專利名稱：減少或防止腹膜透析治療期間血管鈣化的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開總體涉及醫(yī)學(xué)治療。更具體地說，本公開涉及用于與腹膜透析治療和焦磷酸鹽水平不足替代治療聯(lián)合減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化的進(jìn)展的方法和組合物。
背景技術(shù)：
由于疾病、損傷或其他原因，人的腎臟系統(tǒng)可能會(huì)衰竭。在任何原因的腎衰竭中，都有若干生理紊亂。水、礦物質(zhì)的平衡和每日代謝負(fù)荷的排泄在腎衰竭中不再是可能的。在腎衰竭期間，氮代謝的毒性終產(chǎn)物(例如尿素、肌酸酐、尿酸等)可以蓄積在血液和組織中。腎衰竭和腎功能降低已經(jīng)用透析來治療。透析從身體中去除本應(yīng)通過功能正常的 腎去除的廢物、毒素和多余的水。代替腎功能的透析治療對(duì)許多人來說是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@種治療是挽救生命的。腎衰的人沒有最低限度的腎過濾功能的替代的話，將不能繼續(xù)存活。過去的研究已經(jīng)顯示，終末期腎病(“ESRD”)患者缺乏焦磷酸鹽。焦磷酸鹽可能有助于防止軟組織鈣化，并且焦磷酸鹽缺乏可能是血管鈣化和鈣化防御中的危險(xiǎn)因素。然而，尚未明確證明或積極推行外源遞送的焦磷酸鹽作為治療或預(yù)防的潛在用途，或者真正證實(shí)它在防止體內(nèi)血管鈣化中的作用。焦磷酸鹽的穩(wěn)定性使得口服遞送該分子不是優(yōu)選的，因?yàn)橥ㄟ^這種給藥途徑的生物利用度低。已經(jīng)研究過皮下注射焦磷酸鹽，但是發(fā)生皮膚壞死使得這種給藥途徑不是優(yōu)選的。已經(jīng)研究過化學(xué)上更穩(wěn)定的焦磷酸鹽類似物雙膦酸鹽用于治療血管鈣化。因?yàn)樗鼈兊闹饕緩绞峭ㄟ^腎臟，并且它們是相當(dāng)穩(wěn)定的化合物，因此雙膦酸鹽可以在腎功能受損或沒有腎功能的患者中蓄積到毒性水平。雖然許多這樣的類似物目前被用來治療骨質(zhì)疏松癥，但它們?cè)诮K末期腎病中的應(yīng)用是禁忌的，因?yàn)榛颊卟荒芘判顾鏊幬?，并且與焦磷酸鹽不同，它們不能被普遍存在的循環(huán)焦磷酸鹽降解酶例如堿性磷酸酶分解。它們的蓄積被認(rèn)為導(dǎo)致骨軟化，從而降低了它們的適用性。

發(fā)明內(nèi)容
本公開涉及減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或者降低血管鈣化進(jìn)展的方法和組合物。在一般的實(shí)施方式中，所述方法包括在腹膜透析治療期間向患者施用包含范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液。根據(jù)本公開中要求保護(hù)的劑量范圍配制透析溶液，允許將治療有效量的焦磷酸鹽遞送至腹膜透析治療患者。所述治療有效量的焦磷酸鹽足以被保留在患者身體中，以減少、防止血管鈣化或者降低血管鈣化的進(jìn)展，而且對(duì)患者沒有不良影響。腹膜透析治療可以是例如自動(dòng)腹膜透析、持續(xù)性不臥床腹膜透析或持續(xù)流動(dòng)腹膜透析。在所述方法的實(shí)施方式中，透析溶液中的焦磷酸鹽范圍在約30 μ M和約300 μ M之間。該透析溶液可以是單個(gè)溶液、后續(xù)稀釋的濃縮液、或多部分透析產(chǎn)品的形式。所述焦磷酸鹽可以是焦磷酸、焦磷酸的鹽或其組合。在實(shí)施方式中，焦磷酸鹽是焦磷酸四鈉。在所述方法的實(shí)施方式中，透析溶液包含一種或多種透析組分，所述透析組分包括滲透劑、緩沖劑、電解質(zhì)或其組合。滲透劑可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、環(huán)糊精、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、氨基糖、甘油、N-乙?