專利名稱：適于局部麻醉劑的無水藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括局部麻醉劑和脂質(zhì)載體且用于外用給藥的無水藥物組合物。所述藥物組合物能夠被用于減少與許多臨床癥狀和臨床手術有關的疼痛。
背景技術：
局部麻醉劑通常被用于抑制傷害性疼痛，并且通常通過局部注射給藥。用于局部注射的藥物組合物通常包括濃度為1%_2%的局部麻醉劑。在制備用于外用給藥的藥物組合物時，優(yōu)選使局部麻醉劑以較高的濃度(例如以5%的濃度或更高)存在。酰胺類局部麻醉劑，ATC代碼為N01BB，是pKa約為8的弱堿。因此，在中性pH下的水性溶液中，這些局部麻醉劑主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式帶有電荷，因·此較不適合穿過生物膜。因此在用于外用給藥的藥物組合物中，局部麻醉劑優(yōu)選以其堿性形式存在，所述堿性形式可很容易地穿過生物膜。然而，這會導致所述堿性形式的局部麻醉劑在水性溶液中出現(xiàn)溶解度和穩(wěn)定性變差的問題。例如，在EP 0833612中提到了這一問題，其公開了一種包括由利多卡因堿和丙胺卡因堿形成的低共熔混合物的藥物組合物。所述混合物在室溫下呈油狀，因此可被配制成乳劑。然而，該低共熔混合物僅可通過很少的幾種具有合適熔點的局部麻醉劑(例如利多卡因堿和丙胺卡因堿)獲得。EP 1629852描述了一個系統(tǒng)，其中局部麻醉劑存在于處在酸性pH下的溶液中，僅在使用前不久與具有高PH的緩沖溶液混合，獲得pH在5. 5和7之間的局部麻醉劑溶液。在該PH范圍內(nèi)，僅有一小部分的局部麻醉劑以堿性形式(容易穿透膜的形式)存在。EP 0636020描述了一種脂質(zhì)載體系統(tǒng)，該系統(tǒng)含有兩親性極性脂質(zhì)(例如磷脂或半乳糖脂)和非極性脂質(zhì)(例如甘油單酯、甘油二脂或甘油三酯)的混合物，所述混合物可以自發(fā)地形成脂質(zhì)粒子，所述脂質(zhì)粒子被稱為生物體。該系統(tǒng)被用于配制利多卡因。EP 0889771描述了包括甘油三酯油和醇類增溶劑的利多卡因的無水組合物。為了能夠提供用于在皮膚上外用的流體油質(zhì)組合物，推薦使用基于中長脂肪酸的甘油三酯(Miglyol 812)的載體油。W003/07785公開了包括以堿性形式存在的局部麻醉劑的組合物，該組合物具有所提及的改善的效力，并且副作用得以降低。這些組合物包括油脂性基質(zhì)載體，并且除了包括溶解增強劑之外，還可能包括膠凝劑、滲透增強劑以及其他添加劑。雖然，將所討論的組合物用作以堿性形式存在的局部麻醉劑且有效地外用在體表的給藥系統(tǒng)可能是有用的，，但上述文獻并沒有提及如何獲得這樣一種制劑，既具有合適的黏附性，能安全地發(fā)揮恰當?shù)穆樽碜饔?，同時還可以通過傳統(tǒng)的侵入性工具方便地給藥，以適于將所述制劑對人體內(nèi)部部位進行給藥。本發(fā)明的目的是提供這樣一種比較穩(wěn)定的無水藥物組合物，該組合物包括一種或多種局部麻醉劑，所述局部麻醉劑的濃度足夠高，以不僅在外用給藥后能夠提供鎮(zhèn)痛的作用，在體內(nèi)部位(例如體腔)處給藥后也能夠提供鎮(zhèn)痛的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種無水麻醉劑藥物組合物，所述組合物包括一種或多種以麻醉有效量存在的局部麻醉劑，以及含長鏈甘油三酯(LCT)和甘油單酯的脂質(zhì)載體。所述甘油單酯優(yōu)選包括中鏈脂肪酸，更優(yōu)選的是，所述甘油單酯包括以C8脂肪酸和Cltl脂肪酸為主的脂肪酸混合物。所述甘油單酯和所采用的長鏈甘油三酯之間的相對量使得所述組合物具有能夠在室溫下通過不同的涂藥器(包括標準插管)射出；能夠在給藥部位、特別是在體內(nèi)的體溫下的給藥部位處具有足夠的黏附性，以使所述組合物按照受控的方式發(fā)揮其預設的恰當?shù)穆樽碜饔?；以及所述組合物能夠在約50°C -55°C的足夠低的溫度下通過無菌過濾進行消毒的綜合能力。