專利名稱：用于治療和預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(iris)的血漿衍生的免疫球蛋白的制作方法
用于治療和預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。此外，本發(fā)明涉及到治療IRis的組件的試劑盒，其包括(a)血漿衍生的免疫球蛋白；(b)使用說明，其用于在治療IRIS中時(shí)給藥血漿衍生的免疫球蛋白；和((3)任選的治療性活性化合物/藥物。在本說明書中，引用了包括專利申請(qǐng)和制造商手冊(cè)的許多文件。這些文件的公開內(nèi)容(然而并不被會(huì)認(rèn)為與本發(fā)明的可專利性相關(guān))因此通過引用將其整體引入。更具體地說，所有參考文件均以相同程度通過引用被引入，該程度如同特定和單獨(dú)地指明通過引用引入每篇單獨(dú)文件。免疫重建炎癥綜合征(IRIS)是一種病理狀態(tài)，其特征是免疫抑制終止之后的免疫系統(tǒng)的平衡失 調(diào)，導(dǎo)致病理炎癥和/或自身免疫性損害。例如，開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法/高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART/HAART)后，IRIS已在AIDS患者的核心亞群中可見。已經(jīng)描述了，開始ART之后的免疫系統(tǒng)修復(fù)導(dǎo)致以前受抑制免疫系統(tǒng)的超調(diào)/反彈由此產(chǎn)生炎癥反應(yīng)(Wagner, Z.Rheumatol.67(2008), 284-289)。Beizhuisen 和 Geerlings (The NetherlandsJournal ofMedicine 67 (2009)，327-332)討論了與IRIS發(fā)展提高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的四個(gè)因素:低基線CD4T細(xì)胞數(shù)量，顯著的病毒學(xué)反應(yīng)，在開始ART時(shí)與機(jī)會(huì)性感染相關(guān)的提高的抗原負(fù)荷以及，最后，機(jī)會(huì)性感染后及早開始ART。從這些綜述中顯現(xiàn)治療IRIS的選擇是有限的。所提及的是停止ART，其是皮質(zhì)類固醇給藥和特異性病原體療法。顯然，所有選擇與或多或少的嚴(yán)重副作用相關(guān)。雖然基本機(jī)制仍不清楚，且不希望受制于理論，IRIS臨床癥狀是如上所述的那些病理性炎癥。免疫恢復(fù)性玻璃體炎(IRV)也在進(jìn)行HAART治療的AIDS患者中可見(Henderson et al., Br.J.0phtalmol 83 (1999)，540-545)，其也被視為 IRIS 的一種形式。IRIS不僅在AIDS患者開始ART后可見，而且在免疫抑制被清除的其他情況也可見。例如，移植患者接受免疫抑制治療，其在感染發(fā)展時(shí)可能需要暫停。在一份來自Singhet al., Transplantation 80 (2005)，1131-1133病例報(bào)告中，許多患者接受了腎移植并遭受新生隱球菌(Cyptococcus neoformans)發(fā)展的IRIS (IRS)感染,這是必須暫停免疫抑制治療的結(jié)果，這在大部分情況下會(huì)導(dǎo)致移植的同種異體移植排斥。作者認(rèn)為在機(jī)會(huì)性感染發(fā)生開始時(shí)減少免疫抑制抵消該現(xiàn)象。免疫抑制也可能由影響免疫系統(tǒng)的治療性抗體療法所引起。例如，那他珠單抗是一種結(jié)合α4β I和α4β7整聯(lián)蛋白α鏈的單克隆抗體。α 4 β1-整聯(lián)蛋白存在于淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的表面(但通常不是嗜中性粒細(xì)胞)，還存在于一亞組定向造血干細(xì)胞(AlonR et al J CellBiol (1995)，128(6):1243-1253;Johnston B, Kubes P.,Tmmunol Today(I999), 20 (12): 545-550; Arroyo AG et al Cell (1996)，85 (7): 997-1008)。那他珠單抗與α4β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合防止了活化淋巴細(xì)胞通過血腦屏障粘附和血細(xì)胞滲出(Coisne Cet al J Immunol (2009)，182(10):5909-5913)。那他珠單抗已證明在多發(fā)性硬化癥(MS)二期三次試驗(yàn)的療效(Polman CH et al., N Engl J Med (2006)，354 (9): 899-910; RudickRA, Panzara MA.，Biologies (2008), 2 (2): 189-199)，這表明其作為高活性、復(fù)發(fā)緩解型病例的單一療法。然而，越來越多接受較長(zhǎng)時(shí)間周期那他珠單抗治療的MS患者發(fā)生了進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。這是一種罕見的，可能由JC病毒(JCV)造成的腦脫髓鞘疾病。