；咸烟前坊蚱浣M合。緩沖劑可以是碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、tris、氨基酸、肽、KREBS循環(huán)的中間體或其組合。在另一種實(shí)施方式中，本公開提供了包含范圍在約30μΜ和約400μΜ之間的治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液。在可選的實(shí)施方式中，焦磷酸鹽的范圍在約30 μ M和約300μΜ之間。所述透析溶液可以是單個(gè)溶液、濃縮液或多部分透析產(chǎn)品的形式。所述焦磷酸鹽可以是焦磷酸、焦磷酸的鹽或其組合。在實(shí)施方式中，焦磷酸鹽是焦磷酸四鈉。在所述透析溶液的實(shí)施方式中，該溶液還包含一種或多種透析組分例如滲透劑、緩沖劑、電解質(zhì)或其組合。滲透劑可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、環(huán)糊 精、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、氨基糖、甘油、N-乙?；咸烟前坊蚱浣M合。緩沖劑可以是碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、tris、氨基酸、肽、KREBS循環(huán)的中間體或其組合。在所述透析溶液的實(shí)施方式中，該透析溶液可以是分開封裝的至少兩個(gè)透析部分的形式，并且所述焦磷酸鹽與至少一個(gè)透析部分一起存在并與所述透析部分一起滅菌。在可選的實(shí)施方式中，本公開提供了多部分透析產(chǎn)品，其包括具有濃縮焦磷酸鹽溶液和/或焦磷酸鹽粉末的第一部分、和具有透析溶液的第二部分。第一部分和第二部分合并形成具有范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽的混合溶液。在另一種實(shí)施方式中，本公開提供了包含范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽的溶液。在又一種實(shí)施方式中，本公開提供了減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化進(jìn)展的方法。所述方法包括在腹膜透析治療期間向患者施用在施用之前或在施用期間稀釋的濃縮焦磷酸鹽溶液和/或焦磷酸鹽粉末，以向所述患者提供范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽。所述濃縮焦磷酸鹽溶液可以在施用之前或在施用期間用獨(dú)立的透析溶液稀釋。本公開的優(yōu)點(diǎn)是提供改進(jìn)的腹膜透析治療。本公開的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供包含治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液，用于減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化的進(jìn)展。本公開的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供向患者提供透析的改進(jìn)方法。本公開的再一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化進(jìn)展的改進(jìn)治療作為腹膜透析治療的一部分。本公開的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是替代焦磷酸鹽的“生理正?！彼?，所述正常生理水平是由于慢性腎病、腎衰竭和/或透析而喪失的，并且所述正常生理水平不僅是防止或治療血管鈣化所需要的，而且也是防止或治療當(dāng)前未下定義但是需要該正常生理水平的其他病癥所需要的。本文中描述了其他特征和優(yōu)點(diǎn)，并且根據(jù)以下詳細(xì)描述和附圖，其他特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。


