(如由特性粘度、數(shù)量或重均分子量測量)和支架體參數(shù)(圖案、支柱尺寸以及表面與體積的比例)。半結(jié)晶聚合物一般可能不具有提供血管的足夠和安全治療的足夠的強(qiáng)度和斷裂韌性。本發(fā)明支架的制造包括提高最終支架產(chǎn)品的強(qiáng)度和斷裂韌性的處理。該處理提供了影響降解行為的某些性質(zhì)，例如，結(jié)晶度、形貌。通過誘導(dǎo)聚合物在環(huán)或圓周和/或軸向方向的雙軸取向，結(jié)晶度的特定范圍以及小的微晶分布提高強(qiáng)度和斷裂韌性。支架由經(jīng)過徑向擴(kuò)張和軸向拉伸的擠出PLLA聚合物管形成，以提供誘導(dǎo)取向。聚合物管通過吹塑擴(kuò)展，具有200%至500%的徑向擴(kuò)展百分比，20%至200%的軸向拉伸百分比。擠出的PLLA管具有100%至400%的軸向拉伸百分比。支架由擴(kuò)展的管通過在其擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)用激光切割管形成。此外，以導(dǎo)致小的微晶分布在無定形基質(zhì)中的方式進(jìn)行吹塑過程。膨脹之前，將管加熱至70°C至95°C的溫度，以誘導(dǎo)增強(qiáng)斷裂韌性的較小微晶的形成。擴(kuò)展后將管在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)以下淬火，以防止進(jìn)一步的晶體生長。結(jié)晶度為30-50%。結(jié)晶度低于30%，支架體可能不具有足夠強(qiáng)度，而結(jié)晶度高于50%，支架體可能太脆。終產(chǎn)物中骨架材料的數(shù)均分子量(Mn) (g/mol)為 60，000 至 300，000，或更狹窄的 80，000 至 200，000。示例性支柱橫截面可以是矩形，例如140Χ140μπι至160 X 160 μ m，或20，000至25，000 μ m2的橫截面積。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，支架由PLLA與少于I重量％的LAA單體構(gòu)成。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，支架包含少于O. 9重量％，少于O. 7重量％，少于O. 5重量％，少于O. 4重量％ ,少于O. 3重量％ ,少于O. 2重量％或少于O. I重量％的LLA單體。在另一些實(shí)施方案中，支架具有O至I重量％的LLA、1-2重量％的LLA、2-3重量％的LLA、3_4重量％的LLA。但是,如下所述,預(yù)期大于I重量％或大于2重量％的LLA含量將導(dǎo)致支架不能維持有效治療病變血管段的足夠的徑向強(qiáng)度和機(jī)械強(qiáng)度。LLA單體可以以粉末或特定顆粒的形式分散在支架體的整體或部分中。這種顆粒的大小可以是小于100nm、100nm至200nm之間、或大于200nm,此處大小可以是指直徑或某些其他特征長度。或者，LLA單體可以在分子水平上與PLLA混合或溶解。 已經(jīng)從具有L-丙交酯單體的PLLA支架的體外和體內(nèi)降解研究中觀察到(在以下討論)，LLA在支架的降解速率中提供了劇烈的未預(yù)料的提高，特別是大于約I重量％。具有大于約I重量％的LLA單體成分的支架很快損失機(jī)械強(qiáng)度，損失機(jī)械完整性,并腐蝕掉。此外，低濃度LLA很有利，因?yàn)榫酆衔镏械姆稚误w對于聚合物的機(jī)械性質(zhì)無或有最小的影響。此外，重要的是LLA單體均勻或基本上均勻地分散在支架的整個(gè)PLLA中，以提供在整個(gè)支架體中的均勻的降解行為。已經(jīng)觀察到對于這種低濃度的LLA單體來說，分布的均勻性高度依賴于LLA的混合或分散方式。因此，另一些實(shí)施方案包括在PLLA支架材料中混合LLA的方法?？梢岳媒到庑袨榈捏w外和體內(nèi)研究來評估LLA濃度對PLLA支架的降解行為的影響。此外，可以利用理論模型評估該影響。脂肪族聚酯的水解降解模型的形式為Mn(t) = Mn (0) exp (-Kt),其中Mn(t)是在時(shí)間t時(shí)的數(shù)均分子量，Mn(O)是t = O時(shí)的數(shù)均分子量，K是水解降解速率常數(shù)。Pitt，C. G. , J. of Applied Polymer Science 26,3779-3787(1981) ；Pitt, C. G. , Biomaterials2,215-220 (1981) ；ffeir, N. A. , Proceedings of the Institution of MechanicalEngineers, Part H J. of Engineering in Medicine 218,307-319(2004) ；ffeir, N. A.,Part H J. of Engineering in Medicine 218,321-330(2004)。模型內(nèi)在的假設(shè)合理地提供未發(fā)生質(zhì)量損失，因?yàn)橘|(zhì)量損失可能影響樣品中水和羧基端基的濃度。該方程式也可以寫成In [Mn (t)/Mn(O)] =-Kt0因此，通過在對數(shù)線性圖上描繪Mn (t)/Mn (0)對t的數(shù)據(jù)，可以從連接點(diǎn)的斜率推斷水解降解速率。已經(jīng)產(chǎn)生了具有不同LLA單體濃度的PLLA支架的體外和體內(nèi)降解數(shù)據(jù)，以研究其對PLLA支架的降解行為的影響。利用動物模型得到了體內(nèi)數(shù)據(jù)。已經(jīng)監(jiān)測的參數(shù)和行為包括Mn、徑向強(qiáng)度、支架支柱中的破裂或斷裂的出現(xiàn)(結(jié)構(gòu)/機(jī)械完整性)和降解時(shí)間。在全部研究中，支架如上述進(jìn)行處理。支架的參數(shù)在下表I示出。支架包含在骨架上的由聚(DL-丙交酯)和依維莫司構(gòu)成的涂層。