JCV暴露在人類中非常普遍，大約50%成年人是IgG血清反應(yīng)陽(yáng)性和估計(jì)20%尿液中帶有 JCV (Egli Aet al., J Infect Dis (2009) ; Knowles WA et al., J MedVirol (2003) ,71 (1): 115-123)。該病發(fā)生在免疫妥協(xié)人群中(如用免疫抑制藥物治療的患者或HIV患者)，導(dǎo)致非炎癥裂解反應(yīng)以及少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡。這些患者中的PML治療通常涉及清除那他珠單抗，如通過血漿交換和免疫吸附。然而，在清除那他珠單抗后(即終止/停止/清除免疫抑制)，一些患者隨后發(fā)生IRIS。一個(gè)由Wenninget al (N.Engl.J.Med.361 (2009)，1075-1080)報(bào)告的案例中，該患者用甾類成功治療IRIS。用其他免疫調(diào)節(jié)抗體如利妥昔單抗(抗-⑶20)和依法珠單抗(抗-⑶Ila)治療，也導(dǎo)致 PML 可見(Carson et al, Lancet Oncology 10 (2009)，816-823，Allison etal., Nat.Biotech.28(2010), 105-106)。血漿衍生的免疫球蛋白以及優(yōu)選IVIG已被用于治療各種如此的免疫調(diào)節(jié)藥源性疾病。在一些情況下，使用IVIG治療并不成功。例如，Langer-Gould et al.(2005)N, Engl.J.Med.353，375-381報(bào)告一例患有MS的患者，在使用干擾素β -1a和那他珠單抗治療期間發(fā)生PML。盡管使用西 多福韋，皮質(zhì)類固醇及IVIG進(jìn)行治療，在停止那他珠單抗治療后患者的病情惡化。然而，在使用阿糖胞苷全身治療后，他的病情得到改善。作者指出，患者后來也顯示出與 IRIS 相符的癥狀。Padate et al, Clin.Lab.Haem.28 (2006)，69-71 報(bào)告了一個(gè)復(fù)發(fā)性淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤的病例，其對(duì)利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍化療有反應(yīng)。然而，患者后來出現(xiàn)胃腸炎和敗血癥的癥狀。雖然他最初對(duì)IVIG聯(lián)合廣譜抗菌素，阿昔洛韋，更昔洛韋，以及紅霉素治療有癥狀反應(yīng)，但其病情惡化且14周后死亡。Striive etal.Arch.Neurol.64(2007)描述了 PML可能是MS患者使用那他珠單抗治療的后果。盡管IVIG被討論為治療PML的幾個(gè)潛在手段之一，但是作者承認(rèn)沒有用于治療PML的制劑顯示提供任何令人信服的臨床改進(jìn)。其他報(bào)告認(rèn)定IVIG是一個(gè)有用的治療手段，其用于在由免疫抑制引起的各種疾病(但非IRIS)中的癥狀緩解；無(wú)論是單獨(dú)或與其他免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用。因此，Trappe et al.描述了 IVIG在治療接受肝移植的EBV-感染患者中的用途。移植后，可能是由于EBV-感染，患者發(fā)展移植后淋巴增生病(PTLD)0使用利妥昔單抗、抗-CD20單克隆抗體治療、以及化療和抗病毒治療的治療并沒有顯著改善患者的情況。另一方面，IVIG治療導(dǎo)致患者更快速恢復(fù)。Ahmed et al., N.Engl.J.Med.355(2006)，1772-1778描述了用利妥昔單抗和IVIG治療一種自身免疫性疾病尋常性天皰瘡。單一 IVIG被發(fā)現(xiàn)治療該疾病并不成功。相反，作者總結(jié)，所觀察到的臨床反應(yīng)歸因于利妥昔單抗，也可能歸因于協(xié)同效應(yīng)，該效應(yīng)歸功于利妥昔單抗和IVIG的作用。Cooperet al, British Journal of Hematology 146 (2009), 120-122 報(bào)告一個(gè)尤其是患有淋巴結(jié)病的10歲男孩的病情，用利妥昔單抗治療該男孩。由于用利妥昔單抗治療后B細(xì)胞數(shù)量迅速下降的事實(shí)，用IVIG治療患者，尤其用于預(yù)防潛在感染。IVIG給藥顯著改善患者的狀況。Hartung et al, Clin.Exp.1mmunol.158 (Suppl I), 23-33 (2009)綜述了在不同臨床環(huán)境下IVIG的用途。例如，IVIG已和利妥昔單抗聯(lián)用，例如，在HLA-致敏移植患者中治療移植排斥。Sharma et al., Blood 96 (2000)，1184-1186 討論了 IVIG 在治療由細(xì)小病毒 B19 感染造成的單純紅細(xì)胞再生障礙中的有益作用，其中的病毒感染是患有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的患者進(jìn)行利妥昔單抗-誘導(dǎo)免疫抑制的后果。Harvey, Supplemental Pharmacotherapy25 (2005)，85S-93S概述了 IVIG的不同應(yīng)用，包括在傳染病或自身免疫性疾病中的給藥。WO 2008/083680 描述了含有大量抗-dsDNA 抗體的 Cohn/Oncley 組分 II/III (Cohn/Oncleyfractions II/III)在治療腎小球腎炎和Wegener’ s肉芽腫中的用途。