圖I顯示了在靜脈內(nèi)施用4ml/kg的2. 25mM焦磷酸鹽溶液(空心正方形)或腹膜內(nèi)施用60ml/kg的O. 150 μ M焦磷酸鹽溶液(空心圓)之后的血漿焦磷酸鹽濃度。圖2以定量方式顯示了 ApoE K0/CRF模型用焦磷酸鹽添加劑每日“腹膜透析”對(duì)鈣化(主動(dòng)脈總鈣)發(fā)展的影響。圖3Α和3Β以定量方式顯示了 ApoE/CRF模型用焦磷酸鹽添加劑每日“腹膜透析”對(duì)鈣化(主動(dòng)脈瓣鈣化)發(fā)展的影響。圖4以定量方式顯示了在含焦磷酸鹽的溶液中的受試劑量阻止血 管鈣化發(fā)展的能力。詳細(xì)描述本公開涉及減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或者降低血管鈣化進(jìn)展的方法和組合物。例如，配制本公開的實(shí)施方式中的透析溶液，以減少、防止患有慢性腎病、腎衰竭和/或經(jīng)受腹膜透析治療的患者內(nèi)由于焦磷酸鹽缺乏或不足引起的血管鈣化或降低所述血管鈣化的進(jìn)展。在所述透析溶液中提供治療有效量的焦磷酸鹽，使其以有效水平保留在所述患者內(nèi)并且不會(huì)不利地影響患者的健康。在一般的實(shí)施方式中，本公開提供了減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化進(jìn)展的方法。所述方法包括在腹膜透析治療期間向患者施用包含范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液。所述患者可能患有或易患有血管I丐化或患有焦磷酸鹽缺乏。根據(jù)本公開中要求保護(hù)的劑量范圍配制透析溶液，允許將治療量的焦磷酸鹽遞送至腹膜透析患者。在另一種實(shí)施方式中，本公開提供了包含范圍在約30μΜ和約400μΜ之間的治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液。更具體地說，所述焦磷酸鹽的量可以是約30 μ Μ、35 μ Μ、40μΜ、45μΜ、50μΜ、55μΜ、60μΜ、65μΜ、70μΜ、75μΜ、80μΜ、85μΜ、90μΜ、95μΜ、100 μ Μ、110 μ Μ、120 μ Μ、130 μ Μ、140 μ Μ、150 μ Μ、160 μ Μ、170 μ Μ、180 μ Μ、190 μ Μ、200 μ Μ、225 μ Μ、250 μ Μ、275 μ Μ、300 μ Μ、325 μ Μ、350 μ Μ、375 μ Μ、400 μ M 等。應(yīng)該理解，在此敘述的焦磷酸鹽的任何兩個(gè)量都可以進(jìn)一步表示焦磷酸鹽的治療優(yōu)選范圍中的端點(diǎn)。例如，40 μ M和150 μ M的量可以表示焦磷酸鹽的單個(gè)量以及焦磷酸鹽在透析溶液中約40 μ M和約150 μ M之間的優(yōu)選范圍。設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)以研究這樣的可能性，即，當(dāng)通過腹膜透析溶液遞送時(shí)，外源焦磷酸鹽可以緩慢進(jìn)入循環(huán)而不是在腹膜中迅速降解并為連續(xù)施用提供每日評(píng)價(jià)血漿和軟組織水平的潛力。關(guān)于通過腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑施用的研究顯示，靜脈內(nèi)遞送的劑量在循環(huán)血漿中可用的是它的幾乎全部量；然而，它迅速消失，半衰期為5-10分鐘。相反，作為腹膜透析溶液通過腹膜內(nèi)途徑施用的相同的總量，更緩慢地出現(xiàn)在血漿中，峰值水平較低，生物利用度約40%，并表現(xiàn)出超過兩個(gè)小時(shí)的血漿半衰期。采用腹膜內(nèi)施用，可測(cè)到的焦磷酸鹽水平持續(xù)超過幾個(gè)小時(shí)。這提示了用本文中描述的方法或制劑，通過腹膜內(nèi)途徑進(jìn)行優(yōu)異遞送來替代和維持焦磷酸鹽的可能性。