換言之，所述組合物在體溫下具有半固體形態(tài)，并且在50-55°C下具有液體形態(tài)。所述組合物可進一步包括增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和其他的常規(guī)添加劑。在下面的部分中，將進一步描述和舉例說明本發(fā)明的組合物及其優(yōu)點。在描述本發(fā)明之前，應當理解的是，本說明書中使用的術語僅出于描述具體的實施方案的目的，并非意味著限制性的，因為本發(fā)明的范圍僅由所附的權利要求及其等效方案所限制。 應當指出的是，除非在上下文中清楚地另行聲明，否則在本說明書和所附的權利要求中使用的單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”及“所述”包括了復數(shù)形式的指代物。同樣地，術語“大約”被用于表示給定值的±2%的偏差，在適當?shù)臅r候，優(yōu)選為數(shù)值的±5%、最優(yōu)選為±10%的偏差。在第一總體方面中，本發(fā)明涉及一種無水麻醉劑藥物組合物，所述組合物包括一種或多種以麻醉有效量存在的局部麻醉劑，以及含長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt% (重量t匕)的中鏈甘油單酯(MCM)的脂質(zhì)載體。精心選擇所述脂質(zhì)載體，以使得所述組合物的固體脂肪含量(SFC)在室溫下為40%-60%，在體溫下為10%-40%，以及在超過50°C的溫度下基本上為0%?！盁o水組合物”指的是基本上不含水的組合物。所述組合物可包括從所述脂質(zhì)載體流出的少量水，以水合物形式加入的增溶劑或任何麻醉劑，或者被添加至所述組合物中的其他組分。在制備所述組合物時，不另外加入水。因此，按照本發(fā)明的無水組合物典型地包括小于lwt%的水，并且更典型地，包括小于O. lwt%的水。所述脂質(zhì)載體可進一步包括來自制備過程中的殘余的有機溶劑，例如乙醇。在本申請的上下文中，所述“長鏈甘油三酯”或“ LCT ”指的是天然的、半合成的或合成的甘油三酯脂肪。所述天然的脂肪，例如源自多種可采用常規(guī)方法進行加工的原料，如棕櫚油、豆油、橄欖油、椰子油等等。特別地，本發(fā)明所使用的LCT保留了該天然油類的脂肪酸模式，并且所述LCT可以同時包括長鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸以及大量的甘油二酯和甘油單酯。本發(fā)明的組合物所使用的或?qū)Ρ景l(fā)明的組合物有用的典型品牌(也可用在化妝品制備中)例如為 Lipex Shea、Lipex Sheasoft、LipexCocoasoft 或 Akosoft 36。也有些長鏈甘油三酯并不適合使用，例如AcbpsSolidus，因為其在37°C下的SFC太低。所述脂質(zhì)載體中的LCT含量提供了合適的固體脂肪含量水平，從而為在體溫下的給藥部位處提供足夠的黏附性。通常認為，這種性質(zhì)取決于所述脂肪酸的鏈長和飽和度等的這類參數(shù)。在本發(fā)明給出成功示例的情況下，本領域技術人員將能夠生產(chǎn)出許多種藥物級的可替代的LCT，所述LCT適于使得本發(fā)明在其較寬的范圍中得以實現(xiàn)。同樣，在本發(fā)明的上下文中，“中鏈甘油單酯”或“MCM”被用作所述組合物的柔性修飾劑，例如，調(diào)節(jié)所述組合物從用于對體內(nèi)部位處給藥的合適的插管和類似裝置中射出的能力。MCM可包括一定量的甘油二脂和甘油三酯，但其甘油單酯的含量超過40%-50%。對本發(fā)明有用的MCM主要包括基本上為直鏈的且鏈長為8-10個碳原子的飽和脂肪酸并優(yōu)選由其組成。合適的MCM包括大約50%-大約90%的C8脂肪酸和大約10%-大約50%的Cltl脂肪酸。在一個實施例中，MCM包括大約80%C8脂肪酸和20%C1(I脂肪酸。MCM的合適的品牌為Akoline MCM 或 CapmuIMCM。在一定的溫度下通過脈沖NMR測定的固體百分率-固體脂肪含量(SFC)為固相中氫核的響應與樣品中所有氫核的響應的比值。美國油脂化學家協(xié)會(AOCS)描述了標準方法。