如上所述，IRIS的治療在醫(yī)藥領(lǐng)域依舊是一個(gè)嚴(yán)重的問題。雖然各種治療方法已被采用，但所有這些方法都伴有不良的副作用，其中一些性質(zhì)相當(dāng)嚴(yán)重。因此，仍然需要提供不同的辦法，除了其效力，所述方法尤其應(yīng)該更有利于患者的健康。通過提供以權(quán)利要求為特征的實(shí)施方案，該問題得以解決。如所附的實(shí)施例所示，IVIG令人驚奇地改進(jìn)兩位患者的總體情況而其他治療實(shí)施方案均失敗。這些例子可以作為血漿衍生的免疫球蛋白和優(yōu)選的IVIG可成功用于IRIS治療的原則證明。此外，現(xiàn)有技術(shù)中IRIS治療存在的一個(gè)問題，即必須給予與更嚴(yán)重的副作用相關(guān)的化合物，這在血漿衍生的免疫球蛋白給藥時(shí)不會(huì)出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)開辟了現(xiàn)有技術(shù)所知的所有類型IRIS的意想不到的臨床治療選擇。正如結(jié)合相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)討論的，血漿衍生的免疫球蛋白已被用于不同的臨床環(huán)境。然而，現(xiàn)有技術(shù)沒有公開也沒有暗示在IRIS治療或預(yù)防中使用血漿衍生的免疫球蛋白，特別是IVIG或SCIG制劑。因此，本發(fā)明涉及的第一個(gè)實(shí)施方案是用于治療或預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。根據(jù)本發(fā)明，“血漿衍生的免疫球蛋白”意指任何來自哺乳動(dòng)物和優(yōu)選人類血漿的多克隆抗體成分。在這方面，術(shù)語(yǔ)“抗體”可以與術(shù)語(yǔ)“免疫球蛋白”互換使用。血漿的供體應(yīng)該是如現(xiàn)有技術(shù)定義的健康的。優(yōu)選的是，若干健康供體(優(yōu)選多于20，更優(yōu)選多于100，甚至更優(yōu)選多于500，最優(yōu)選多于1000)的血漿被混合和任選進(jìn)一步加工。優(yōu)選的是，免疫球蛋白成分由混合血漿濃縮而來，更優(yōu)選，免疫球蛋白由混合血漿純化而來,最優(yōu)選的免疫球蛋白經(jīng)過純化和濃縮。最優(yōu)選，使用純化和濃縮免疫球蛋白G (IgG)0術(shù)語(yǔ)“抗體”在本文中還包括其衍生物或其片段，其仍然保留結(jié)合特異性。這些片段包括，尤其是Fab片段，F(xiàn)(ab’)2或Fv片段。此外，本發(fā)明涵蓋把非血漿衍生的抗體加入到血漿衍生的免疫球蛋白中。根據(jù)本發(fā)明，可被添加到血漿衍生的免疫球蛋白中的非血漿衍生的抗體可以是，例如，多克隆或單克隆的。此處使用的抗體包括那些Ig類群的IgM、IgG和IgA。術(shù)語(yǔ)“抗體”還包括衍生物或其片段，其仍然保留結(jié)合特異性。這些片段包括，尤其是Fab片段，F(xiàn)(ab’)2，F(xiàn)v片段或scFv衍生物?？贵w及其片段的生產(chǎn)技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，例如Harlow and Lane^Antibodies, A Laboratory Manual", ColdSpring Harbor LaboratoryPress, 1988 以及Harlow and Lane“UsingAntibodies:A Laboratory Manual ^Cold SpringHarbor LaboratoryPress, 1998中已知的。抗體也包括如嵌合的，人源化的，碳水化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的和完全人類抗體的 實(shí)施方案?，F(xiàn)有技術(shù)中已知可用于制備這些抗體和/或片段的各種工藝。此外，針對(duì)制備單鏈抗體描述的技術(shù)可經(jīng)調(diào)整而適用于制備如上描述的單鏈抗體或其片段等。另外，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物可用于表達(dá)人源化或甚至完全人類抗體或其片段。最優(yōu)選，加入的抗體是單克隆抗體。這種單克隆抗體可能是，例如但不限于，非-B細(xì)胞特異性抗體，如整聯(lián)蛋白特異性抗體，如那他珠單抗。為了制備單克隆抗體，提供用連續(xù)細(xì)胞系培養(yǎng)制備的抗體的任何技術(shù)均可使用。該技術(shù)的例子包括最早在Kfthler和Milstein Nature256 (1975)，495-497描述并在現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)一步發(fā)展的雜交瘤技術(shù)，三源雜交瘤技術(shù)，人類B-細(xì)胞雜交瘤技術(shù)(Kozbor, Immunology Today 4 (1983)，72)和生產(chǎn)人類單克隆抗體的 EBV-雜交瘤技術(shù)(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, AlanR.Liss, Inc.(1985)，77-96)。