專利名稱：喹唑啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域,具體涉及某些喹唑啉化合物、含有所述化合物的組合物及其用途。這些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生長因子受體(EGFR)的過量表達(dá)和/或過度活性(overactivity)。
背景技術(shù)：
表皮生長因子(EGF)與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合能激活酪氨酸激酶活性，并因此可引發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞增殖的反應(yīng)。EGFR的過量表達(dá)和/或過度活性可導(dǎo)致失控的細(xì)胞分裂，所述失控的細(xì)胞分裂可以是癌癥的誘因。因此，能抑制EGFR的過量表達(dá)和/或過度活性的化合物是治療腫瘤的潛在候選物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了至少一種選自以下的化合物(3aR, 6aR) -N- (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4-(1-(3_氟芐基)-IH-吲唑_5_基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4_(3-乙炔基苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基)_1_甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3&5，6&5)4-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3&1 ，6&1 )4-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺，和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了一種治療對(duì)抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性有響應(yīng)的癌癥的方法，其包括向需要其的個(gè)體施用有效量的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了本發(fā)明所述的化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、咽癌、表皮樣癌和胰腺癌。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性的方法，其包括使表皮生長因子受體與有效量的所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。發(fā)明詳述除非它們所應(yīng)用的上下文顯示有不同含義，否則本說明書中所用的下列詞匯、短語和符號(hào)通用地用于表示下面給出的含義。在全文中下列縮寫和術(shù)語具有所給出的含義本文所述的化合物包括但不限于它們的旋光異構(gòu)體、外消旋物以及它們的其它混合物。在這些情況下，單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體、即光學(xué)活性形式可通過不對(duì)稱合成或者通過拆分外消旋物或非對(duì)映體混合物來得到。外消旋物或非對(duì)映體混合物的拆分可通過例如常規(guī)方法來實(shí)現(xiàn)，所述常規(guī)方法例如在拆分試劑存在下結(jié)晶或者使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的色譜法。在本文所述的化合物以多種互變異構(gòu)形式存在的情況下，術(shù)語“化合物”包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。所述化合物也包括晶形，包括多晶型物和包合物。同樣，術(shù)語 “鹽”也包括該化合物的鹽的所有異構(gòu)體、外消旋物、其它混合物、Z-和E-形式、互變異構(gòu)形式和晶形?！八帉W(xué)上可接受的鹽”包括但不限于與無機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽及類似的鹽；以及與有機(jī)酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如乙酸鹽、其中η是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH的鹽及類似的鹽。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式獲得的，則可通過堿化該酸加成鹽的溶液獲得游離堿。相反，如果產(chǎn)物是游離堿，則可按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)操作通過將游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑并用酸處理該溶液來制備加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉可用來制備無毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法?！叭軇┖衔铩比纭八衔铩笔峭ㄟ^溶劑與化合物的互相作用形成的。術(shù)語“化合物”包括化合物的溶劑合物，包括水合物。同樣，“鹽”也包括鹽的溶劑合物，如水合物。合適的溶劑合物是藥學(xué)上可接受的溶劑合物、例如水合物，包括單水合物和半水合物?！膀衔铩笔峭ㄟ^化合物與金屬離子在兩個(gè)(或更多個(gè))點(diǎn)配位而形成的。術(shù)語“化合物”包括化合物的螯合物。同樣，“鹽”也包括鹽的螯合物?！胺枪矁r(jià)復(fù)合物”是通過化合物與另一種分子的相互作用形成的，其中在化合物與該分子之間不形成共價(jià)鍵。例如，復(fù)合可通過范德華相互作用、氫鍵和靜電相互作用(也稱為離子鍵)發(fā)生。所述非共價(jià)復(fù)合物也包括在術(shù)語“化合物”中。術(shù)語“活性劑”表示具有生物學(xué)活性的化學(xué)物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，“活性劑”是具有醫(yī)藥效用的化學(xué)物質(zhì)?！疤幚怼?、“治療”或“減輕”是指以治愈、痊愈、減輕、緩解、改變、矯正、改善、改進(jìn)或影響疾病或障礙、疾病或障礙的癥狀或者罹患疾病或障礙的素質(zhì)為目的向患有所述疾病或障礙、或者具有所述疾病或障礙的癥狀、或者具有罹患所述疾病或障礙的素質(zhì)的個(gè)體施用本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。所述疾病或障礙可以是例如癌癥。術(shù)語“抑制”表示生物學(xué)活動(dòng)或生物學(xué)過程的基線活性的降低?！耙种票砥どL因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性”是指相對(duì)于不存在所述至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)EGFR的活性，作為對(duì)存在本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的直接或間接響應(yīng)EGFR的表達(dá)和/或活性的降低?；钚缘慕档涂梢允怯杀疚乃龅闹辽僖环N化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽與EGFR的直接相互作用引起的，或者是由本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種進(jìn)而影響EGFR活性的其它因子的相互作用引起的。例如，本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的存在可通過直接與EGFR結(jié)合、通過(直接或間接)導(dǎo)致另一種因子降低EGFR活性或通過(直接或間接)降低細(xì)胞或有機(jī)體中存在的EGFR量來降低EGFR活性。