專利名稱：包含低劑量納曲酮的液體鼻噴霧的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)鼻施用阿片樣物質(zhì)拮抗劑類的藥物的組合物領域。
現(xiàn)有技術阿片樣物質(zhì)是取決于所使用的藥物物質(zhì)產(chǎn)生具有不同效力程度的鎮(zhèn)痛和抗傷害感受反應的藥物。存在許多阿片樣物質(zhì)和/或阿片類的藥物物質(zhì)，例如嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、曲馬多、可待因、丁丙諾啡、羥考酮、美沙酮。在臨床使用中，該類的所有藥物通過引發(fā)鎮(zhèn)痛作用和以多種方式產(chǎn)生與治療預期不相關的被分組到總的術語“不利作用”下的其他作用的能力表征。即使需要阿片樣物質(zhì)控制疼痛，依據(jù)患者耐受差的這些不利作用的強度 和嚴重度，這些不利作用的存在通常導致阿片樣物質(zhì)的治療中斷。已知具有阿片樣物質(zhì)的制劑的所有藥理學作用都歸因于阿片樣物質(zhì)與被稱為“阿片樣物質(zhì)受體”的特定受體的相互作用的藥效動力學作用。由于受體的雙重構象，與受體的結合引發(fā)抑制性和興奮性性質(zhì)的作用的激活；這些作用與通常具有鎮(zhèn)痛作用(有用的、抗傷害感受的表現(xiàn))和不利作用(有害的、興奮性的表現(xiàn))的混合的臨床表現(xiàn)強烈相關?，F(xiàn)在不利作用的存在被詳實地記錄在文獻中，其中描述了癥狀及其頻率的變化；無論何時患者使用阿片樣物質(zhì)類的藥物，不利作用的存在總是統(tǒng)計學上顯著的，正如與不利作用的存在相關地，治療中斷的水平也是統(tǒng)計學上顯著的，尤其是如果存在例如嘔吐、頭暈和感覺上的定向障礙的癥狀的話。雖然不利作用的存在可被預測，但對于所引發(fā)的癥狀的類型以及對于所述癥狀被體現(xiàn)的強度都展現(xiàn)出單獨的范圍。文獻中陳述的不利作用存在下的治療僅有三種選擇暫停施用藥物、用可控制癥狀的藥物補充治療方案、將阿片樣物質(zhì)分子改換為等效鎮(zhèn)痛劑量(阿片樣物質(zhì)的轉(zhuǎn)換或輪換)。以下是最常見的不利作用-困倦這是一種通常體現(xiàn)在服用阿片的早期階段的作用，對該作用的耐受在最初的3-4天形成。該作用可伴隨有感覺上的困惑和頭暈。如果困倦持續(xù)長的時間且過多，則這可能是對于使用阿片樣物質(zhì)的錯誤提示的征兆，因為如果疼痛不是阿片樣物質(zhì)敏感性的，則非鎮(zhèn)痛藥理學作用增強。-尿潴留有時尿?qū)Ч懿迦牖蚴褂梦┝康募{洛酮可能證明是必要的。存在耐受形成。-便秘耐受未形成且最常見的副作用是通常最使人不愉快的一種。檢查不存在腸閉塞(intestinal occlusion)是必要的。用排泄物軟化劑、灣藥和水合劑治療便秘。一些工作已報道了通過使用口服納洛酮來改善(Kreek MJ.)。-惡心和嘔吐前庭刺激加強了這些作用。其發(fā)生在5-15%的伴隨快速形成耐受的病例中。阿片通過三重作用機制產(chǎn)生這些作用。其直接作用于球-中腦的化學受體區(qū)域，激活嘔吐中樞這部分可被氟哌唳醇(O. 5-lmg/l-2次/天)或丙氯拉嗪(5. 10mg/2-3天)或皮質(zhì)甾類控制。對前庭中樞的作用導致行走時的嘔吐對于這一部分-針對頭暈和暈動病的藥物例如經(jīng)皮膚的東莨菪堿具有一定程度的功效