在本發(fā)明的上下文中還設(shè)想術(shù)語(yǔ)“抗體”包括可在細(xì)胞中表達(dá)的抗體結(jié)構(gòu)，例如可以在尤其是病毒或質(zhì)粒載體之中轉(zhuǎn)染和/或轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗體結(jié)構(gòu)。一旦獲得了抗體，抗體自身或編碼其的DNA可被測(cè)序，這提供小或大規(guī)模通過重組技術(shù)產(chǎn)生抗體的信息。重組抗體的生產(chǎn)方法已被本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。重組抗體還可以進(jìn)一步修飾，如通過轉(zhuǎn)換同種型，親和力成熟技術(shù)，改變效應(yīng)子功能的修飾，改變糖基化的修飾等。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這些技術(shù)。術(shù)語(yǔ)“免疫重建炎癥綜合征(IRIS)”或“免疫重建綜合征(IRS)"指這樣一種患者的病癥，其中，免疫抑制的起因可能是潛在疾病(如AIDS)的結(jié)果，或各種抑制免疫系統(tǒng)治療(如移植后，為治療炎癥或自身免疫性疾病)的結(jié)果，所述起因被終止或清除，并且作為免疫抑制終止的后果，免疫系統(tǒng)超調(diào)和反應(yīng)伴有壓倒性炎癥應(yīng)答和/或自身免疫性損傷。炎癥應(yīng)答的突然升高通常導(dǎo)致 如發(fā)熱的癥狀和受感染組織損害的潛在惡化，這往往發(fā)展成為一種危及生命的狀況。這種綜合征最常見與感染原因相關(guān)，如機(jī)會(huì)性或亞臨床感染。IRIS可能與病毒感染，細(xì)菌、分枝桿菌、真菌、原生動(dòng)物或蠕蟲感染，惡性腫瘤，自身免疫病癥或其他非感染性炎癥病癥相關(guān)。它可能是局部的或同時(shí)涉及多個(gè)器官系統(tǒng)。它可能是輕度或甚至危及生命的，尤其是當(dāng)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或并發(fā)癥如氣道損傷，器官衰竭，或器官破裂發(fā)生時(shí)。還包括CMV免疫恢復(fù)性玻璃體炎，其通常發(fā)生在ART之前治療CMV玻璃體炎的AIDS患者中，該炎癥會(huì)危及視力。本發(fā)明還涵蓋與血漿衍生的免疫球蛋白聯(lián)用的治療性活性化合物在IRIS治療中的用途。這些附加的化合物可能是與血漿衍生的免疫球蛋白同時(shí)給藥或相對(duì)于血漿衍生的免疫球蛋白以依次的方式給藥。這些藥劑的例子可能包括，但不限于，抗生素，抗真菌化合物，抗病毒化合物和皮質(zhì)類固醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，血漿衍生的免疫球蛋白是血漿衍生的免疫球蛋白G (IgG),更優(yōu)選人血漿衍生的IgG，甚至更優(yōu)選是靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白G (IVIG)或皮下免疫球蛋白 G (subcutaneousimmunoglobulin G) (SCIG)0術(shù)語(yǔ)“靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白G”，簡(jiǎn)稱“IVIG”指的是一種從大量(通常至少1000個(gè))健康個(gè)體血漿中獲得的混合多特異性免疫球蛋白G治療性制劑。它通常包含不同Ig類群如IgA或IgM(通常小于2%IgM或IgA，優(yōu)選小于1%)的微量的免疫球蛋白。通常免疫球蛋白是>90%IgG，更優(yōu)選>95%IgG，甚至優(yōu)選>98%IgG。術(shù)語(yǔ)“健康個(gè)體”是指符合當(dāng)前(獻(xiàn)血時(shí))標(biāo)準(zhǔn)有資格獻(xiàn)血的個(gè)體，該標(biāo)準(zhǔn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知且銘記該資格標(biāo)準(zhǔn)會(huì)受到不斷的改進(jìn)和變化。IVIG是指一個(gè)產(chǎn)品，以及優(yōu)選的給藥途徑，即靜脈注射。另一方面，IVIG也可以由其他途徑給藥如皮下給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所提供的IVIG是包含至少5%(w /V)免疫球蛋白，更優(yōu)選至少8%免疫球蛋白，甚至更優(yōu)選至少10%免疫球蛋白的溶液。該溶液可能包含其他成分如穩(wěn)定劑，如氨基酸如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麥芽糖，山梨醇，白蛋白，煙酰胺，PEG 或其他。最優(yōu)選的 IVIG 是 Privigen 或 Sandoglobulin ./Carimune。術(shù)語(yǔ)“皮下免疫球蛋白G”，簡(jiǎn)稱SCIG，依照本發(fā)明，是指一種混合免疫球蛋白G的治療性制劑，如IVIG，但被制備用于皮下給藥。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所提供的SCIG是包含優(yōu)選至少10% (w / v)免疫球蛋白，更優(yōu)選至少15%免疫球蛋白，最優(yōu)選約20%免疫球蛋白的溶液。該溶液可能包含其他成分如穩(wěn)定劑，如氨基酸，如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麥芽糖，山梨醇，白蛋白，煙酰胺，PEG，聚山梨醇80或其他。