專利名稱：激酶抑制劑和用其治療癌癥的方法
激酶抑制劑和用其治療癌癥的方法相關(guān)專利申請的交叉引用本申請要求2010年4月6日提交的美國臨時(shí)申請61/321，332和2010年4月6日提交的美國臨時(shí)申請61/321，329的權(quán)益。該申請也要求2010年4月6日提交的國際申請PCT/CA2010/000518的權(quán)益。這三個(gè)申請的全部教導(dǎo)以引用方式合并于此。
背景技術(shù)：
蛋白激酶已經(jīng)成為在尋找多種疾病例如癌癥的新治療劑中廣泛研究的主題。蛋白激酶已知通過影響磷酰基從三磷酸核苷到參與信號傳導(dǎo)途徑的蛋白受體上的轉(zhuǎn)移介導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有許多細(xì)胞外及其他刺激物通過其引起在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生各種細(xì)胞反應(yīng)的激酶和途徑。
絲氨酸/蘇氨酸激酶的polo樣激酶(PLK)家族包含至少四個(gè)已知成員PLK1、PLK2 (也稱為Snk)、PLK3 (也稱為Fnk或Prk)和PLK4 (也稱為Sak)。PLK4是PLK家族中了解最少且差異最大的成員。PLK4的N-末端催化結(jié)構(gòu)域具有不同于PLK1-3的底物特異性。PLK4還具有差異的C-末端，其僅包含單個(gè)polo盒序列而不包含PLK1-3中的串聯(lián)PB序列,這顯然是作為均二聚結(jié)構(gòu)域而不是定位結(jié)構(gòu)域(Lowery等，(2005) Oncogene 24:248-259)。已知PLK4參與控制有絲分裂進(jìn)入和退出，且是中心體復(fù)制的調(diào)節(jié)劑(Habedanck等Nature Cell Biology 7 :1140-1146,2005) PLK4轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在從S到M期時(shí)增加，且蛋白被泛素化(ubiquitylated)并被后期促進(jìn)復(fù)合物(APC)破壞(Hudson等Curr. Biol. 11 441-446,2001 ；Fode 等 Mol. Cell. Biol. 16 :4665-4672,1996)。PLK4 為晚期有絲分裂進(jìn)程(Fode 等 PNAS. 91 =6388-6392,1994 ;Hudson 等 Curr. Biol. 11 :441_446，2001)、細(xì)胞存活和原腸胚形成后(postgastrulation)胚胎發(fā)育(Hudson 等 Curr. Biol. 11 :441-446,2001)所需要。PLK4基因敲除小鼠是胚胎致死的(E7. 5)，其中有絲分裂和凋亡細(xì)胞明顯增加(Hudson 等 Curr. Biol. 11 :441-446, 2001)。PLK4 受到 p53 的轉(zhuǎn)錄阻遏(Li 等 Neoplasia7:312-323,2005)。這種阻遏很可能通過募集組蛋白脫乙?；?HDAC)阻遏物來介導(dǎo)，且阻遏似乎有助于p53-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Li等Neoplasia 7 =312-323, 2005)。已有報(bào)道PLK4在結(jié)腸直腸腫瘤中過表達(dá)，而在相鄰的正常腸粘膜中該表達(dá)被報(bào)告為低的(MacmiIIian 等 Ann. Surg. Oncol. 8 :729-740,2001)。此外，已有報(bào)道 PLK4 在一些腫瘤細(xì)胞系中過表達(dá)(Hitoshi等，美國專利申請No. US 2003/0027756)。此外，在2007年11月20日提交的共同未決美國臨時(shí)申請61，003，825(其全部教導(dǎo)以引用方式合并于此)中，申請人描述了 PLK4在基底樣腫瘤中過表達(dá)。已有報(bào)道PLK4在結(jié)腸直腸腫瘤中過表達(dá)，而在相鄰的正常腸粘膜中該表達(dá)被報(bào)告為低的(MacmiIIian 等 Ann. Surg. Oncol. 8 :729-740,2001)。此外，已有報(bào)道 PLK4 在一些腫瘤細(xì)胞系中過表達(dá)(Hitoshi等，美國專利申請No. US 2003/0027756)。此外，在2007年11月20日提交的共同未決美國臨時(shí)申請61，003，825(其全部教導(dǎo)以引用方式合并于此)中，申請人描述了 PLK4在基底樣腫瘤中過表達(dá)。
人乳頭瘤病毒(HPV_16)E7癌蛋白在HPV相關(guān)的肛門與生殖器(anogenital)癌和口咽癌中過表達(dá)。E7癌蛋白通過涉及在單一母中心粒上的多個(gè)子體的同時(shí)形成的途徑而觸發(fā)中心體的過度復(fù)制。HPV-16E7癌蛋白已經(jīng)用作剖析異常中心粒生物發(fā)生的工具，并且若干證據(jù)確認(rèn)PLK4為該過程中的關(guān)鍵作用因素(Duensing等Environ. Mol. Mutagen. 50 741-747,2009)。此外，在穩(wěn)定表達(dá)HPV-16E7的角質(zhì)形成細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PLK4轉(zhuǎn)錄水平增加。據(jù)發(fā)現(xiàn)HPV-16E7上調(diào)PLK4 mRNA的能力取決于其降解成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(pRb)蛋白的能力，提示E2F-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄在下調(diào)PLK4中的作用(Korzeniewski等，AACR Meeting,Washington, 2010, Abstr. 5354)。這些結(jié)果確認(rèn)PLK4是用來防止HPV相關(guān)癌癥中的中心粒異常、有絲分裂失真和惡性進(jìn)程的小分子抑制的靶標(biāo)。因此，抑制蛋白激酶特別是PLK4的試劑具有治療癌癥的可能性。