專利名稱：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些3-(任選取代的芳香族和脂肪族烴基氧基)-1-[(5-氧代-4，5- 二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2 (I功-酮化合物，及其在抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，預(yù)防HIV感染和HIV復(fù)制，治療HIV感染和HIV復(fù)制，預(yù)防AIDS，治療AIDS，和延緩AIDS的發(fā)作和/或進(jìn)展中的用途。
背景技術(shù)：
被稱為人類免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是被稱為HIV I-型(HIV-I) 和2-型(HIV-2)的病毒株，在病因?qū)W上與被稱為獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的免疫抑制性疾病相關(guān)聯(lián)。HIV血清學(xué)陽性的個(gè)體最初是無癥狀的，但在患AIDS后通常發(fā)展為AIDS相關(guān)綜合癥(ARC)。感染的個(gè)體表現(xiàn)出嚴(yán)重的免疫抑制，這使得他們非常容易感染而變得衰弱，最終導(dǎo)致致命的機(jī)會(huì)性感染。宿主細(xì)胞中HIV的復(fù)制需要將病毒基因組整合到宿主細(xì)胞的DNA中。由于HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV的復(fù)制循環(huán)需要通過稱為逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的酶將病毒RNA的基因組轉(zhuǎn)錄為DNA。逆轉(zhuǎn)錄酶有三種已知的酶功能酶作為RNA-依賴的DNA聚合酶，作為核糖核酸酶，和作為DNA-依賴的DNA聚合酶。在它作為RNA-依賴的DNA聚合酶的作用中，RT轉(zhuǎn)錄病毒RNA的單鏈DNA拷貝。作為核糖核酸酶，RT破壞原始的病毒RNA并釋放剛剛從原始RNA產(chǎn)生的DNA。作為DNA-依賴的DNA聚合酶，RT使用第一個(gè)DNA鏈為模板，生成第二個(gè)互補(bǔ)DNA鏈。兩股鏈形成雙鏈DNA，其被整合酶整合到宿主細(xì)胞的基因組中。已知抑制HIV RT酶功能的化合物能夠抑制感染細(xì)胞中的HIV復(fù)制。這些化合物用于預(yù)防或治療人類的HIV感染。在已批準(zhǔn)用于治療HIV感染和AIDS的化合物中有RT抑制劑3’ -疊氮-3’ -脫氧胸苷(AZT)，2’，3’ -雙脫氧肌苷(ddl)，2’，3’ - 二脫氧胞苷(ddC)，d4T，3TC，奈韋拉平，地拉夫定，依法韋侖，阿巴卡韋，恩曲他濱和替諾福韋。雖然前述各個(gè)藥物治療HIV感染和AIDS是有效的，仍然需要開發(fā)另外的HIV抗病毒的藥物，包括其它RT抑制劑。一個(gè)特殊問題是對(duì)已知抑制劑具有抗藥性的突變HIV株的發(fā)展。使用RT抑制劑治療AIDS往往導(dǎo)致對(duì)抑制劑不敏感(less sensitive)的病毒的產(chǎn)生。這種抗藥性通常是Pol基因的逆轉(zhuǎn)錄酶段發(fā)生突變的結(jié)果。持續(xù)使用抗病毒化合物預(yù)防HIV感染將不可避免地導(dǎo)致新的HIV耐藥株的出現(xiàn)。因此，特別需要對(duì)突變的HIV株有效的新RT抑制劑。以下文獻(xiàn)是感興趣的
背景技術(shù)：
Clemo 等人在 J Chem. Soc. 1954，pp. 2693-2702 中公開了 4-氧代-3-(2-吡啶基)卩比唳啉(4-oxo-3-(2_pyridyl)pyridocoline)系的某些衍生物,特別是公開了 6_甲基-6’ -苯氧基-2，2’ -亞甲基聯(lián)卩比淀。Sweeney 等人在& Medicinal Chem. Letters 2008,卷 18，pp.4348-4351中公開了一系列被認(rèn)為是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑的三唑啉酮化合物。WO 2001/034578公開了某些取代的唑類化合物(包括，例如，某些咪唑類和苯并咪唑類)，具有抗幽門螺桿菌活性。特別地，WO ’578公開了 I- [(3-甲基-4 -苯氧基-2 -吡啶基)甲基]-I"-苯并咪唑(見第40頁化合物91)。WO 2004/085406和相應(yīng)的US 7189718公開了某些作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的芐基噠嗪酮。WO 2005/102989和相應(yīng)的US 7166738公開了某些N-苯基-2 -苯乙酰胺是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。WO 2006/067587公開了某些二芳基醚衍生物是逆轉(zhuǎn)錄酶的調(diào)節(jié)劑。WO 2007/045572和WO 2007/045573公開了某些作為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的 2- (2-苯氧基苯基)N-苯基乙酸胺。WO 2008/076225公開了某些作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的吲唑，苯并三唑和相關(guān)的雙環(huán)化合物。WO 2009/067166公開了某些芳氧基，環(huán)烷氧基，和雜環(huán)氧基吡啶(heterocyclyloxy-pyridines)和相關(guān)化合物。所述化合物是適用于，例如，治療HIV感染的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。