出人意料地發(fā)現(xiàn)，本文中描述的焦磷酸鹽治療有效范圍的低端比技術(shù)人員根據(jù)以前的文獻(xiàn)所了解到的低端高。本公開的實(shí)施方式中的焦磷酸鹽治療范圍的下限源自于從一系列研究收集的數(shù)據(jù)的組合。例如，利用專一表現(xiàn)出與慢性腎病和終末期腎病在透析中發(fā)展的疾病相似的疾病的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)含有150 μ M焦磷酸鹽的溶液產(chǎn)生了血管鈣化的完全阻止。當(dāng)焦磷酸鹽濃度降低到30 μ M焦磷酸鹽時(shí)，觀察到有效性的減退，表明30 μ M焦磷酸鹽產(chǎn)生一定的治療效應(yīng)。本發(fā)明人得出結(jié)論，因?yàn)?0 μ M和更高的焦磷酸鹽濃度是治療有效的，而低于30 μ M的濃度將可能不再有效，所以焦磷酸鹽治療范圍的下限是約30 μ M焦磷酸鹽。還意外發(fā)現(xiàn)，焦磷酸鹽的治療有效和安全范圍的上端比技術(shù)人員根據(jù)以前的文獻(xiàn)所了解到的要低得多。這是從動(dòng)物功效和劑量發(fā)現(xiàn)研究的組合以及動(dòng)物毒性研究中確定的。確定了適合施用的最大耐受劑量。在高于約400μΜ焦磷酸鹽的劑量下，患者可能由于毒理效應(yīng)而出現(xiàn)健康不良。慢性毒性研究顯示，雖然直至焦磷酸鹽給藥到較高的毫摩爾濃度都沒有發(fā)生全身毒性(如文獻(xiàn)中報(bào)告)，但在劑量發(fā)現(xiàn)中，在600 μ M和更高的焦磷酸鹽下觀察到局部效應(yīng)，而且未觀察到效應(yīng)的水平(“NOEL”)是300 μ M焦磷酸鹽。根據(jù)在300 μ M焦磷酸鹽下不存在觀察到的毒性效應(yīng)并且在600 μ M焦磷酸鹽下存在觀察到的毒性效應(yīng)，本發(fā)明人得出結(jié)論，治療范圍的上限是約400 μ M焦磷酸鹽。 在可選的實(shí)施方式中，本公開的方法和透析溶液可用于代替患者因慢性腎病、腎衰竭和/或透析而喪失的焦磷酸鹽的“生理正常”水平。生理正常水平的焦磷酸鹽不僅是防止或治療血管鈣化所需要的，而且是防止或治療當(dāng)前未定義但是需要該正常生理水平的其他病癥所需要的。本公開的任何實(shí)施方式中的透析溶液可以利用任何適合的消毒技術(shù)例如高壓蒸汽滅菌器、蒸汽、高壓、紫外線、過濾或其組合來滅菌。所述透析溶液也可以在一種或多種透析組分與一種或多種焦磷酸鹽合并之前、期間或之后進(jìn)行滅菌。所述焦磷酸鹽可以是例如焦磷酸、焦磷酸的鹽或其組合。焦磷酸的鹽包括焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、焦磷酸鈣、焦磷酸鎂等等。在實(shí)施方式中，焦磷酸鹽是焦磷酸四鈉。在另一種實(shí)施方式中，本公開提供了包含治療有效量焦磷酸鹽和一種或多種透析組分例如滲透劑、緩沖劑和電解質(zhì)的透析溶液。所述透析溶液可以優(yōu)選含有其量能保持該溶液的滲透壓大于生理滲透壓(例如，大于約285m0smol/kg)的透析組分。滲透劑可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物(例如麥芽糖糊精，艾考糊精)、葡萄糖聚合物衍生物、環(huán)糊精、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇(例如木糖醇)、果糖、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其組合。緩沖劑可以包括碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、tris (即三羥甲基氨基甲烷)、氨基酸、肽、KREBS循環(huán)的中間體或其組合。電解質(zhì)可以包括適用于透析治療的鈉、鉀、鎂、鈣、氯化物等。碳酸氫鹽緩沖劑可以是一種堿性溶液，致使所述碳酸氫鹽無需使用氣體阻隔性外袋(gas barrier overpouch)等就能保持穩(wěn)定。