專利名稱：1,3,4,8-四氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作為HIV整合酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗HIV劑有用的新1，3，4，8-四氫_2H_吡啶并[1，2-a]吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、或其溶劑合物。此外，本發(fā)明涉及含有該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；涉及含有該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分的抗HIV劑、HIV整合酶抑制劑等；涉及組合該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及一種以上其它抗HIV活性物質(zhì)的抗HIV劑等。
背景技術(shù)：
屬于反轉(zhuǎn)錄病毒的HIV (人類免疫缺陷病毒(Human Immunodef iciencyVirus)(類型I))是艾滋病(AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome :獲得性免疫缺乏綜合癥)的起因病毒。HIV以輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞這樣的⑶4陽性細(xì)胞群為靶標(biāo)，破壞這些發(fā)揮免疫作用的細(xì)胞，引起免疫缺乏癥。因此，為了治療或預(yù)防艾滋病，完全除去生物體內(nèi)的HIV或抑制其增殖的藥劑是有效的。HIV在殼內(nèi)具有2分子的RNA基因，并進(jìn)一步在該殼上覆蓋有包膜蛋白。RNA編碼病毒所特有的多個酶(蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶)等，在殼內(nèi)存在經(jīng)翻譯的逆轉(zhuǎn)錄酶及整合酶，在殼內(nèi)外存在蛋白酶。HIV與宿主細(xì)胞內(nèi)接觸并侵入，然后引起脫殼，向細(xì)胞質(zhì)內(nèi)放出RNA和整合酶等的復(fù)合體。通過逆轉(zhuǎn)錄酶由該RNA轉(zhuǎn)錄為DNA，形成全長雙鏈DNA。該DNA轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞核內(nèi)，通過整合酶組入宿主細(xì)胞DNA。組入的DNA通過宿主細(xì)胞的聚合酶變換為mRNA，利用HIV蛋白酶等，由該mRNA合成病毒形成所需的各種蛋白質(zhì)，并最終形成病毒粒子，出芽并游離。HIV的增殖需要上述這些病毒特異性酶，作為抗病毒劑開發(fā)的目標(biāo)備受關(guān)注，已經(jīng)開發(fā)出幾種抗HIV劑。例如，作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，已經(jīng)有齊多夫定(zidovudine)、地達(dá)諾新(didanosine)、拉米夫定(Iamivudine)等市售產(chǎn)品，作為蛋白酶抑制劑，已經(jīng)有卻地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelf inavir)等。此外，還使用了與這些藥劑組合使用的多劑組合療法(也稱為HAART(高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy))),例如，在臨床中使用的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米夫定，或者替諾福韋(tenofovir)和恩曲他濱(emtricitabine))兩個藥劑，和非核酸類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(依非韋倫(efavirenz))或與利托那韋(ritonavir)組合使用的蛋白酶抑制劑(洛匹那韋(Iopinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、或阿扎那韋(atazanavir))的三種藥劑組合使用等,這些多劑組合療法為艾滋病治療的主流。但是，已知這些藥劑具有肝功能衰竭、眩暈等中樞神經(jīng)失調(diào)等副作用，對藥劑的具有耐性也成為問題。除此之外，還已知出現(xiàn)了對多劑組合療法顯示出多劑的HIV。在這樣的狀況下， 需要進(jìn)一步開發(fā)新的藥劑，尤其是開發(fā)通過新機(jī)理發(fā)生作用的抗Hiv劑，對于反轉(zhuǎn)錄病毒而言，由于特征的整合酶是HIV增殖所必須的酶，因此期待開發(fā)具有整合酶抑制活性的抗HIV劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題根據(jù)到目前為止的藥理研究及臨床結(jié)果所得到的知識，抗HIV劑對于艾滋病的預(yù)防及治療是有效的，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物能夠成為有效的抗HIV劑。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗HIV活性的化合物，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物。解決問題的方法為了發(fā)現(xiàn)具有抗HIV作用、尤其是具有整合酶抑制作用的化合物，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，從而完成了本發(fā)明。更詳細(xì)來說，本發(fā)明如下所述。[I]下述通式[I]表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物(在本說明書中，也簡稱為“本發(fā)明化合物”)，[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.下述通式[I]表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R1為CV6烷基，該CV6烷基任選被選自(i)C3_8環(huán)烷基、及(ii)(V6烷氧基中的相同或不同的廣5個取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R1為CV6燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R1為被C3-S環(huán)燒基取代的CV6燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R1為C3_8環(huán)燒基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一個為-CO-NRaRb, 上式中，Ra和Rb彼此相同或不同， Ra和Rb為 (i)氫原子； (ii)任選被選自下述組B中的相同或不同的廣5個取代基取代的CV6烷基；或 (iii)C3_8環(huán)燒基；或者 Ra和Rb任選與和它們鍵合的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)，其中，該飽和單環(huán)雜環(huán)除了碳原子和I個氮原子之外，還任選具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的廣5個雜原子，該飽和單環(huán)雜環(huán)任選被選自下述組B中的相同或不同的1飛個取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一個為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個取代基取代的Cu烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R6為鹵原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，Y為CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中Y為氮原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中m為I 或2。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中n為I。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述通式[1-1]表示，