最優(yōu)選，SCIG是Vivaglobin 或 Hizentra 。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上所述的治療或預(yù)防IRIS的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由于免疫抑制的終止。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，血漿衍生的免疫球蛋白是在免疫抑制終止之前，同時(shí)，或之后給藥。在優(yōu)選實(shí)施實(shí)施方案，IRIS的出現(xiàn)是治療性活性化合物或“藥物”的活性所導(dǎo)致。本文中所使用術(shù)語(yǔ)“藥物”包括化學(xué)合成的分子以及生物制備的分子，如單克隆或多克隆抗體或其它治療活性蛋白質(zhì)或核酸。它可能還包括其他治療劑，如細(xì)胞，如白細(xì)胞，包括干細(xì)胞，例如包括其亞群的T細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，T輔助細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞。細(xì)胞可從患者中清除，修飾，調(diào)節(jié)或體外/離體濃縮，然后重新導(dǎo)入患者(如自體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)。例如，AIDS患者中IRIS的出現(xiàn)可由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療所導(dǎo)致，尤其是不同的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，如核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，整合酶抑制劑，進(jìn)入或融合抑制劑，成熟抑制劑，病毒抑制藥，或廣譜抑制劑。特別是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的聯(lián)用是用于產(chǎn)生HIV復(fù)制多重障礙，從而減少病毒粒子產(chǎn)生數(shù)量和減少產(chǎn)生對(duì)某種藥物抗藥性的突變出現(xiàn)的可能性。如果針對(duì)某種藥物產(chǎn)生抗藥性的突變出現(xiàn)，那么聯(lián)用的其他藥物應(yīng)該用于抑制抗藥性突變體的復(fù)制。用于最初方案的藥物聯(lián)用的例子為:依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定，依非韋倫+替諾福韋+恩曲他濱，用利托納韋增強(qiáng)的洛匹那韋+齊多夫定+拉米夫定，或用利托納韋增強(qiáng)的洛匹那韋+替諾福韋+恩曲他濱。因此，在發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物是抗病毒藥物，優(yōu)選抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，優(yōu)選如上所述的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其用于治療HIV感染如HIV-1或HIV-2感染。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，IRIS的出現(xiàn)是由于藥物活性的停止。停止藥物的活性優(yōu)選通過停止藥物的給藥而實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，外服藥物的停藥將是導(dǎo)致IRIS發(fā)展的最初的事件。例如，外服藥可能是治療性單克隆抗體，如嵌合或人源化抗體，例如廣泛應(yīng)用在多發(fā)性硬化癥(MS)治療中的那他珠單抗。如上所述，在罕見的情況下，用抗體如那他珠單抗治療將導(dǎo)致PML發(fā)病，這可能是通過激活JC病毒而導(dǎo)致發(fā)病。這通常需要停止抗體給藥，或甚至血漿交換和免疫吸收以積極消除抗體。隨后，免疫系統(tǒng)會(huì)顯示對(duì)病毒如JC病毒和其他將發(fā)展為IRIS臨床癥狀的微生物的增強(qiáng)應(yīng)答。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，藥物也可能是基于細(xì)胞的療法。例如，免疫抑制可能由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞給藥所引起，尤 其是患者自身的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其可以離體培養(yǎng)和重新導(dǎo)入患者以平復(fù)免疫應(yīng)答。終止這種治療可能會(huì)導(dǎo)致IRIS的發(fā)展。根據(jù)本發(fā)明且不希望受任何科學(xué)理論的約束，相信血漿衍生的免疫球蛋白有助于恢復(fù)患者的免疫平衡。這適用于其中IRIS是由藥物活性或藥物活性停止所引起的實(shí)施方案。