較為優(yōu)選的是，所述脂質(zhì)載體使得所述藥物組合物能夠通過內(nèi)徑細至15規(guī)格(Gauge)的插管射出，或者能夠在室溫下通過具有類似的細尖/細針(例如內(nèi)徑為幾毫米)的其他涂藥器射出。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述脂質(zhì)載體包括10%_50%的MCM。在一個特定的實施方案中，所述脂質(zhì)載體包括大約50%的LCT和大約50%的MCM。這種實施方案的實施例會在下面的具體實施方式
中描述。在所提及的實施方案中，優(yōu)選MCM主要包括C8脂肪酸和C10脂肪酸，優(yōu)選為大約80%的C8脂肪酸和大約20%的Cltl脂肪酸。按照本發(fā)明的藥物組合物可進一步包括一種或多種大約0wt%-大約30wt%的增溶齊U，例如含量為大約0wt%-25wt%，最優(yōu)選含量為大約0wt%-大約10wt%。所述增溶劑可選自例如為乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇或芐醇的合適的低級醇、環(huán)亞甲基甘油醚、三縮四乙二醇、聚山梨醇酯80、癸醇、2-乙基己醇、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙基己酸、乳酸、羊油酸、薄荷油或二甲基亞砜。所述增溶劑最優(yōu)選為芐醇。所述一種或多種局部麻醉劑優(yōu)選含量為大約O. lwt%-大約20wt%，更優(yōu)選含量為大約O. 5wt%-大約10wt%，最優(yōu)選含量為大約2wt%-大約10wt%。所述用于按照本發(fā)明的藥物組合物中的局部麻醉劑可以是任何局部麻醉劑。優(yōu)選地，所述局部麻醉劑為酰胺類局部麻醉劑(ATC代碼N01BB)或者是酯類局部麻醉劑(ATC代碼N01BA)。最優(yōu)選地，所述酰胺類局部麻醉劑選自由利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因組成的組。最優(yōu)選地，所述酯類局部麻醉劑選自苯佐卡因、丁卡因和氯普魯卡因。根據(jù)一個實施方案，按照本發(fā)明的藥物組合物包括一種或多種長效局部麻醉劑，例如羅哌卡因、丁哌卡因或左布比卡因。根據(jù)另一個實施方案，按照本發(fā)明的藥物組合物包括一種或多種短效局部麻醉劑，例如利多卡因、丙胺卡因或甲哌卡因。優(yōu)選地，在包括基本上等量(wt%)且含上述要求SFC的LCT和MCM的脂質(zhì)載體中，按照本發(fā)明的無水組合物包括2wt%-10wt%的利多卡因或羅哌卡因。在一個具體的實施方案中，所述組合物包括大約l_15wt%、優(yōu)選為大約5wt%的羅哌卡因，并且所述脂質(zhì)載體包括大約50wt%的LCT (例如Lipex Cocoasoft)和大約50wt%的MCM (例如Akoline MCM),并且所述組合物在體溫下為半固體，其中所述LCT在體溫下包括大約25-35wt%的SFC，同時所述組合物在環(huán)境溫度下可被射出。在另一個具體實施方案中，所述組合物包括大約l_15wt%、優(yōu)選為大約5wt%的利多卡因，并且所述脂質(zhì)載體包括大約50wt%_大約75wt%的LCT (例如Lipex Shea)和大約20wt%-50wt%的MCM (例如AkolineMCM)，其中所述LCT在體溫下包括大約5-15%的SFC，同時所述組合物在環(huán)境溫度下可被射出。在另一個實施方案中，所述組合物包括大約l_15wt%，優(yōu)選為大約5wt%的利多卡因，并且所述脂質(zhì)載體包括大約75wt%_大約95wt%的LCT (例如Akosoft 36或LipexCocoasoft或它們的混合物)和大約5wt%-25wt%的MCM (例如Akoline MCM)，其中所述LCT在體溫下包括大約5%-15%的SFC，同時所述組合物在環(huán)境溫度下可被射出。