碳酸氫鹽溶液部分的pH可以用任何適合類型的成分例如氫氧化鈉等來調(diào)整。本公開的碳酸氫鹽溶液的說明性實(shí)例可見于2001年10月30日授權(quán)的美國(guó)專利No. 6，309，673，題為“用于腹膜透析或持續(xù)性腎臟替代治療中的代替物的兩部分的碳酸氫鹽基溶液(BICARBONATE-BASED SOLUTION IN TWO PARTS FORPERITONEAL DIALYSIS OR SUBSTITUTION IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY)”，所述專利的公開內(nèi)容在此通過參考并入。
可以利用多種不同的和適合的酸性和/或堿性劑來調(diào)節(jié)滲透劑、緩沖劑和/或電解質(zhì)溶液或濃縮液的pH。酸可以包括一種或多種生理可接受的酸，例如乳酸、丙酮酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸等。所述酸可以在PH范圍為約5或更低、約4或更低、約3或更低、約2或更低、約I或更低和任何其他適合的酸性PH的單獨(dú)的溶液中。根據(jù)實(shí)施方式，在酸溶液中單獨(dú)或與另一種適合的酸例如適合的無機(jī)酸包括鹽酸、另一種適合的有機(jī)酸(例如乳酸/乳酸鹽，丙酮酸/丙酮酸鹽，乙酸/乙酸鹽，檸檬酸/檸檬酸鹽)等組合使用有機(jī)酸例如乳酸，可以使所述溶液更加生理可耐受。在可選的實(shí)施方式中，所述透析溶液/濃縮液可以是單個(gè)腹膜透析溶液或包括兩個(gè)或更多個(gè)透析部分(例如當(dāng)混合時(shí)構(gòu)成最終透析溶液的單獨(dú)的溶液/濃縮液)的多部分透析產(chǎn)品的形式，其中每個(gè)透析部分包含一種或多種透析組分。焦磷酸鹽的量可以被添加到所述單個(gè)腹膜透析溶液或多部分透析產(chǎn)品的一個(gè)或多個(gè)透析部分中，并與所述透析部分一起滅菌。所述兩個(gè)或更多個(gè)透析部分可以在例如分開的容器或多腔室的容器中分別儲(chǔ)存和滅菌。當(dāng)混合時(shí)，由此產(chǎn)生的透析溶液具有治療有效量的焦磷酸鹽。在可選的實(shí)施方式中，本公開提供了多部分透析產(chǎn)品，所述多部分透析產(chǎn)品包括 具有濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末中至少一種的第一部分、和具有腹膜透析溶液的第二部分。在實(shí)施方式中，所述多部分透析產(chǎn)品是具有兩個(gè)分開的部分的單個(gè)容器，破壞所述多部分透析產(chǎn)品的兩部分之間的阻擋層或可剝離密封件，可以使最終的混合溶液具有范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽。所述透析溶液可以包含一種或多種透析組分，例如滲透劑、緩沖劑、電解質(zhì)或其組合。在另一種實(shí)施方式中，所述具有濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末的第一部分可以被保存在與具有腹膜透析溶液的第二部分分開的單獨(dú)容器或套筒中(例如被儲(chǔ)存在第二容器中)，以待后續(xù)在透析治療時(shí)利用任何適合的混合技術(shù)例如自動(dòng)腹膜透析循環(huán)儀與腹膜透析溶液混合。在這種情況下，第一部分與第二部分合并能夠形成包含范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量焦磷酸鹽的混合溶液，所述溶液可以施用于患者。應(yīng)該理解，可以用任何適合的方式封裝或包含所述多部分透析溶液的各個(gè)透析部分，使得可以有效地制備和施用透析溶液。多種容器可用于封裝兩個(gè)或更多個(gè)透析部分，例如通過適合的流體連通機(jī)構(gòu)連接的分開的容器(例如小瓶和袋子)。透析溶液的兩個(gè)或更多個(gè)分開的部分可以在所述容器中分別滅菌和儲(chǔ)存。