專利名稱：Hcv大環(huán)抑制劑、非核苷和核苷的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及HCV的大環(huán)NS3/4A蛋白酶抑制劑、抑制HCV NS5B聚合酶的非核苷和抑制HCV NS5B聚合酶的核苷的組合。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV),屬黃病毒科iplaviviridae family)的肝病毒屬的成員，是全世界慢性肝病的最主要原因。盡管診斷學(xué)和血液篩查的發(fā)展已經(jīng)相當(dāng)?shù)亟档托碌母腥韭剩琀CV仍然是全球衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，原因是其慢性性質(zhì)和其長(zhǎng)時(shí)期損害肝臟的潛在性。有六種主要的HCV基因型(1-6)和多種亞型(用字母表現(xiàn))?；蛐虸b在歐洲占主導(dǎo)，而基因型Ia在北美洲占主導(dǎo)。基因型在確定對(duì)療法的潛在反應(yīng)和這樣的療法所需的時(shí)程具有臨床上的重要性。HCV主要由血液接觸傳播。在最初的急性感染之后，多數(shù)感染的個(gè)體發(fā)展為慢性肝 炎，因?yàn)镠CV優(yōu)先在肝細(xì)胞中復(fù)制但不直接引起細(xì)胞病變。經(jīng)過(guò)數(shù)十年，相當(dāng)數(shù)量的感染者發(fā)展為纖維化、硬化和肝細(xì)胞性肝癌，而慢性HCV感染為肝移植的最主要原因。這種情形和累及的患者數(shù)量已經(jīng)使得HCV稱為相當(dāng)多的醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。HCV基因組的復(fù)制由許多酶介導(dǎo)，在這些酶中有HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶和其相關(guān)聯(lián)的輔因子NS4A。在此過(guò)程中的另一個(gè)重要的酶是NS5B聚合酶。NS3/4A絲氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶均被認(rèn)為對(duì)病毒復(fù)制是重要的且這些酶的抑制劑被認(rèn)為是HCV治療的候選藥物?，F(xiàn)行的保健標(biāo)準(zhǔn)由每周一次的聚乙二醇化的干擾素-a (IFN- α )和每天兩次的利巴韋林的聯(lián)合療法構(gòu)成，且能治愈 80%的基因型2或3感染的患者，但僅治愈40-50%的基因型I患者。除了基因型I型患者的低成功率外，該項(xiàng)治療也與包括流感樣癥狀、貧血和抑郁的一系列副作用相關(guān)聯(lián)。因此對(duì)特別具克服現(xiàn)行的HCV療法的缺點(diǎn)的更安全和更有效藥物存在需求，所述缺點(diǎn)有諸如副作用、功效受限、耐受差、出現(xiàn)抗藥性以及依從性失敗。HCV聚合酶的高度差錯(cuò)率加上高的病毒周轉(zhuǎn)率(viral turnover)，產(chǎn)生各患者中的HCV基因組異種群，并依據(jù)這些變異體的頻率和適合度(fitness)不同而異，提供高的病毒清除門(mén)檻(hurdle)。因而可能未來(lái)的療法將包括多種抗病毒藥物，如果需要與IFN-α和利巴韋林的組合，以增強(qiáng)抗病毒效應(yīng)，以及也提高抗藥性發(fā)生的界限，最終改善持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)(sustained virologic response) (SVR)率。已經(jīng)描述多種不同的抑制HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶的藥物。WO 05/073195公開(kāi)了線性和大環(huán)NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，其中心為取代的脯氨酸部分和WO 05/073216，公開(kāi)了具有中心環(huán)戊基部分的絲氨酸蛋白酶抑制劑。在這些中，由于大環(huán)衍生物的效力和有趣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，它們是具有吸引力的。WO 2007/014926公開(kāi)了一系列大環(huán)NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。在這些中，化合物(1R，4R，6S，15R，17R)-/觀式-#-[17-[2-(4_異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮雜三環(huán)[13. 3.0.04’6]十八碳-7-烯-4-羰基](環(huán)丙基)磺胺，其也可被稱為(1R，4R，6S，7Z，15R, 17R)-#-[17-[2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基異喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮雜二環(huán)[13. 3. O. O4,6]十八碳-7-烯-4-擬基](環(huán)丙基)橫胺，即具有下文描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)的式I化合物，具有特別的重要性。該化合物顯示顯著的抗HCV活性，具有吸引人的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并且具有良好的耐受性。可通過(guò)在WO 2007/014926的實(shí)施列5中描述的合成工藝制備該化合物。RNA-依賴RNA聚合酶NS5B對(duì)于RNA基因組復(fù)制是重要的。該酶的核苷和非核苷抑制劑均是已知的。例如，WO 2008/043704描述了許多核苷抑制劑，其中之一是4_氨基-I- ((2R, 3S, 4S, 5R) -5-疊氮基-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基四氫呋喃_2_基)-IH-嘧啶-2-酮，即具有下文描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)的式II化合物。可通過(guò)在WO 2008/043704的實(shí)施列I中描述的合成工藝制備該化合物。W02010/003658描述許多非核苷抑制劑，其中之一是具有下文描繪的化學(xué)結(jié)構(gòu)的式III化合物。可通過(guò)在W02010/003658的實(shí)施列I中描述的合成工藝制備該化合物。
發(fā)明描述
本發(fā)明涉及包括以下化合物的組合
式I化合物
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含Q)式I化合物
2.權(quán)利要求I的組合，其中式I和III化合物與式II化合物組合。
3.權(quán)利要求I的組合，其中式I和III化合物與式IIa化合物組合。
4.權(quán)利要求3的組合，其中R1和R2均為異丙基-CO-。
5.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的組合，其與選自利巴韋林和干擾素的另外的藥物組合。
6.一種藥用組合物，其包含如在權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)要求的組合和藥學(xué)上可接受的載體。
7.一種包含式I化合物和式II或式IIa化合物以及式III化合物的產(chǎn)品，所有化合物如在權(quán)利要求I中定義，所述產(chǎn)品作為一種聯(lián)合制劑供同時(shí)、分開(kāi)或序貫用于HCV療法中。
8.如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的組合在HCV感染或與其相關(guān)的疾病的預(yù)防和治療中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及大環(huán)HCV蛋白酶抑制劑、大環(huán)非核苷HCV聚合酶抑制劑和核苷HCV聚合酶抑制劑的組合。
文檔編號(hào)A61K31/55GK102844028SQ201180018701
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者T-I.林, O.倫茨, P.J-M.B.拉布瓦松 申請(qǐng)人:楊森制藥公司, 美迪維爾公司