在另一方面，本發(fā)明涉及制備包括一種或多種局部麻醉劑的無水藥物組合物的方法，其中所述一種或多種局部麻醉劑為上面所限定的形式，具體而言，例如，不使用任何增溶劑的利多卡因或羅哌卡因。所述方法通常包括制備如前述部分中限定的含有長鏈甘油三酯(LCT)和至少10被％的中鏈甘油單酯(MCM)的脂質(zhì)載體，其中，按重量計，所述組合物具有在室溫下為40%-60%、在體溫下為10%-40%以及在超過50°C的溫度下基本上為0%的固體脂肪含量(SFC);將所制備的脂質(zhì)載體加熱到使其SFC基本上為0%且呈現(xiàn)液體狀的溫 度；然后將所述加熱過的脂質(zhì)載體與不含任何增溶劑的由一種或多種局部麻醉劑形成的制劑混合，從而獲得麻醉有效的組合物。所述方法可進一步包括在獲得的的混合物的SFC基本為0%的條件下，使獲得的混合物通過孔徑大小足以對所述混合物進行滅菌的過濾器這一步驟。有利的是，精心選擇的在臨界溫度下具有指定SFC的脂質(zhì)載體使得生產(chǎn)過程變得簡單，并且所述生產(chǎn)過程中無需使用僅僅是為了溶解所述脂質(zhì)載體中的固體局部麻醉劑而設的增溶劑。所述生產(chǎn)方法進一步包括有利的滅菌過程，所述滅菌過程可以在低于60°C、優(yōu)選為50°C _55°C的低溫下進行。因此，所述滅菌步驟可以依靠傳統(tǒng)的無菌過濾技術采用孔徑大小在O. 1-0. 5μπι的疏水過濾器進行。為了促進脂質(zhì)載體和局部麻醉劑的混合步驟，可以向組合物中加入如前面所描述的混合助劑。所述混合助劑優(yōu)選為乙醇或另一種能夠在低溫下?lián)]發(fā)的生物相容性試劑，例如異丙醇、己烷或類似的溶劑。在另一方面，本發(fā)明延伸到對包括至少部分脂溶性藥物試劑的無水藥物組合物進行滅菌的方法。所述方法依賴的是所述脂質(zhì)載體具有前述的特征和優(yōu)點；還依賴于提供了一種組合物，所述組合物包括所述藥物試劑和含長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中鏈甘油單酯(MCM)的脂質(zhì)載體，其中，所述組合物的固體脂肪含量(SFC)在室溫下為40%-60%，在體溫下為10%-40%，并且在低于60°C、優(yōu)選為在大約50°C -55°C的溫度下基本上為0% ;將所述組合物加熱到使其SFC基本為Owt%的溫度；然后將所述加熱過的組合物流過孔徑大小足以對所述混合物進行滅菌的疏水性過濾器，例如過濾器的孔徑大小為O. 1-0. 5 μ m。所述脂質(zhì)載體可以是前述部分中所例舉的且被認為適于本發(fā)明的外用給藥的任何一種脂質(zhì)載體。顯然，本發(fā)明的組合物使得滅菌過程符合愿望地得以簡化，通過所述滅菌過程，有效地使所述組合物能夠作為除傳統(tǒng)的在體表進行外用之外的產(chǎn)品進行使用。為此，通過采用本發(fā)明的組合物，還能夠使這種易熱降解的系統(tǒng)得以更為廣泛地應用，否則在對所述系統(tǒng)進行蒸汽滅菌時(對于水性系統(tǒng)而言，通常需要在121°C下維持10-15分鐘來進行高壓滅菌；并且，對于非水性系統(tǒng)而言，例如基于油類的系統(tǒng)，在更為嚴苛的條件下進行高壓滅菌)，所述系統(tǒng)會分解成不可預見的且有可能是危險性的產(chǎn)物。因此，按照本發(fā)明的藥物組合物可被配制成用于在任何黏膜組織或任何體內(nèi)部位上進行外用給藥，例如但不局限于口、鼻、陰道內(nèi)、宮頸管內(nèi)、宮頸旁、子宮內(nèi)以及直腸內(nèi)給藥。這些組合物可被配制為用在健康、患病和/或受傷的皮膚上進行皮膚給藥。皮膚給藥可直接從容器中，用手或利用或結合使用皮貼(patches)、繃帶和傷口敷料來完成。按照本發(fā)明的組合物可以通過注射器、優(yōu)選為針/尖端細至18規(guī)格的注射器進行給藥。所述注射器可進一步設有涂藥器。所述涂藥器可以是管的形式。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物能夠被用于減少與各種臨床癥狀和臨床手術有關的疼痛。因此，一方面，本發(fā)明提供了用于減少與臨床癥狀和臨床手術有關的疼痛的方法，包括對按照本發(fā)明的藥物組合物進行給藥。臨床癥狀的例子為但不局限于傷口愈合(尤其是燒傷)、皮膚潰瘍、痔核、肛裂、帶狀皰疹、單純皰疹(尤其是唇皰疹和生殖器皰疹)感染。臨床手術的例子為但不局限于產(chǎn)科手術(例如在分娩期間)、婦科手術(例如流產(chǎn)和使用子宮內(nèi)置裝置)、子宮鏡檢查、體外受精、自發(fā)性及合法性流產(chǎn)、以及常規(guī)陰道檢查、牙科手術、外科手術(如植皮)。