在實(shí)施方式中，焦磷酸鹽可以被添加到至少一個(gè)透析部分中并與該透析部分一起滅菌。不含焦磷酸鹽的透析部分也可以滅菌。在實(shí)施方式中，所述透析部分可以被分別儲(chǔ)存在例如同一容器(例如多腔室或雙腔室的袋子)的分開的室或腔室中并在透析治療之前或期間合并。啟用所述腔室之間的阻擋層例如剝離密封件或易碎件，可允許混合兩個(gè)腔室的內(nèi)容物。所述容器可以用不透氣的外容器覆蓋。或者，滅菌的透析部分可以分開儲(chǔ)存，并在任何時(shí)候合并，以形成如前面論述的完整的即用型透析溶液。如前面所論述，能夠在透析溶液中起到滲透劑作用的適合的化合物家族是葡萄糖聚合物或其衍生物的家族，例如艾考糊精、麥芽糊精、羥乙基淀粉等。雖然這些化合物適合用作滲透劑，但它們可能對(duì)低和高PH敏感，尤其是在滅菌和長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存期間。葡萄糖聚合物例如艾考糊精可被用于與葡萄糖一起添加到腹膜透析溶液中或代替所述葡萄糖。通常，艾考糊精是由玉米淀粉水解得來的葡萄糖聚合物。它的分子量為12-20，000道爾頓。艾考糊精中的大部分葡萄糖分子是以α (1-4)糖苷鍵線性連接的(>90%)，而小部分(〈10%)是通過α (1-6)鍵連接的。本公開的滅菌透析溶液可用于多種適合的腹膜透析治療中。例如，可以在腹膜透析治療例如自動(dòng)腹膜透析、持續(xù)性不臥床腹膜透析、持續(xù)流動(dòng)腹膜透析等期間使用所述透析溶液。應(yīng)該理解，除了上面描述的那些組分之外，本公開的透析溶液還可以包含用于透析治療的任何其他適合的組分/成分。在實(shí)施方式中，單個(gè)(例如混合的)透析溶液可以具有寬范圍的pH，優(yōu)選在約4到約9之間。在另一種實(shí)施方式中，(混合的)透析溶液可以具有寬范圍的pH，優(yōu)選在約5到約8之間。
在又一種實(shí)施方式中，本公開提供了減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化進(jìn)展的方法。所述方法包括在腹膜透析治療期間向患者施用在施用之前或在施用期間稀釋的濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末中的至少一種，以向患者提供范圍在約30 μ M和約400 μ M之間的治療有效量的焦磷酸鹽。所述濃縮焦磷酸鹽溶液可以在施用之前或在施用期間用獨(dú)立的透析溶液稀釋。所述濃縮焦磷酸鹽溶液可以使用適合的透析機(jī)自動(dòng)或手動(dòng)地用透析溶液稀釋。本公開的透析溶液可以通過任何適合的方法制備。在實(shí)施方式中，所述方法包括提供兩個(gè)或更多個(gè)溶液部分，其中至少一個(gè)部分包含一種或多種透析組分例如滲透劑、緩沖劑或電解質(zhì)，另一個(gè)部分包含濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末中的至少一種?；蛘?，在如以上討論的治療有效范圍中的焦磷酸鹽可以被添加到多部分透析產(chǎn)品的一個(gè)或多個(gè)分開的透析部分中并與所述透析部分一起滅菌。透析部分后續(xù)混合形成最終的透析溶液。所述滅菌可以通過例如高壓蒸汽滅菌器、蒸汽、高壓、紫外線、過濾或其組合而執(zhí)行。所述滅菌可以在不造成所述透析溶液中的焦磷酸鹽明顯破壞的溫度和PH下執(zhí)行。例如，可以使用適合的緩沖劑將PH保持在使焦磷酸鹽降解最小化的水平上。在可選的實(shí)施方式中，所述方法包括制備包含滲透劑、電解質(zhì)和緩沖劑中的一種或多種以及治療有效量的焦磷酸鹽的單個(gè)透析溶液，并將所述透析溶液滅菌。