表I降解研究中總結(jié)的支架參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種制造支架的方法，包括 利用LLA單體的聚合反應(yīng)制造PLLA聚合物材料，其中所述PLLA聚合物材料的LLA單體含量大于4重量％ ； 處理所述PLLA聚合物材料以使LLA單體含量降低至不大于2重量％;以及由所述處理的PLLA聚合物材料制造聚合物支架體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中利用所述聚合反應(yīng)制造所述PLLA聚合物材料包括 在低于160°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行第一段時(shí)間的聚合反應(yīng)，之后， 在180-200°C的溫度下進(jìn)行聚合反應(yīng)以獲得LLA單體含量大于4重量％的所述PLLA聚合物材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中調(diào)節(jié)所述聚合反應(yīng)的溫度以獲得大于4重量％的單體含量。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理包括用降低所述單體含量的溶劑處理合成的PLLA。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理包括液體溶劑提取過程，其中所述PLLA聚合物材料的暴露使得從所述材料中提取LLA單體。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理選自超臨界CO2提取和真空/高溫提取。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理的PLLA材料的LLA單體含量為O.01-2重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理的PLLA材料的LLA單體含量為O.01-1重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理的PLLA材料的LLA單體含量為O.01-0. 5重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述處理的PLLA材料的LLA單體含量為O.01-2重量％。
11.一種制造支架的方法，包括 獲得LLA單體含量大于4重量％的PLLA聚合物材料； 處理所述PLLA聚合物，以將單體含量降低至不大于2重量％ ;以及 由所述處理的PLLA制造聚合物支架體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述處理包括用降低所述單體含量的溶劑處理合成的PLLA。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述處理包括液體溶劑提取過程，其中所述PLLA聚合物材料的暴露使得從所述材料中提取LLA單體。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述處理選自超臨界CO2提取和真空/高溫提取。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述處理的PLLA材料的LLA單體含量為O.01-2重量％。
16.一種制造支架的方法，包括 利用LLA單體的聚合反應(yīng)制造PLLA聚合物材料，其中所述PLLA聚合物材料的LLA單體含量低于O. 5重量％ ； 提高所述PLLA聚合物材料的反應(yīng)溫度以引起解聚反應(yīng)，其將單體含量提高至占PLLA的從小于O. 5重量％至2重量％的目標(biāo)LLA單體含量；以及由具有提高的單體含量的PLLA聚合物材料制造支架體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中將所述溫度提高至目標(biāo)溫度并且調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)間以獲得所述目標(biāo)單體含量。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中將所述反應(yīng)溫度由120-140°C的溫度提高至高于180°C的溫度。
19.一種制造支架的方法，包括 在120-180°C之間選擇LLA單體向PLLA進(jìn)行聚合反應(yīng)的反應(yīng)溫度； 在O. 5重量％至2重量％之間選擇來自聚合反應(yīng)的PLLA聚合物材料的目標(biāo)LLA單體含量； 進(jìn)行不同反應(yīng)時(shí)間的聚合反應(yīng)，以確定提供具有目標(biāo)LLA單體含量的PLLA聚合物材料的目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間； 在目標(biāo)反應(yīng)溫度經(jīng)過目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間的聚合反應(yīng)來制造具有目標(biāo)LLA單體含量的PLLA聚合物材料；以及 由具有所述目標(biāo)LLA單體的PLLA聚合物材料制造支架。
20.一種制造支架的方法，包括 在1-100小時(shí)之間選擇LLA單體向PLLA進(jìn)行聚合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間； 在O. 5重量％至2重量％之間選擇來自聚合反應(yīng)的PLLA聚合物材料的目標(biāo)單體含量；在120-180°C之間進(jìn)行不同反應(yīng)溫度的聚合反應(yīng)，以確定提供目標(biāo)LLA單體含量的目標(biāo)反應(yīng)溫度； 在目標(biāo)反應(yīng)溫度下經(jīng)過目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間的聚合反應(yīng)來制造具有目標(biāo)LLA單體含量的PLLA聚合物材料；以及 由具有所述目標(biāo)單體含量的PLLA聚合物材料制造支架。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述目標(biāo)LLA單體含量為O.5%至2%。
全文摘要
公開了由聚(L-丙交酯)和低濃度的L-丙交酯單體制造生物可降解聚合物支架的方法。調(diào)節(jié)L-丙交酯的濃度以提供適于包括冠狀的、外周的和鼻的不同治療應(yīng)用的降解行為。所述方法包括通過控制PLLA合成中的聚合條件、控制后處理?xiàng)l件或同時(shí)控制二者制造用于支架的具有均勻分布的L-丙交酯單體的聚(L-丙交酯)材料。
文檔編號A61L31/14GK102892442SQ201180017582
公開日2013年1月23日 申請日期2011年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者王云兵, 馬曉 申請人:艾博特心血管系統(tǒng)公司