公開的化合物中某些是3-(3，5- 二取代苯氧基吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-基甲基)-4-(取代的)吡啶-2(1/7)酮類。US 2004/0192704公開了某些3_(苯氧基)芐基取代的5元三唑酮，噁二唑酮，和噻二唑酮。公開的化合物是用于治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)的疾病的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。US 2007/0021442和WO 2007/015812公開了某些取代的芳香族化合物。該化合物是適用于，例如，治療HIV感染的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及某些3-(任選取代的苯氧基)-1-[ (5-氧代-4，5- 二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2 (LT)-酮化合物，及其在抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，預(yù)防HIV感染，治療HIV感染，及預(yù)防，治療和延緩AIDS和/或ARC的發(fā)作或進(jìn)展中的用途。更具體地，本發(fā)明包括式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中AryA是苯基或萘基，其中苯基或萘基任選地被I至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地是 (1)Ch烷基， (2)C^4鹵代烷基，(3)C2_4 稀基， (4)CN取代的C2_4烯基，(5)O-C^4 烷基，(6)O-C1^鹵代烷基， (7)OH, (8)鹵素， (9)CN, (10)NO2, (11)N(Ra)Rb,(12)C(O)N(Ra)Rb, (13)C(O)Ra, (14)CO2Ra, (15)SRa,(16)S(O)Ra, (17)SO2Ra, (18)SO2N(Ra)Rb, (19)SO2N (Ra) C(O) RB，或 (20)CycQ,條件是不超過2個(gè)取代基是CycQ ;其中 每個(gè)CycQ是C3_7環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選被I至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地是鹵素，C1^4烷基，OH, O-C1^4烷基，C1^4鹵代烷基，或O-Ch鹵代烷基；及任何作為AryA —部分的Ra或Rb是H或(^_4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中AryA是苯基，其中苯基任選地被I至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地是 (1)Ch烷基， (2)C^4鹵代烷基，(3)O-C^4 烷基， (4)鹵素， (5)CN, (6)S-C1^烷基，或 (7)CycQ,條件是不超過I個(gè)取代基是CycQ，并且其中CycQ是C3_7環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基任選地被I至2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地是 (1)CH3, (2)CF3, (3)CHF2, (4)CH2CF3, (5)OCH3, (6)Cl， (7)Br, (8)F， (9)CN,(10)SCH3,或(11)環(huán)丙基，條件是不超過I個(gè)取代基是環(huán)丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基是3，5-二-取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中3，5-二-取代的苯基是3-氣_5_氛基苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2和R3各自獨(dú)立地是 (1)H， (2)Ch烷基， (3)C^4鹵代烷基， (4)CH2OH,(5)CH2O-CV4 烷基， (6)CH2CN, (7)CH2N(Ra)Rb,(8)CH2C(O)N(Ra)Rb,(9)CH2C(O)Ra, (10)CH2CO2Ra, (11)CH2S(O)2Ra,(12)O-C1^ 烷基， (13)O-C^4鹵代烷基， (14)鹵素，(15)CN, (16)NO2, (17)N(Ra)Rb,(18)C(O)N(Ra)Rb,(19)C(O)Ra, (20)C(O)-Ch鹵代烷基， (21)C(O) ORa, (22)SRa, (23)S(O)2Ra, (24)
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是:(1)Ch烷基，(2)C^4鹵代烷基，(3)O-C^4 烷基，(4)O-C1^鹵代烷基，(5)鹵素，(6)S-C1^烷基，或(7)C3_7環(huán)燒基；R3是:(1)H，(2)Ch烷基，(3)C^4鹵代烷基，(4)O-C^4 烷基，(5)O-C1^鹵代烷基，(6)鹵素，(7)S-C1^烷基，或(8)C3_7環(huán)燒基;及R4 是 H。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是:(1)Ch烷基，(2)。卜4氣燒基，(3)O-C^4 烷基，(4)O-C^4氟燒基，(5)Cl，(6)Br,(7)F，(8)S-C1^烷基，或(9)C3_6環(huán)燒基;及R3是(1)Ch烷基，(2)。卜4氣燒基，(3)O-C^4 烷基，(4)O-C^4氟燒基，(5)Cl，(6)Br,(7)F，(8)S-C1^烷基，或(9)C3_6環(huán)燒基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是:(1)CH3,(2)CF3,(3)CF2CH3,(4)CH2CF3,(5)OCH3,(6)OCF3,(7)Cl，(8)Br,(9)F，(10)SCH3,或(11)環(huán)丙基；及R3是:(1)H， (2)CH3,(3)CF3,(4)CF2CH3,(5)CH2CF3,(6)OCH3,(7)OCF3,(8)Cl，(9)Br,(10)F，(11)SCH3,或(12)環(huán)丙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是H，Cl，Br，或F。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是(1)CF3,(2)Cl，或(3)Br0