在IRIS的出現(xiàn)由停止藥物活性引起的情況下，在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在停藥之前，如在移植后，或在治療慢性炎癥病癥、如自身免疫性疾病、如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、或神經(jīng)炎癥、如多發(fā)性硬化癥中，長(zhǎng)時(shí)間使用藥物。長(zhǎng)期使用通常時(shí)間超過一個(gè)月，優(yōu)選超過2個(gè)月，甚至更優(yōu)選超過3個(gè)月，最優(yōu)選的時(shí)間超過6個(gè)月，一年，或2年。通常，藥物是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，優(yōu)選是免疫抑制藥物。優(yōu)選的是，藥物是一種免疫調(diào)節(jié)抗體。在不同的優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物是一種非-B細(xì)胞特異性抗體。根據(jù)這種實(shí)施方案的抗體可以是本文中針對(duì)抗體如上描述的任何類型抗體。“非-B細(xì)胞”特異性抗體是一種與非獨(dú)占地存在于B細(xì)胞的表位/受體特異性結(jié)合的抗體，如 CD 20，CD 19，或 CD21。術(shù)語(yǔ)“特異性結(jié)合”與“特異性相互作用”互換使用，根據(jù)本發(fā)明是指抗體沒有或基本沒有與類似結(jié)構(gòu)的表位發(fā)生交叉反應(yīng)。被研究的一組抗體的交叉反應(yīng)性可被測(cè)試，例如，通過評(píng)估所述抗體組在常規(guī)條件下與感興趣表位以及與一些或多或少(結(jié)構(gòu)和/或功能)密切相關(guān)表位的結(jié)合。只有那些與感興趣表位在其相關(guān)環(huán)境(如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的某一特定膜體)中結(jié)合，但不會(huì)或基本上不會(huì)和任何其他表位進(jìn)行特異性結(jié)合的抗體才被認(rèn)為是針對(duì)感興趣表位而言特異性的，因此才被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明所述的抗體。相應(yīng)的方法在例如Harlowand Lane, 1988and 1999, 1c cit中進(jìn)行描述。屬于這一定義的抗體包括那他珠單抗,依法珠單抗，阿侖珠單抗，阿達(dá)木單抗，賽妥珠單抗(certoIizumab),英夫利昔單抗，巴利昔單抗，達(dá)珠單抗，維西珠單抗，扎木單抗，魯利珠單抗，羅維珠單抗和類似的單克隆抗體。根據(jù)本發(fā)明還涵蓋的是藥物特異性靶向性T細(xì)胞，如貝拉西普(Bristol-Myers-Sqibb)0貝拉西普是T細(xì)胞抑制劑,更具體地是由連接CTLA-4胞外結(jié)構(gòu)域的人類IgG I的Fe-片段組成的融合`蛋白。這種藥物的另一個(gè)例子是阿巴他塞(Orcenia)。在更優(yōu)選實(shí)施實(shí)施方案中，非-B細(xì)胞特異性抗體是一種整聯(lián)蛋白特異性抗體。整聯(lián)蛋白是多肽/蛋白質(zhì)，典型的是位于細(xì)胞表面的跨膜受體。功能上，他們調(diào)節(jié)細(xì)胞和其他細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)之間的粘附。整聯(lián)蛋白與其他蛋白如細(xì)胞粘附分子，選擇素或鈣粘素一同發(fā)揮功能。更優(yōu)選的是，對(duì)整聯(lián)蛋白具有特異性的抗體是抗-整聯(lián)蛋白α 4特異性抗體。這種抗體最佳例子和根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案就是此處之前已經(jīng)描述其臨床使用和性能的那他珠單抗。本發(fā)明還涉及用于治療IRIS的組件的試劑盒，包括(a)血漿衍生的免疫球蛋白；
(b)使用說明，其用于在治療IRIS中給藥血漿衍生的免疫球蛋白和任選的(c)治療性活性化合物/藥物。該組件的試劑盒的組成部分可能包含在一個(gè)或不同的容器，如一個(gè)或多個(gè)小瓶中。血漿衍生的蛋白可以是液體或固體形式(例如冷凍干燥后)以延長(zhǎng)保質(zhì)期。如果是處于液態(tài)形式，血漿衍生的蛋白可包括添加劑如穩(wěn)定劑和/或防腐劑如脯氨酸，甘氨酸或蔗糖，也基本上是為了延長(zhǎng)保質(zhì)期。組件的試劑盒可能包含不同的化合物，如治療性活性化合物/藥物(根據(jù)該術(shù)語(yǔ)在本文中的定義)，其與血漿衍生的蛋白同時(shí)或依次給藥。這種化合物可能具有不同的性質(zhì)，如維生素，抗生素，抗病毒藥物等。
在任何情況下，使用說明包括血漿衍生的蛋白治療IRIS的使用指導(dǎo)。它們可能還包含如何制備血漿衍生的蛋白(如關(guān)于凍干血漿衍生的蛋白稀釋或重組)的信息。它們可能還包括關(guān)于給藥劑量和頻率的指導(dǎo)。該組件的試劑盒可以是藥物組合物形式(附有所提及的使用說明)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”涉及給藥于患者的組合物，優(yōu)選人類患者。本發(fā)明的藥物組合物包括上述單獨(dú)或組合的化合物。該組合物可以是固體(將再次重組)或液體形式。液體形式是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物組合物可以任選和另外包括藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可全身給藥，如靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥。與合適給藥劑量相符的給藥方案將由主治醫(yī)生和臨床因素所決定，所述臨床因素可能尤其取決于病癥階段或嚴(yán)重性。在本發(fā)明組件的試劑盒優(yōu)選的實(shí)施方案中，該血漿衍生的免疫球蛋白是血漿衍生的IgG，優(yōu)選人血漿衍生的IgG，最優(yōu)選是IVIG或SCIG。附圖顯示:附