按照本發(fā)明的組合物出人意料地滿足了很多采用傳統(tǒng)的局部給藥載體難以達到的要求。更具體而言，所述組合物出人意料地很好地適于給藥，并且在體內(nèi)部位(例如子宮頸和子宮)處發(fā)揮效用，而對于上述這些體內(nèi)部位而言，市場上沒有可以買到的基于受控的緩慢釋放麻醉活性劑的滿足長效作用的麻醉組合物。本發(fā)明的組合物在制造和儲存過程中表現(xiàn)出出色的穩(wěn)定性。它們能夠很容易地在低溫下滅菌，從而維持了其組分的完整性。此夕卜，所述組合物表現(xiàn)出良好的順應性，因為它們能夠通過標準插管進行給藥。另外，重要的是，本發(fā)明的組合物在體溫下表現(xiàn)出合適的黏附性，從而可以在所希望的身體部位處恰當?shù)匕l(fā)揮其麻醉作用。


圖I為例示了來自藥物組合物的利多卡因在體外釋放情況的圖形。所有的組合物均包括5%的利多卡因。所述無水脂質(zhì)載體包括-■-表示25%MCM和75%LipexShea ；- □-表示26%MCM 和 74%Lipex Shea -表示50%MCM 和 50%MCT ；- Δ -表示49%MCM 和 51%Lipex Shea ；- -表示100%MCM。
具體實施例方式實施例I.制造和評估基于脂質(zhì)的含局部麻醉劑的制劑的方法下面的方法用于制備用于體外試驗的含羅哌卡因和利多卡因的脂質(zhì)制劑，批次大小為 20-200g。在250ml (1000ml)圓底燒瓶中稱量所需量的局部麻醉劑。對于每克局部麻醉劑而言，加入大約20-25ml量的無水乙醇。對該混合物用超聲波水浴進行處理直至獲得澄清液體，根據(jù)所使用脂質(zhì)中的固體脂肪含量將所述超聲波水浴設定在50-65°C。這一般會在幾分鐘內(nèi)完成。隨后加入脂質(zhì)成分(參見下面)，對獲得的混合物用超聲波水浴進行處理，直至獲得澄清的均質(zhì)液體。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在大約25mbar的壓力和大約40_60°C的溫度下使所述醇蒸發(fā)直至所述燒瓶的重量基本不變。在實際操作中，殘余的乙醇含量總是低于1%。蒸發(fā)時間一般為30分鐘。如果需要的話，可采用熱風槍對所述燒瓶另外進行加熱，以防止蒸發(fā)期間出現(xiàn)凝固現(xiàn)象。隨后將油性液體制劑轉(zhuǎn)移到透明的小玻璃瓶中，并在室溫下不避光儲存，直至進行評價。所述評估包括在室溫下觀察所述制劑隨著時間推移的物理穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定的制劑在儲存時不會出現(xiàn)任何外觀上的物理變化，因此在靜置時，所述制劑保持澄清(如果使用的脂質(zhì)在室溫下為液態(tài))?？赡艿奈锢聿环€(wěn)定現(xiàn)象為出現(xiàn)渾濁、析出凝聚物和隨后的沉積和/或兩個或更多個液相的相分離和/或顏色變化。在實施例I中使用了如下的脂質(zhì)Akoline中鏈甘油單酯(MCM)Akosoft 36 長鏈甘油三酯(LCT) Lipex Shea 長鏈甘油三酯(LCT)Lipex Sheasoft 長鏈甘油三酯(LCT)Lipex Cocoasoft 長鏈甘油三酯(LCT)Akomed R中鏈甘油三酯(MCT)(上述脂質(zhì)均來自瑞典卡爾斯的奧胡斯卡爾斯瑞典公司)(AarhusKarlshamnsSweden AB)Capmul中鏈甘油單酯(MCM)(來自Abitec 公司)Adeps Solidus硬(氫化)長鏈甘油三酯(LCT)(來自瑞典Apoteket公司)。