專利名稱：丙炔基氨基茚滿透皮組合物的制作方法
丙炔基氨基茚滿透皮組合物相關申請的交叉引用依據(jù)美國法典第35篇第119條(e)款，本申請要求2010年4月30日提交的美國臨時專利申請序列號61/330，018的提交日期的優(yōu)先權；所述申請的公開內容以引用的方式并入本文。
背景技術：
單胺氧化酶(MAOs)是催化單胺氧化的酶，所述單胺如包含多巴胺的單胺能神經(jīng)遞質。因為MAO在神經(jīng)遞質的失活中起到的作用，MAO功能異常(例如，太多或太少MAO活性)被認為是許多神經(jīng)紊亂的原因。例如，體內異常高或低的MAO水平與抑郁、精神分裂癥、·濫用藥物、注意缺陷紊亂、偏頭痛以及不規(guī)則性成熟有關。所發(fā)現(xiàn)的MAO有兩種主要類型ΜΑ0類型A (MAO-A)以及MAO類型B (MAO-B)。MAO-B在大腦中更為普遍，其中所述MAO-B是多巴胺釋放至突觸內之后被分解的原因。帕金森氏病的特征在于使用多巴胺來傳輸細胞信號的細胞的死亡，這導致全部的突觸信號強度的降低以及與帕金森氏病有關的癥狀的增加。雷沙吉蘭(即(R)-N-(丙-2-炔基)-2，3_ 二氫-IH-茚-I-胺或R(+)-N_炔丙基-I-氨基茚滿(商標名為Azilect ))是單胺氧化酶(MAO)的不可逆抑制劑并且對MAO類型B比對MAO類型A具有選擇性。通過抑制突觸中多巴胺的分解，雷沙吉蘭允許信號神經(jīng)元重吸收更多的已釋放的多巴胺以便于以后的再利用，這可以補償數(shù)量減少的所生產出的多巴胺。需要恒定地向人體內施用如抗帕金森劑(例如，雷沙吉蘭)的生理活性劑?？诜┯檬亲畛Ｓ玫姆椒ǎ驗榭诜o藥做起來相對簡單。然而，口服施用途徑常常并發(fā)有腸胃刺激以及藥物在肝臟中的代謝。穿過人的皮膚施用(透皮藥物遞送)是口服施用的替代途徑并且能夠提供一些優(yōu)點，所述優(yōu)點如首過代謝的避免、可控遞送、更簡單的給藥體制以及更好的患者依從性。透皮途徑的一個主要缺點是對能夠運輸穿過皮膚的藥物的量的限制。為增加穿過皮膚的藥物的量，游離堿形式的藥物分子通常用于透皮途徑。游離堿形式的藥物常常沒有鹽形式的藥物穩(wěn)定。因此，藥物的穩(wěn)定性常常引起關注。另一個增加皮膚滲透的途徑是在制劑中使用化學增強劑。雖然使用增強劑常常能夠增加穿過皮膚的遞送，但是增強劑常常誘發(fā)更多的皮膚刺激。用透皮途徑來遞送雷沙吉蘭具有優(yōu)點。雷沙吉蘭具有相對高的效能以及短的半衰期?？诜┯每梢詫е路骞刃脱獫{曲線。對于帕金森患者來說，口服施用常常是困難的。透皮雷沙吉蘭遞送能夠提供相對適中的吸收并且能夠避免或減少與口服施用有關的不良反應，并且能夠將給藥頻率從每天一次減少到每3天一次或甚至每周一次。

發(fā)明內容
本申請?zhí)峁┍不被釢M(例如，雷沙吉蘭)透皮組合物。所述透皮組合物的方面包括丙炔基氨基茚滿在壓敏粘合劑中形成的基質，所述壓敏粘合劑包含羧基化聚合物。在一些情況下，所述基質進一步包含陽離子丙烯酸系共聚物。本申請還提供使用所述透皮組合物的方法以及含有所述透皮組合物的試劑盒。本發(fā)明的實施方案提供表現(xiàn)出可取的活性劑遞送特性的透皮雷沙吉蘭貼劑。如本技術領域已知，雷沙吉蘭必須以游離堿形式滲透穿過皮膚，以便在持續(xù)的時間段(如達到7天)內遞送治療有效劑量。雷沙吉蘭游離堿在室溫下不穩(wěn)定并且能夠在室溫儲藏期間快速降解。因此，在透皮制劑中使用雷沙吉蘭游離堿是不可行的選項。為解決所述降解問題，在透皮制劑中應該使用鹽形式的雷沙吉蘭(如雷沙吉蘭甲磺酸)，因為雷沙吉蘭鹽通常具有較高的熔點并且更穩(wěn)定。然而，鹽形式的藥物具有非常低的穿過皮膚的滲透率。本發(fā)明的實施方案包括透皮制劑，所述透皮制劑包含如Eudragit或二甲基三胺的弱堿，所述弱堿促進雷沙吉蘭鹽到堿的轉換。為進一步平衡從鹽到堿的轉換，例如，為避免猝發(fā)遞送，本發(fā)明的實施方案采用含有羧基化官能團的壓敏粘合劑。在本發(fā)明的某些實施方案中，弱堿材料、藥物以及壓敏粘合劑中的羧基化基團之間的相互作用提供穿過皮膚的雷沙吉蘭的優(yōu)化遞送，例如，如下文進行的更詳細的描述。本發(fā)明的方面包括透皮組合物，所述透皮組合物包含含有丙炔基氨基茚滿以及 包含羧基化聚合物的壓敏粘合劑的基質；以及背襯。