13.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是H或Cy烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是H或烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是H，CH3，或CH2CH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是式II的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1和X2各自獨(dú)立地是(1)C^4 烷基，(2)。卜4氣燒基，(3)O-C^4 烷基，(4)鹵素，(5)CN,(6)S-C1^烷基，或(7)CycQ ；條件是(i)不超過一個(gè)取代基是CycQ，并且其中CycQ是C3_7環(huán)烷基；且(ii)X1和X2中的至少一個(gè)不是H ;R2是:(1)C^4 烷基，(2)。卜4氣燒基，(3)O-C^4 烷基，(4)O-C1^氟燒基，(5)鹵素，(6)S-C1^烷基，或(7)C3_7環(huán)燒基；R3是:(1)H，(2)C^4 烷基，(3)Ch鹵代烷基，(4)O-C^4 烷基，(5)O-C1^氟烷基，(6)鹵素，(7)S-C1^烷基，或(8)C3_7環(huán)燒基;及R5是H或Cp3烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1和X2各自獨(dú)立地是 (1)Cl， (2)Br, (3)F， (4)CN, (5)CH3, (6)CHF2, (7)CF3, (8)OCH3,(9)SCH3,或 (10)環(huán)丙基，條件是不超過I個(gè)取代基是環(huán)丙基； R2是: (1)CH3, (2)CF3, (3)CF2CH3, (4)CH2CF3, (5)OCH3, (6)OCF3, (7)Cl， (8)Br, (9)F，(10)SCH3,或 (11)環(huán)丙基； R3是: (1)H， (2)CH3, (3)CF3, (4)CF2CH3, (5)CH2CF3, (6)OCH3, (7)OCF3, (8)Cl， (9)Br, (10)F，(11)SCH3,或 (12)環(huán)丙基；及R5 是 H，CH3,或 CH2CH315
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物是式III的化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是H，Cl，Br或F。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是CH3或CH2CH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是H。
23.根據(jù)權(quán)利要求I的式I的化合物，其中化合物選自
24.藥物組合物，包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至23中任何一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
25.在需要其的受試者中預(yù)防或治療HIV感染，或預(yù)防，治療，或延緩AIDS的發(fā)作的方法，包括向受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至23中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求25的方法，進(jìn)一步包括向受試者給予選自HIV蛋白酶抑制劑，HIV整合酶抑制劑，非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入抑制劑的第二 HIV抗病毒劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至23中任何一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于在需要其的受試者中預(yù)防或治療HIV感染或預(yù)防，治療，或延緩AIDS的發(fā)作的藥物中的用途。
全文摘要
式I的雜芳族化合物，(I)是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中R1，R2，R3，R4和R5如本文所定義。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，預(yù)防和治療HIV感染，及預(yù)防，延緩發(fā)作或進(jìn)展，以及治療AIDS?；衔锛捌潲}可以用作藥物組合物中的成分，任選地與其它抗病毒藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗生素或疫苗組合。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102971308SQ201180018074
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者J.伯奇, B.科特, N.阮, C.S.李, M.圣-翁奇, D.戈夫羅 申請(qǐng)人:默克加拿大有限公司