Akoline MCM 的熔點大約為 25°C。Akosoft 36通常含有的固體脂肪含量在20°C下為40%，在30°C下為7%，在40°C下為1%。Lipex Shea通常含有的固體脂肪含量在20°C下為33_37%。Lipex Sheasoft通常含有的固體脂肪含量在20°C下為30_35%。Lipex Cocoasoft通常含有的固體脂肪含量在20°C下為62_66%。Akomed R通常含有的固體脂肪含量在20°C下為0%。Adeps Solidus通常含有的固體脂肪含量在20°C下為100%。也可參見表I。表I.不同脂質(zhì)中通常所含的SFC百分比
權利要求
1.一種無水麻醉劑藥物組合物，包括一種或多種麻醉有效量的局部麻醉劑；以及脂質(zhì)載體，所述脂質(zhì)載體包括長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中鏈甘油單酯(MCM)，其中，所述組合物包括的固體脂肪含量(SFC)在室溫下為40%-60%，在體溫下為10%-40%，以及在超過50°C的溫度下基本上為O %。
2.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，在室溫下，所述藥物組合物能夠從15規(guī)格的插管中射出。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述脂質(zhì)載體包括10wt%-50wt% 的 MCM。
4.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述MCM主要包括C8脂肪酸和Cw脂肪酸，優(yōu)選為大約80%的C8脂肪酸和大約20%的Cltl脂肪酸。
5.根據(jù)權利要求I到4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述脂質(zhì)載體包括大約50wt%的LCT和大約50wt%的MCM。
6.根據(jù)權利要求I到5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物進一步包括一種或多種增溶劑。
7.根據(jù)權利要求I到6中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種局部麻醉劑的含量為O. lwt%-20wt%，最優(yōu)選含量為2wt%-10wt%。
8.根據(jù)權利要求I到7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種局部麻醉劑為酰胺類局部麻醉劑，ATC代碼是N01BB。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述酰胺類局部麻醉劑選自由利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因組成的組。
10.根據(jù)權利要求I到7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種局部麻醉劑為酯類局部麻醉劑，ATC代碼是N01BA。
11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述酯類局部麻醉劑選自由苯佐卡因、丁卡因和氯普魯卡因組成的組。
12.根據(jù)權利要求I到7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種局部麻醉劑為長效局部麻醉劑。
13.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述長效局部麻醉劑選自由羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因組成的組。
14.根據(jù)權利要求I到7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種局部麻醉劑為短效局部麻醉劑。