術(shù)語“有效量”是指有效“治療”個(gè)體的疾病或障礙的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的量。在癌癥的情況下，有效量可導(dǎo)致如上文在“處理”、 “治療”和“減輕”的定義中所述的個(gè)體的任何可見的或可檢測的變化。例如，有效量能減少癌癥或腫瘤細(xì)胞的數(shù)目；減小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細(xì)胞向周邊器官浸潤，包括例如腫瘤向軟組織和骨骼的蔓延；抑制和阻止腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制和阻止腫瘤生長；在一定程度上緩解一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀；降低發(fā)病率和死亡率；提高生活質(zhì)量；或者上述效果的組合。有效量可以是足以減輕對(duì)抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性有響應(yīng)的疾病癥狀的量。對(duì)于癌癥治療，在體內(nèi)的功效能例如通過評(píng)估存活期、疾病進(jìn)展的時(shí)間(TTP)、響應(yīng)率(RR)、響應(yīng)持續(xù)時(shí)間和/或生活質(zhì)量來測量。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的那樣，有效量可以隨著施用途徑、賦形劑的使用以及與其它藥物的合用而變化。術(shù)語“有效量”還可以指有效抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的量。本發(fā)明的一種或多種實(shí)施方案的詳細(xì)情況如下文所示。本發(fā)明提供了至少一種選自以下的化合物(3aR, 6aR) -N- (4-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4-(1-(3_氟芐基)-IH-吲唑_5_基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4_(3-乙炔基苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基)_1_甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺，
和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的喹唑啉化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽可通過本領(lǐng)域公知的方法由可商購獲得的原料合成。具體的方法在本申請(qǐng)的實(shí)施例部分有舉例說明。可用于合成所需的喹唑啉化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化例如在R. Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，JohnWiley and Sons (1999) ；L.Fieser 和 M. Fieser, Fieser and Fieser’ sReagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);以及 L. Paquette 編輯，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis, Johnffiley and Sons(1995)及其后續(xù)的版本中也有記載。本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽可通過柱色譜法、高效液相色譜法、結(jié)晶法或其它合適的方法純化。 本文所述的至少一種喹唑啉化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽能與EGFR激酶相互作用和/或抑制EGFR的活性。本發(fā)明還提供了一種組合物，其包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。包含本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽的組合物能以各種已知的方式例如口服、胃腸外、通過吸入噴霧或經(jīng)由植入的儲(chǔ)庫進(jìn)行施用。本文所用的術(shù)語“胃腸外”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)?？诜M合物可以是任何一種口服可接受的劑型，包括但不限于片劑、膠囊、乳劑以及水性混懸劑、分散物和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米淀粉。片劑中也常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊形式進(jìn)行的口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性混懸劑或乳劑口服施用時(shí)，可將活性成分混懸或溶解于混合有乳化劑或助懸劑的油相中。如果需要，還可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。無菌可注射組合物(如水性或油性混懸劑)可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑(如吐溫80)和助懸劑來配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射溶液或混懸液，例如在1，3- 丁二醇中的溶液?？梢岳玫乃帉W(xué)上可接受的介質(zhì)和溶劑尤其是甘露醇、水、林格氏液和等張的氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油通常被用作溶劑或混懸媒介物(例如合成的單酸甘油酯或甘油二酯)。脂肪酸例如油酸及其甘油脂衍生物可用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏乃帉W(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，例如它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或混懸液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑、或者羧甲基纖維素或類似的分散劑。吸入組合物可按照藥物制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備，且可制備成在鹽水中的溶液，使用苯甲醇或其它合適的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或本領(lǐng)域已知的其它增溶劑或分散劑。局部用組合物可配制成油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用于所述組合物的合適載體包括植物油或礦物油、白礦脂(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動(dòng)物脂肪和高分子量的醇(大于12個(gè)碳)。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體是活性成分可溶解于其中的藥學(xué)上可接受的載體。如果需要，還可以包含乳化劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和抗氧化劑以及產(chǎn)生顏色或香味的物質(zhì)。此外，在這些局部用制劑中還可以使用透皮滲透促進(jìn)劑。所述促進(jìn)劑的例子可見于美國專利3，989，816和4，444，762?？梢杂傻V物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配制乳膏劑，在所述混合物中混合有溶解在少量油如杏仁油中的活性成分。所述乳膏劑的例子是包括約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油和約I份杏仁油的乳膏劑。軟膏劑可如下配制將活性成分在植物油如杏仁油中的溶液與溫?zé)岬能浭灮旌?，并使該混合物冷卻。所述軟膏劑的例子是包括約30%重量的杏仁油和約70%重量的白軟石蠟的軟膏劑。