實(shí)施例作為實(shí)例而不是限制，以下實(shí)施例說明本公開的各種實(shí)施方式，并進(jìn)一步說明用包含焦磷酸鹽的透析溶液實(shí)施的實(shí)驗(yàn)性測(cè)試。實(shí)施例I藥代動(dòng)力學(xué)/生物利用度研究54只各約250g的雄性Sprague Dawley大鼠隨機(jī)分為兩組,靜脈內(nèi)(“IV”)施用和腹膜內(nèi)(“IP”)施用。兩組都接受2.0mg/kg的焦磷酸鹽(“PPi”)劑量。作為單劑推注，經(jīng)尾靜脈輸注對(duì)組I施用包含PPi 2. 25mM和P-32標(biāo)記的PPi (50 μ Ci，比活度84. 5Ci/mmol)的pH調(diào)整的(7. 4)、劑量為4mL/kg的鹽水溶液，然后施用O. 2mL鹽水沖洗。經(jīng)單劑腹膜內(nèi)注射對(duì)組 2 施用 PPi 和 P-32 標(biāo)記的 PPi (50 μ Ci,比活度 84. 5Ci/mmol)在PHYSIONEAL 40透析溶液中的O. 15mM溶液，劑量為60mL/kg。在直至給藥后8小時(shí)的不同時(shí)間點(diǎn)收集血液(IV)以及血液(IP)和腹膜液(IP)。通過兩種方法分析血漿和腹膜液液體閃爍方法用于分析總放射量，具有放射性檢測(cè)的HPLC方法用于將焦磷酸鹽與磷酸鹽及其他含磷酸鹽的化合物分開。利用非房室模型從血漿和腹膜液濃度獲得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。參數(shù)包括確定最高濃度(“Cmax”)、達(dá)到Cmax的時(shí)間(“Tmax”)、血漿半衰期(“t1/2”)和從O到最后可測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的濃度時(shí)間曲線下面積(AUCVt)。利用F%= (AUCip/劑量IP) / (AUCiv/劑量IV)X 100計(jì)算IP劑量在血漿中的生物利用度(“F”)。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示在表1-2中。表I :從靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用后焦磷酸鹽的平均血漿濃度確定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化進(jìn)展的方法，所述方法包括 在腹膜透析治療期間向患者施用包含范圍在約30 ii M和約400 ii M之間的治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液。
2.權(quán)利要求I的方法,其中焦磷酸鹽的范圍在約30ii M和約300 ii M之間。
3.權(quán)利要求I的方法，其中透析溶液包括濃縮液。
4.權(quán)利要求I的方法，其中焦磷酸鹽選自焦磷酸、焦磷酸的鹽及其組合。
5.權(quán)利要求I的方法，其中焦磷酸鹽是焦磷酸四鈉。
6.權(quán)利要求I的方法，其中透析溶液包含選自滲透劑、緩沖劑、電解質(zhì)及其組合的透析組分。
7.權(quán)利要求6的方法，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、環(huán)糊精、改性淀粉、羥こ基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、氨基糖、甘油、N-こ?；咸烟前芳捌浣M合。
8.權(quán)利要求6的方法，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、こ酸鹽、檸檬酸鹽、tris、氨基酸、肽、KREBS循環(huán)的中間體及其組合。
9.權(quán)利要求I的方法，其中腹膜透析治療選自自動(dòng)腹膜透析、持續(xù)性不臥床腹膜透析和持續(xù)流動(dòng)腹膜透析。
10.透析溶液，其包含范圍在約30ii M和約400 u M之間的治療有效量的焦磷酸鹽。
11.權(quán)利要求10的透析溶液，其中焦磷酸鹽的范圍在約30ii M和約300 ii M之間。
12.權(quán)利要求10的透析溶液，其中透析溶液包括濃縮液。
13.權(quán)利要求10的透析溶液，其中焦磷酸鹽選自焦磷酸、焦磷酸的鹽及其組合。
14.權(quán)利要求10的透析溶液，其中焦磷酸鹽是焦磷酸四鈉。
15.權(quán)利要求10的透析溶液，其包含選自滲透劑、緩沖劑、電解質(zhì)及其組合的透析組分。