15.根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述短效局部麻醉劑選自由利多卡因、丙胺卡因和甲哌卡因組成的組。
16.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述無水脂質(zhì)載體包括一種或多種含量為0wt%-30wt%、優(yōu)選含量為0wt%-25wt%、最優(yōu)選含量為0wt%-10wt%的增溶劑。
17.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑選自由例如為乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇和芐醇的合適的低級醇；環(huán)亞甲基甘油醚、三縮四乙二醇、聚山梨醇酯80、癸醇、2-乙基己醇、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙基己酸、乳酸、羊油酸、薄荷油和二甲基亞砜所組成的組。
18.根據(jù)權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑為芐醇或乙醇。
19.一種制備無水藥物組合物的方法，包括 (i)制備包括長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中鏈甘油單酯(MCM)的脂質(zhì)載體，其中所述組合物具有固體脂肪含量(SFC)在室溫下為40%-60%，在體溫下為10%-40%，以及在超過50°C的溫度下基本上為0% ； (ii)將步驟(i)中制備的脂質(zhì)載體加熱到使其SFC基本上為0%并呈現(xiàn)液體狀的溫度；以及 (iii )將所述加熱過的脂質(zhì)載體與不含任何增溶劑的包括一種或多種麻醉有效量的局部麻醉劑的制劑混合。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法包括將步驟(iii)獲得的混合物在使其SFC基本上為0%的條件下通過孔徑大小足以對所述混合物進行滅菌的過濾器的步驟。
21.一種對根據(jù)權利要求I到18中任一項所述的組合物進行滅菌的方法，包括 (i )將所述組合物加熱到使其SFC基本上為0%的的溫度；以及 (ii)將所述加熱過的組合物通過孔徑大小足以對所述混合物進行滅菌的過濾器。
22.—種對包括至少部分脂溶性的藥物制劑的無水藥物組合物進行滅菌的方法，包括如下步驟 (i)制備包括所述藥物制劑以及包括長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中鏈甘油單酯(MCM)的脂質(zhì)載體的組合物，其中，所述組合物具有固體脂肪含量(SFC)在室溫下為40%-60%，在體溫下為10%-40%，以及在低于60°C下，優(yōu)選為在大約50°C _55°C的溫度下基本上為0% ； (ii)將所述組合物加熱到使其SFC基本上為0%的溫度；以及 (iii)將所述加熱過的組合物通過孔徑大小足以對所述混合物進行滅菌的過濾器。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括一種或多種以堿性形式存在的局部麻醉劑且適用于外用給藥的無水藥物組合物。所述組合物進一步包括脂質(zhì)載體，所述脂質(zhì)載體含有選擇的長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中鏈甘油單酯(MCM)，使得所述組合物在體溫下，在給藥部位處為至少半固體形態(tài)。本發(fā)明進一步涉及所述組合物的制造方法和滅菌方法。
文檔編號A61K47/14GK102892408SQ201180020559
公開日2013年1月23日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權日2010年4月1日
發(fā)明者M·松德貝里, A·布羅丁, A·卡爾松 申請人:帕瑪內(nèi)斯特公司