“藥學(xué)上可接受的載體”是指與組合物中的活性成分相容(在一些實(shí)施方案中能穩(wěn)定活性成分)并且對(duì)待治療的個(gè)體無害的載體。例如，增溶劑如環(huán)糊精(其與本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽形成特定的、溶解性更大的復(fù)合物)可作為藥物賦形劑來遞送活性成分。其它載體的例子包括膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和D&C Yellow#10o親脂性賦形劑例如合成的和天然的聚合物(例如白蛋白及其衍生物)也是藥學(xué)上可接受的載體的例子。合適的體外測定法可用于初步評(píng)價(jià)本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽抑制EGFR活性的功效。通過體內(nèi)測定法可進(jìn)一步考察本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽治療癌癥的功效。例如，可將本文所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于患有癌癥的動(dòng)物(如小鼠模型)并且檢測其治療效果。根據(jù)結(jié)果，還可以確定對(duì)動(dòng)物如人而言適宜的劑量范圍和施用途徑。本發(fā)明還提供了一種治療對(duì)抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性有響應(yīng)的癌癥的方法，其包括向需要其的個(gè)體施用有效量的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽能用于實(shí)現(xiàn)有益的治療或預(yù)防效果，例如在患有癌癥的個(gè)體中實(shí)現(xiàn)有益的治療或預(yù)防效果。本文所用的術(shù)語“癌癥”是指以失控的或失調(diào)的細(xì)胞增殖、減少的細(xì)胞分化、不適宜的侵入周圍組織的能力和/或在異位建立新生長的能力為特征的細(xì)胞障礙。術(shù)語“癌癥”包括但不限于實(shí)體瘤和血液腫瘤(bloodborne tumor)。術(shù)語“癌癥”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和脈管的癌癥。術(shù)語“癌癥”還包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥。實(shí)體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性前列腺癌和雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝細(xì)胞癌；肺癌，包括例如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進(jìn)行性上皮癌或原發(fā)性腹膜癌(primary peritonealcancer);宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸鱗狀細(xì)胞癌；皮膚癌，包括例如惡性黑素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變型少突膠質(zhì)瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成人間變型星形細(xì)胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；和甲狀腺癌。血液腫瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(acute myeloidleukemia, AML)；慢性骨髓性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML),包括加速期CML和CML 急變期(CML-BP);急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL);慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocytic leukemia, CLL);霍奇金病(HD);非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括濾泡型淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤；B細(xì)胞淋巴瘤；T細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(MM);瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；骨髓增生異常綜合征(MDS)，包括難治性貧血(RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血(refractory anemiawith ringed siderblasts, RARS)、原始細(xì)胞過多性難治性貧血(refractoryanemia with excess blasts, RAEB)和轉(zhuǎn)化中的原始細(xì)胞過多性難治性貧血(RAEB in transformation, RAEB-T);以及骨髓增生綜合征(myeloproliferative syndrome)。在一些實(shí)施方案中，所治療的癌癥的例子包括但不限于肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、腦癌、骨癌和白血病。在一些實(shí)施方案中，所治療的癌癥的例子選自肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、咽癌、表皮樣癌和胰腺
癌。 在一些實(shí)施方案中，本文所述的至少一種化合物和/至少一種藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的其它治療劑聯(lián)合施用，所述其它治療劑不同于本文所述的至少一種化合物和/至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述其它治療劑是抗癌劑。在一些實(shí)施方案中，所述其它治療劑是通常施用于患有被治療的疾病或病癥的患者的治療劑。本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽可與所述其它治療劑在單個(gè)劑型中一起施用或者以分開的劑型一起施用。當(dāng)以分開的劑型施用時(shí)，其它治療劑可以在本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽施用之前、同時(shí)或之后施用。在一些實(shí)施方案中，本文所述的至少一種化合物和/至少一種藥學(xué)上可接受的鹽與抗癌劑聯(lián)合施用。本文所用的術(shù)語“抗癌劑”是指以治療癌癥為目的施用于患有癌癥的個(gè)體的任何物質(zhì)?？拱﹦┑姆窍拗菩岳影ǚ派渲委煟幻庖咧委?；損傷DNA的化學(xué)治療劑；和破壞細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑。損傷DNA的化學(xué)治療劑的非限制性例子包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如，伊立替康、拓?fù)涮婵?、喜樹堿及其類似物或代謝物、和多柔比星)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔紅霉素)；烷化劑(例如，苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲霉素、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤、絲裂霉素C和環(huán)磷酰胺)；DNA插入劑(例如，順鉬、奧沙利鉬和卡鉬)；DNA插入劑和自由基產(chǎn)生劑如博來霉素；以及核苷擬似物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱(c ap e c i t i b i n e)、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和輕基脲)。