圖1:進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)顱部MRI的過程(病例報(bào)告I)第一行顯不由于懷疑復(fù)發(fā)于2009年I月14日而完成的MRI。軸向和冠狀T2-加權(quán)非增強(qiáng)(左(該時(shí)間點(diǎn)不做軸向水衰減序列)和中間圖像)和對(duì)比增強(qiáng)T1-加權(quán)圖像顯示很少室周的、非增強(qiáng)病灶，該 病灶與多發(fā)性硬化癥一致(箭頭)。第二 (至第四)行顯示2009年8月29日完成的軸向水衰減(左)，冠狀T2-加權(quán)(中)和對(duì)比-增強(qiáng)T1-加權(quán)的隨訪MRI圖像。初步顯示在右中部區(qū)域一個(gè)新的，高信號(hào)，微弱釓(gd)-增強(qiáng),皮質(zhì)下帶狀病灶,其顯示沒有占位效應(yīng)(mass effect)和分讓出皮質(zhì)(sparingthecortex)(箭頭)。第二個(gè)小高信號(hào)和非gd_增強(qiáng)病灶還可見在同側(cè)，呈嘴狀(短箭頭)。2009年9月28日完成的MRI (第三行)顯示高信號(hào)病灶的輕微發(fā)展(左和中間圖像)并確認(rèn)稀疏環(huán)形gd-增強(qiáng)(右)。2009年11月23日高信號(hào)急劇惡化，且同時(shí)在右中部區(qū)域(左和中)可見融合病灶。相關(guān)T1信號(hào)為低信號(hào)，gd-增強(qiáng)更加突出。下一行顯示2010年I月28日完成的軸向和冠狀水衰減(左和中(該時(shí)間點(diǎn)不做冠狀T2加權(quán)序列)和對(duì)比-增強(qiáng)-T1加權(quán)隨訪MRI圖像。融合，右側(cè)頂枕病灶略微變得更小(左和中)，帶狀的gd-增強(qiáng)持續(xù)而點(diǎn)狀gd-增強(qiáng)模式輕微可逆。附圖2:腦活檢材料的組織學(xué)(病例報(bào)告I)組織學(xué)顯示主質(zhì)慢性淋巴細(xì)胞性炎癥的跡象(A:蘇木精和曙紅)。⑶4+-T細(xì)胞(B)與⑶8+-T細(xì)胞(C)類似頻繁。頻繁的小神經(jīng)膠質(zhì)活化作用得到證實(shí)(⑶68) (D)0沒有奇異星形膠質(zhì)細(xì)胞或P53陽(yáng)性包涵體的跡象。JCV-和SV-40染色呈陰性。JCV原位雜交(NINDS)呈陰性。下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述，而非意在限制本發(fā)明。所述實(shí)施例提供兩個(gè)患有多發(fā)性硬化癥的患者病例，他們?cè)谟媚撬閱慰怪委煏r(shí)發(fā)展PML，并在清除那他珠單抗后發(fā)展IRIS。兩位患者至少部分對(duì)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療產(chǎn)生有利的反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)IVIG在患有PML和免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的MS患者中是一種有效的免疫調(diào)節(jié)治療，其允許免疫重建，同時(shí)避免對(duì)CNS的自身免疫損咅。免疫重建是唯一被證明對(duì)PML有效的療法(Crowder CD et al, Am J Transplant(2005),5(5):1151-1158;Shitrit D et al Transpl Int (2005),17(11):658-665;KapposL et al.Lancet Neurol (2007)，6 (5): 431-441)且血漿置換迅速降低血液中的那他珠單抗(Crowder CDet al, Am J Transplant (2005)，5 (5): 1151-1158)。由于病原體特異性免疫應(yīng)答的恢復(fù)，IRIS最有可能發(fā)生，其與臨床疾病或疾病惡化相關(guān)(Crum-CianfloneNF,AIDS Read(2006), 16(4):199-217;ShelburneSA et al., Medicine(Baltimore)(2002),81 (3): 213-227)。那他珠單抗輸注后4周平均α 4-整聯(lián)蛋白飽和度水平保持高于70%，雖然MS患者中那他珠單抗藥物代謝動(dòng)力學(xué)半衰期約為11+/-4天(Khatri BO et al.,Neurology (2009), 72(5): 402-409)。該藥物是直到12周仍可在循環(huán)中檢測(cè)到，以及CSF細(xì)胞數(shù)量減少至多 6 個(gè)月(Miller DH et al., N EnglJ Med (2003), 348 (I): 15-23; Stuve Oet al.,Arch Neurol (2006)，63 (10): 1383-1387)。