在一些情況下，所述丙炔基氨基茚滿是以游離堿形式或以鹽形式存在的N-炔丙基-I-氨基茚滿。在一些情況下，所述羧基化聚合物是丙烯酸系羧基化聚合物，如具有大致上與DuroTak 87-2852壓敏粘合劑相同的組合物的壓敏粘合劑或是DuroTak 87-2852壓敏粘合劑的壓敏粘合劑。在一些情況下，所述基質進一步包含如陽離子丙烯酸系共聚物(例如，胺化的甲基丙烯酸酯共聚物)的弱堿，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些情況下，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上與Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同或是Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。在一些情況下，所述弱堿是三乙醇胺。在一些情況下，所述基質由R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿游離堿以及DuroTak @ 87-2852壓敏粘合劑組成。在一些情況下，所述基質由R(+)_N_炔丙基-I-氨基卻滿甲磺酸鹽、Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak 87-2852壓敏粘合劑組成。如果有需要，所述基質包含增強劑。在一些情況下，所述透皮組合物表現(xiàn)出在延長的時間段范圍內所述丙炔基氨基茚滿的恒定流量。在一些情況下，所述組合物進一步包含釋放襯墊。相關方面進一步包括方法，所述方法包括以足夠在延長的時間段范圍(如72小時或更長)內達到所述丙炔基氨基茚滿的恒定流量的方式向受試者的皮膚表面涂敷透皮組合物(例如，如上所述的透皮組合物)。本發(fā)明的方面進一步包括試劑盒，所述試劑盒包含例如，如上所述的兩種或更多種透皮組合物。


圖I示出本文所描述的透皮活性劑制劑的實施方案的橫截面視圖。圖2至圖8示出各種制劑隨時間(兩個取樣時間點之間的中間點)變化的流量曲線圖。
具體實施例方式本申請?zhí)峁┍不被釢M(例如，雷沙吉蘭)透皮組合物。所述透皮組合物的方面包括丙炔基氨基茚滿在壓敏粘合劑中形成的基質，所述壓敏粘合劑包含羧基化聚合物。在一些情況下，所述基質進一步包括陽離子丙烯酸系共聚物。本申請還提供使用所述透皮組合物的方法以及含有所述透皮組合物的試劑盒。在對本發(fā)明進行更詳細的描述之前，應了解，本發(fā)明不限于所述的具體的實施方案，因為這類實施方案(當然)可以發(fā)生變化。也應了解，本文所使用的術語只是為了描述具體的實施方案的目的，并且不意圖成為限制，因為本發(fā)明的范圍將只受所附的權利要求書的限制。本發(fā)明提供值的范圍，應了解，本發(fā)明涵蓋在那個范圍的上限與下限以及所規(guī)定的范圍內的任何其它所規(guī)定值或居中值之間的每一個居中值(除非上下文另外明確指示，否則直至下限單位的十分之一)。這些較小范圍的上限和下限可獨立地包括于所述較小范圍內并且也涵蓋于本發(fā)明中，在所規(guī)定的范圍內可特定地排除任何極限值。當所規(guī)定的范 圍包括所述極限值中的一個或兩個時，排除那些所包括的極限值中的一個或兩個的范圍也包括在本發(fā)明中。本文提出的某些范圍在數(shù)值之前有術語“大約”。本文使用術語“大約”來為其之后的精確數(shù)字以及接近或近似所述術語之后的所述數(shù)字的數(shù)字提供文字支持。在決定一個數(shù)字是否是接近或近似特別列舉的數(shù)字時，所述接近或近似未列舉的數(shù)字可以是在與其相關聯(lián)的上下文中提供大致上與特別列舉的數(shù)字等價的數(shù)字。除非另有界定，本文使用的所有技術和科學術語所具有的含義與本發(fā)明所屬的領域的普遍技術人員理解的含義相同。盡管在本發(fā)明的實踐或測試中也能夠使用與本文所述的那些方法和材料類似或等價的任何方法和材料，現(xiàn)在對典型示例性方法和材料進行描述。本說明書所引用的所有公布和專利以引用的方式并入本文，猶如特別地并且單獨地指示每一個單獨的公布或專利以引用的方式并入并且以引用的方式并入本文來公開并且描述與所引用的公布有關的方法和/或材料。