破壞細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑包括紫杉醇、多西他賽和有關(guān)類似物；長春新堿、長春堿及有關(guān)類似物；沙立度胺及有關(guān)類似物(例如，CC-5013和CC-4047);蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米)；NF-kB抑制劑，包括I K B激酶的抑制劑；與癌癥中過量表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)合并從而下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如，曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐珠單抗)；以及已知在癌癥中被上調(diào)、過量表達(dá)或激活的蛋白質(zhì)或酶的其它抑制劑，所述蛋白質(zhì)或酶的抑制下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。本發(fā)明還提供了一種抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性的方法，其包括使表皮生長因子受體與有效量的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽接觸。實(shí)施例下列實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，但不限制本發(fā)明的范圍。在下列實(shí)施例中，使用了下面的縮寫AcOH 乙酸CMC-Na羧甲基纖維素鈉DELFIA 解離增強(qiáng)鑭系兀素突光免疫分析(Dissociation-EnhancedLanthanideFluorescent Immunoassay)DMEM DME 培養(yǎng)基(Dulbecco，s Modified Eagle，s Medium) DMF N, N- 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜DTT 二硫蘇糖醇EDTA 乙二胺四乙酸EtOAc 乙酸乙酯FBS 胎牛血清h小時(shí)mL毫升min 分鐘PBS 磷酸鹽緩沖鹽水PE 石油醚PMSF 苯甲基磺酰氟Py吡啶THF 四氫呋喃Tris-Cl三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽實(shí)施例I :(3&1 ，6&104-(4-(1-(3-氟芐基)-1!1-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺按照下面的流程制備了化合物I。
權(quán)利要求
1.至少一種選自以下的化合物 (3aR，6aR)-N-(4-(l-(3-氟芐基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟芐基)_1Η_吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR) _N_ (4_ (3_乙炔基苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS, 6aS) -N- (4_ (3-氯-4- (3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和 (3aR, 6aR) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺， 和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及至少一種選自以下的化合物 (3aR，6aR)-N-(4-(l-(3-氟芐基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟芐基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR) _N_ (4_ (3_乙炔基苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS, 6aS) -N- (4_ (3-氯-4- (3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和 (3aR, 6aR) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺， 和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.治療對(duì)抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性有響應(yīng)的癌癥的方法，其包括向需要其的個(gè)體施用有效量的至少一種選自以下的化合物 (3aR，6aR)-N-(4-(l-(3-氟芐基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟芐基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) _N_ (4_ (3_乙炔基苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS, 6aS) -N- (4_ (3-氯-4- (3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和 (3aR, 6aR) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺， 和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述癌癥選自肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、咽癌、表皮樣癌和胰腺癌。
5.權(quán)利要求3的方法，其進(jìn)一步包括向所述患者施用有效量的抗癌劑，其中所述抗癌劑不同于權(quán)利要求I中所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性的方法，其包括使表皮生長因子受體與有效量的權(quán)利要求I中所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
7.權(quán)利要求I中所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述癌癥選自肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、咽癌、表皮樣癌和胰腺癌。
9.權(quán)利要求I所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，用于抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性或者用于治療對(duì)抑制表皮生長因子受體的過量表達(dá)和/或過度活性有響應(yīng)的癌癥。
10.權(quán)利要求9所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述癌癥選自肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、咽癌、表皮樣癌和胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些喹唑啉化合物、其組合物及其使用方法。這些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生長因子受體(EGFR)的過量表達(dá)和/或過度活性。
文檔編號(hào)A61P35/04GK102906086SQ201180024971
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者張維漢, 蘇慰國, 楊海彬, 崔玉敏, 任永欣, 嚴(yán)孝強(qiáng) 申請(qǐng)人:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司