為了平衡允許控制病毒感染、但避免其他損害的免疫重建，我們決定實(shí)施不尋常的方法和施用高劑量靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白類。例1:病例報(bào)告 I (BR, 27.10.60)2007年11月，提供了一名48歲女性，其在1991年有右側(cè)面部麻痹和右臂乏力的病史。1995年9月，她經(jīng)歷了雙腿的感覺運(yùn)動(dòng)輕癱。第二次發(fā)作通過高劑量皮質(zhì)類固醇治療且癥狀消失。第一次復(fù)發(fā)緩解型MS的診斷是在1995年9月發(fā)作后基于臨床病史、顯示寡克隆區(qū)帶的CSF以及在T2加權(quán)圖像中顯示五個(gè)室周的病灶的腦MRI做出。她從1996年10月至1999年I月用干擾素β-lb (Betaf eron，8MIU隔天皮下給藥)治療，由于缺乏效果和局部副作用該藥物被停用。在由于局部脂肪萎縮停止使用格拉默醋酸鹽前，在1999年6月至1999年9月的三個(gè)月期間將格拉默醋酸鹽(Copaxone，每天皮下給藥20mg)開為藥方(表 I)。表I多發(fā)性硬化癥/PML治療的劑量和時(shí)間(病例報(bào)告I)
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的血漿衍生的免疫球蛋白，其是靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白G(IVIG)或皮下免疫球蛋白G (SCIG)0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由免疫抑制終止所導(dǎo)致。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的血漿衍生的免疫球蛋白，其中血漿衍生的免疫球蛋白在免疫抑制終止之前，同時(shí)，或之后給予。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由藥物的活性所導(dǎo)致。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的血漿衍生的免疫球蛋白，其中藥物是抗病毒藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的血漿衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出現(xiàn)是由藥物活性停止所導(dǎo)致。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的血漿衍生的免疫球蛋白，其中藥物包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是免疫抑制藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是T細(xì)胞抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求9的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是抗體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述抗體是整聯(lián)蛋白特異性抗體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述整聯(lián)蛋白特異性抗體是抗-整聯(lián)蛋白α 4特異性抗體，優(yōu)選那他珠單抗。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-13任一項(xiàng)的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是在停藥之前給予一段延長(zhǎng)的時(shí)期。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-14任一項(xiàng)的血漿衍生的免疫球蛋白，其中所述藥物是作為自身免疫或炎癥病癥的治療而給予。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的血漿衍生的免疫球蛋白，其中自身免疫或炎癥病癥是多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或炎癥性腸病。
17.治療IRIS的組件的試劑盒，包括: (a)血漿衍生的免疫球蛋白； (b)使用說明，其用于在治療或預(yù)防IRIS中給藥血漿衍生的免疫球蛋白；和 (c)任選的藥物化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療免疫重建炎癥綜合征(IRIS)的血漿衍生的免疫球蛋白。此外，本發(fā)明涉及到治療IRIS的組件的試劑盒，其包括(a)血漿衍生的免疫球蛋白；(b)使用說明，其用于在治療IRIS中時(shí)給藥血漿衍生的免疫球蛋白。
文檔編號(hào)A61P37/00GK103080129SQ201180023933
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者L·卡泊斯, J·庫(kù)爾 申請(qǐng)人:巴塞爾大學(xué)醫(yī)院