16.權(quán)利要求15的透析溶液，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、環(huán)糊精、改性淀粉、羥こ基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、氨基糖、甘油、N-こ?；咸烟前芳捌浣M合。
17.權(quán)利要求15的透析溶液，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、こ酸鹽、檸檬酸鹽、tris、氨基酸、肽、KREBS循環(huán)的中間體及其組合。
18.權(quán)利要求10的透析溶液，其包含分開封裝的至少兩個(gè)透析部分，并且焦磷酸鹽與至少ー個(gè)透析部分一起存在并與所述透析部分一起滅菌。
19.多部分透析產(chǎn)品，其包括 包含濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末中至少ー種的第一部分；和 包含透析溶液的第二部分，第一部分與第二部分合并形成包含范圍在約30 ii M和約400 ii M之間的治療有效量焦磷酸鹽的混合溶液。
20.權(quán)利要求19的多部分透析產(chǎn)品，其中透析溶液包含選自滲透劑、緩沖劑、電解質(zhì)及其組合的透析組分。
21.權(quán)利要求20的多部分透析產(chǎn)品，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、環(huán)糊精、改性淀粉、羥こ基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、氨基糖、甘油、N-こ?；咸烟前芳捌浣M合。
22.權(quán)利要求20的多部分透析產(chǎn)品，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、こ酸鹽、檸檬酸鹽、tris、氨基酸、肽、KREBS循環(huán)的中間體及其組合。
23.溶液，其包含范圍在約30ii M和約400 u M之間的治療有效量的焦磷酸鹽。
24.多部分透析產(chǎn)品，其包括 包含濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末中至少ー種的第一部分；和包含透析溶液的第二部分，其中第一部分儲(chǔ)存在與第二部分分開的容器中，第一部分與第二部分合并能夠形成包含范圍在約30 ii M和約400 u M之間的治療有效量焦磷酸鹽的混合溶液。
25.減少、防止患者內(nèi)的血管鈣化或降低血管鈣化進(jìn)展的方法，所述方法包括 在腹膜透析治療期間向患者施用在施用之前或在施用期間稀釋的濃縮焦磷酸鹽溶液或焦磷酸鹽粉末中的至少ー種，以向患者提供范圍在約30 ii M和約400 U M之間的治療有效量的焦磷酸鹽。
26.權(quán)利要求25的方法，其中濃縮焦磷酸鹽溶液在施用之前或在施用期間用獨(dú)立的透析溶液稀釋。
全文摘要
本發(fā)明提供了減少、防止腹膜透析患者內(nèi)的鈣化或降低所述鈣化進(jìn)展的方法和組合物。在實(shí)施方式中，本公開提供一種方法，所述方法包括在腹膜透析治療期間向患者施用包含范圍在約30μM和約400μM之間的治療有效量焦磷酸鹽的透析溶液。根據(jù)本公開中要求保護(hù)的劑量范圍配制透析溶液，允許將治療量的焦磷酸鹽遞送至腹膜透析患者。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102858351SQ201180020505
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者布魯斯·L·里瑟爾, 杰弗里·A·懷特, 克里斯托弗·R·達(dá)爾頓 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司, 巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司