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R21為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個取代基取代的CV6烷基，R31、R41及R51為氫原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R21為CV6烷基，R31、R41及R51為氫原子。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R41為任選被選自組A中的相同或不同的1飛個取代基取代的CV6烷基，R21、R31及R51為氫原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R21為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個取代基取代的C^6烷基，R41為CV6烷基，R31及R51為氫原子。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述通式[1-2]表示,
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R42為-CO-NRaRb, 式中，Ra和Rb任選與和它們鍵合的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)，其中，該飽和單環(huán)雜環(huán)除了碳原子和I個氮原子之外，還任選具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1飛個雜原子，該飽和單環(huán)雜環(huán)任選被選自下述組B中的相同或不同的1飛個取代基取代， R52為C1^6烷基， R22及R32為氫原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
23.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
24.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
25.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
26.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
28.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
29.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
30.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求廣29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及 藥學(xué)上可接受的載體。
31.一種抗HIV劑，其含有權(quán)利要求廣29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
32.—種HIV整合酶抑制劑，其含有權(quán)利要求f 29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
33.一種抗HIV劑，其含有權(quán)利要求廣29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及一種以上其它抗HIV活性物質(zhì)。
34.權(quán)利要求f29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物在制備抗HIV劑中的用途。
35.權(quán)利要求f29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物在制備HIV整合酶抑制劑中的用途。
36.一種預(yù)防或治療哺乳動物HIV感染癥的方法，其包括 向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求廣29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物。
37.權(quán)利要求36所述的方法，其包括進(jìn)一步向哺乳動物給藥有效量的一種以上其它抗HIV活性物質(zhì)。
38.一種抑制哺乳動物的HIV整合酶的方法，其包括 向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求廣29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物。
39.一種抗HIV組合物，其含有權(quán)利要求廣29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及 藥學(xué)上可接受的載體。
40.一種HIV整合酶抑制用藥物組合物，其含有權(quán)利要求f 29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及 藥學(xué)上可接受的載體。
41.一種商業(yè)包裝,其含有 權(quán)利要求30所述的藥物組合物，以及 與該藥物組合物相關(guān)的記載物，所述記載物記載了該藥物組合物能夠用于或應(yīng)當(dāng)用于治療或預(yù)防HIV的用途。
42.一種試劑盒，其包含 權(quán)利要求30所述的藥物組合物，以及 與該藥物組合物相關(guān)的記載物，所述記載物記載了該藥物組合物能夠用于或應(yīng)當(dāng)用于治療或預(yù)防HIV的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供作為抗HIV劑有用的新1,3,4,8-四氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物。本發(fā)明涉及下述通式[I]表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物[式中，各符號如說明書中所定義]。
文檔編號A61K31/4985GK102858771SQ201180020620
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者宮崎將, 別所佑紀(jì), 足達(dá)馨, 川下誠司, 磯島裕隆, 大下賢吾, 福田俊一 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社