存在著對于可以作為蛋白激酶抑制劑特別是PLK4抑制劑發(fā)揮作用的的其它藥劑的需求。發(fā)明簡述申請人:目前發(fā)現(xiàn)，某些螺環(huán)丙基吲哚啉酮(indolinone)化合物是強(qiáng)力的激酶抑制劑，例如polo樣激酶4 (PLK4)和極光激酶(Aurora Kinase)(參見實(shí)施例B和F)。申請人目前也還發(fā)現(xiàn)，這些螺環(huán)丙基吲哚啉酮化合物具有強(qiáng)力的抗癌活性(參見實(shí)施例J)并顯示出抗血管生成活性(實(shí)施例K)。基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明公開了螺環(huán)丙基吲哚啉酮化合物、其藥物組合物和用螺環(huán)丙基吲哚啉酮化合物治療癌癥的方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是由結(jié)構(gòu)式(I)或(II)代表的化合物
權(quán)利要求
1.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物
2.如權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式代表
3.如權(quán)利要求I或2的化合物，其中 -CH = CH-(苯基)中的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下組的取代基取代鹵素、CV6烷基、(V6鹵代烷基、((V6氨基烷基)、((V6烷基氨基)(V6烷基、(Cp6 二烷基氨基)Cp6烷基、(苯基)CV6烷基、氨基、CV6烷基氨基、C1^ 二烷基氨基、-(CH2) M-N-哌啶基、-(CH2) M-N-嗎啉基、-(CH2) ο_3-Ν-吡咯烷基、-(CH2) ο_3-Ν-哌嗪基和-(CH2) ο_3-Ν-氧雜氮雜環(huán)庚烷基，其中所述N-哌嗪基任選被Cu烷基或Cu?；鵑’ -取代；且R4是_Η或甲基。
4.如權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式代表
5.如權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式代表
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式代表
7.藥物組合物，含有藥學(xué)可接受的載體和如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7的藥物組合物，還含有另外的治療劑。
9.如權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述另外的治療劑是抗癌藥。
10.治療患有癌癥的受試者的方法，包括施用治療有效量的如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腦癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肉瘤、副腫瘤綜合征、骨肉瘤、生殖細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和間皮瘤。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥選自肺癌、乳腺癌或結(jié)腸癌。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥是基底亞型乳腺癌或管腔B亞型乳腺癌。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥是過表達(dá)PLK4的基底亞型乳腺癌。
16.如權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥是基底亞型乳腺癌，其是ER、HER2和PR陰性乳腺癌。
17.如權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥是軟組織癌。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述軟組織癌是選自下組的肉瘤纖維肉瘤、胃腸道肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、圓形細(xì)胞肉瘤和滑膜肉瘤。
19.如權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥是HPV相關(guān)癌癥。
20.如權(quán)利要求19的方法，其中所述HPV相關(guān)腫瘤是宮頸癌、肛門與生殖器癌、頭頸癌和口咽癌。
21.如權(quán)利要求10-18任一項(xiàng)所述方法，還包括共同施用另外的治療劑。
22.有效量的如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療患有癌癥的受試者的用途。
23.有效量的如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療患有癌癥的受試者的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及由以下結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽由該結(jié)構(gòu)式所代表的化合物是激酶抑制劑，且因此在本發(fā)明中公開用于治療癌癥。該結(jié)構(gòu)式中變量的定義在本發(fā)明中提供。
文檔編號A61P35/00GK102892766SQ201180018148
公開日2013年1月23日 申請日期2011年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者P·B·桑普森, 劉勇, 李詩韻, B·T·福利斯特, H·W·保爾斯, L·G·愛德華茲, M·費(fèi)赫, N·K·B·帕特爾, R·勞弗, 潘國華 申請人:大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)