任何公布的引用是針對在提交日期前的所述公布的公開并且不應該解釋為承認本發(fā)明無權先于之前的發(fā)明的這類公布。另外，所提供的公布日期可以與可能需要獨立證實的實際公布日期不同。應注意，如本文和所附的權利要求書所使用，單數(shù)形式“一 (a/an) ”以及“所述”包括復數(shù)指示物，除非上下文另外明確指示。應進一步注意，可以起草權利要求書以排除任何可選元素。同樣地，該陳述意圖作為使用與權利要求元素的列舉有關的這類排他性術語如“僅僅”、“只”等，或使用“否定”限制的先行基礎。通過閱讀本公開內容，本領域技術人員顯而易見，在不脫離本發(fā)明范圍或精神的情況下，本文所描述以及示出的單獨的實施方案中的每一個具有可以容易地與其它一些實施方案中的任何一個的特征加以分離或組合的離散成分和特征?？砂戳信e的事件的次序或邏輯上可能的任何其它次序來執(zhí)行任何列舉的方法。在本發(fā)明的各種實施方案的進一步描述中，首先對透皮組合物的方面進行更詳細的評論，隨后是對使用透皮遞送系統(tǒng)的實施方案的詳述以及對包括所述透皮遞送系統(tǒng)的試劑盒的評論。
丙炔基氨基茚滿透皮組合物如上所概述，本發(fā)明提供丙炔基氨基茚滿透皮組合物。本發(fā)明的透皮組合物是制齊U，所述制劑被構造成當局部地涂敷至受試者的皮膚表面時，向受試者透皮地遞送活性劑，特別是丙炔基氨基茚滿。本發(fā)明的所述組合物包含丙炔基氨基茚滿活性劑層，其中所述丙炔基氨基茚滿活性劑層被配制成在所述組合物被局部地涂敷至所述受試者時，向受試者提供治療有效量的丙炔基氨基茚滿活性劑的多天遞送。多天遞送是指所述層被配制成在所述組合物被涂敷至受試者的皮膚部位時在時間段范圍(I天或更長，如2天或更長，例如3天或更長，如5天或更長，包括7天或更長，如10天或更長)內向受試者提供治療有效量。治療有效量是指所述組合物在被涂敷至受試者的皮膚部位的涂敷的預期時間內(例如在涂敷7天內)提供丙炔基氨基茚滿的全身量，所述全身量提供所需的治療活性。在一些實施方案中，所述組合物提供靶劑量的活性劑的遞送，所述靶劑量為在一周的時間段范圍(即7天或168小時)內為O. 5毫克/天或更大，包括在一周的時間段內為I. O毫克/天或更大，如在一周內為10毫克/天或更大。 根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案的透皮組合物表現(xiàn)出在延長的時間段范圍內所述丙炔基氨基茚滿活性劑的大致上恒定流量。大致上恒定流量是指在延長的時間段內流量的任何變化的量級是流量的100%變化或更少，如流量的80%變化或更少并且包括流量的50%變化或更少，例如流量的40%變化或更少，流量的30%變化或更少，如流量的25%變化或更少，如流量的20%變化或更少，包括流量的15%變化或更少，例如流量的10%變化或更少。觀察到大致上恒定的流量的所述延長的時間段范圍可以發(fā)生變化，并且在一些情況下為24小時或更長，如48小時或更長，包括72小時或更長，例如，96小時或更長。雖然實際流量可以發(fā)生變化，但是在一些情況下，所述組合物提供(例如，使用下文實驗部分中所報告的皮膚滲透測定所確定)0. 5 μ g/cm2/hr或更大的皮膚滲透率,如I μ g/cm2/hr或更大,包括10 μ g/cm2/hr或更大。在一些情況下,例如,與制劑中的壓敏粘合劑不包含羧基化官能團的對照制劑(如下文所述實驗部分所采用的對照壓敏粘合劑)相比，將所述制劑涂敷至皮膚之后，本發(fā)明的制劑就表現(xiàn)出大致上降低的藥劑猝發(fā)遞送。大致上降低的猝發(fā)遞送是指10%或更大的降低，如20%或更大，例如，25%或更大，33%或更大，40%或更大，50%或更大，包括66%或更大，75%或更大，包括90%或更大。在一些情況下，所述制劑被構造成提供所述活性劑的大致上零級遞送(或零級釋放，zero-order delivery)。所述透皮組合物的大小(即面積)可以發(fā)生變化。在某些實施方案中，依據(jù)所需的活性劑的透皮流量率以及靶劑量來選擇所述組合物的大小。例如，如果所述透皮流量是3. 4μ g/cmVhr并且所述靶劑量是5毫克/天，那么所選擇的所述透皮組合物具有大約43cm2的面積?；蚶?，如果所述透皮流量是3. 4μ g/cm2/hr并且所述靶劑量是10毫克/天，那么所選擇的所述透皮組合物具有大約87cm2的面積。在某些實施方案中，所述組合物具有經(jīng)過選擇的用于當被涂敷至皮膚部位時可覆蓋IOcm2至200cm2 (如20cm2至150cm2,包括40cm2至140cm2)范圍內的皮膚面積的尺寸。所述組合物的丙炔基氨基茚滿活性劑層可以在厚度上發(fā)生變化。在一些情況下，所述活性劑層(即基質)的厚度在25微米至250微米之間，如50微米至200微米，包括100微米至150微米的厚度范圍內。在一些實施方案中，本發(fā)明的所述組合物包含丙炔基氨基茚滿活性劑層、背襯層以及釋放襯墊。例如，圖I中根據(jù)本發(fā)明的實施方案的組合物1，其中所述組合物I包含背襯層2、丙炔基氨基茚滿活性劑層3 (即基質)，以及釋放襯墊4?，F(xiàn)在對這些層中的每一個進行更詳細的描述?；|如上所評論，本發(fā)明的透皮組合物包含存在于背襯表面上的包含活性劑的基質。相關基質層包含存在于壓敏粘合劑中的一定量的丙塊基氣基卻滿活性劑。相關丙塊基氣基茚滿包含公式所述的化合物
權利要求
1.一種透皮組合物，所述組合物包含 基質，其包含 丙炔基氨基茚滿；以及 壓敏粘合劑，其包含羧基化聚合物；以及 背襯。
2.根據(jù)權利要求I所述的透皮組合物，其中所述丙炔基氨基茚滿是N-炔丙基-I-氨基卻滿。
3.根據(jù)權利要求5所述的透皮組合物，其中所述壓敏粘合劑具有大致上與DuroTak 87-2852壓敏粘合劑相同的組合物。
4.根據(jù)權利要求I所述的透皮組合物，其中所述基質進一步包含弱堿。
5.根據(jù)權利要求4所述的透皮組合物，其中所述弱堿是陽離子丙烯酸系共聚物。
6.根據(jù)權利要求5所述的透皮組合物，其中胺化的甲基丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
7.根據(jù)權利要求6所述的透皮組合物，其中胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上與Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同。
8.根據(jù)權利要求I所述的透皮組合物，其中所述基質由以下組成(a)R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿游離堿以及DuroTak.⑩87-2852壓敏粘合劑；或 (b)R(+) -N-炔丙基-I-氨基茚滿甲磺酸鹽、Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak _ 87-2852壓敏粘合劑。
9.根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的透皮組合物，其中所述基質包含增強劑。
10.根據(jù)權利要求I至9中任一項所述的透皮組合物，其中所述透皮組合物表現(xiàn)出在延長的時間段范圍內所述丙炔基氨基茚滿的恒定流量。
11.一種方法，其包括 以足夠達到在延長的時間段范圍內所述丙炔基氨基茚滿的恒定流量的方式向受試者的皮膚表面涂敷根據(jù)權利要求I至10中任一項所述的透皮組合物。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述延長的時間段是72小時或更長。
13.—種試劑盒，其包含 兩種或更多種根據(jù)權利要求I至10中任一項所述的透皮組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供丙炔基氨基茚滿(例如，雷沙吉蘭(Rasagiline))透皮組合物。所述透皮組合物的方面包括丙炔基氨基茚滿在壓敏粘合劑中形成的基質，所述壓敏粘合劑包含羧基化聚合物。在一些情況下，所述基質進一步包括陽離子丙烯酸系共聚物。本發(fā)明還提供使用所述透皮組合物的方法以及含有所述透皮組合物的試劑盒。
文檔編號A61K9/70GK102985082SQ201180021596
公開日2013年3月20日 申請日期2011年3月21日 優(yōu)先權日2010年4月30日
發(fā)明者溫建業(yè), 理查德·哈姆林 申請人:帝國制藥美國公司