-存在減少的對胃復安(IOmg持續(xù)3天)響應的胃運動。如果存在明顯的對嗎啡的不耐受，其可被在更小的程度上產(chǎn)生該作用的美沙酮取代。-瘙癢產(chǎn)生該癥狀的作用機制是未知的。其好像由受體介導并且/或者被小劑量的納洛酮拮抗。用于減輕瘙癢的有效藥物是羥嗪；局部麻醉劑、皮質(zhì)留類和抗組胺劑不是那么有用。但是，如果服用過多劑量的話，可形成用藥過多“并發(fā)癥”的病癥，產(chǎn)生具有可到達昏迷的感覺狀態(tài)的改變的鎮(zhèn)靜作用和具有呼吸和續(xù)發(fā)率的嚴重減少、呼吸緩慢和/或長時間的呼吸暫停的對呼吸的作用。使用阿片樣物質(zhì)拮抗劑類的藥物治療代表醫(yī)療緊急情況的這些并發(fā)癥；這包括納洛酮和納曲酮分子；這些藥物通常被靜脈內(nèi)施用，伴隨有與該施用途徑有關的所有風險和并發(fā)癥；這些產(chǎn)品的過量或錯誤施用可導致可能是嚴重的(可能發(fā)生在例如以長時間使用 阿片樣物質(zhì)或以高劑量使用阿片樣物質(zhì)的人身上，發(fā)生在例如藥物成癮中或患腫瘤性疼痛的使用者身上的一些事情)并可導致嚴重損傷(例如，心臟的快速性心律失常、肺水腫、嚴重的精神運動性激動)的戒斷綜合征的形成。專利申請WO 00/62757描述了用于口服或經(jīng)鼻施用阿片樣物質(zhì)拮抗劑的組合物，且特別地描述了納洛酮的液態(tài)溶液，其中有效成分以O. 5-5% w/v的濃度存在。意大利專利申請MI2001A000907報道了非常低劑量的納曲酮在用阿片樣物質(zhì)治療的患者中的使用以減輕其不被期望的副作用；以用于口服途徑的制劑同時施用阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。但是，明顯地，具備用于通過經(jīng)鼻途徑施用低濃度的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的制劑是極為有益的。發(fā)明概述描述了用于通過經(jīng)鼻途徑施用低劑量的納曲酮的液態(tài)溶液的藥物制劑。發(fā)明詳述令人驚奇地，發(fā)現(xiàn)通過經(jīng)鼻途徑施用低劑量的液態(tài)溶液形式的納曲酮是可能的，對于減輕由施用阿片樣物質(zhì)引起的和在其過多攝取的病例中的不被期望的副作用都具有優(yōu)極佳的結果。根據(jù)本發(fā)明的低劑量是指I % (w/v)以下的劑量。根據(jù)本發(fā)明的用于經(jīng)鼻施用的液體制劑包含O. 001-1.0% (w/v)，優(yōu)選地O. 005-0.5% (w/v)，更優(yōu)選地O. 005-0. 02% (w/v)之間的量的納曲酮(通常以鹽酸鹽的形式)。根據(jù)本發(fā)明的液態(tài)溶液通常是水溶液或水-醇溶液，其中優(yōu)選所述醇是約5 % (w/v)的量的乙醇。另外，該溶液包含緩沖液，緩沖液的用途是維持pH處于阿片樣物質(zhì)拮抗劑為鹽形式例如鹽酸鹽的值。這些緩沖液可選自以下檸檬酸/檸檬酸鈉、檸檬酸/氫氧化鈉、磷酸氫二鈉/檸檬酸、磷酸氫二鈉/磷酸二氫鉀、乙酸/乙酸鈉緩沖液。用于該類型的組合物的賦形劑包括抗微生物防腐劑、增加張力的劑和增加溶液粘度的劑(增粘劑)。在抗微生物防腐劑中，我們可提及苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、苯乙醇或其混合物；優(yōu)選地為O. 005-0. 50% (w/v)，優(yōu)選地O. 005-0. 30% (w/v)，更優(yōu)選地 O. 01-0. 1% (w/v)之間的量。
增加張力的劑是例如氯化鈉、葡萄糖、乳糖或其混合物；優(yōu)選地為O. 1-5. 0% (w/V),優(yōu)選地O. 1-2. 0% (w/v),更優(yōu)選地O. 1-0. 9% (w/v)之間的量。增粘劑可選自羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠或其混合物；優(yōu)選地為0.01-2.0%(w/v),優(yōu)選地 O. 02-1. O % (w/v),更優(yōu)選地 O. 05-0. 5% (w/v)之間的量。按照對于制備用于經(jīng)鼻應用的溶液所采用的標準技術制備根據(jù)本發(fā)明的制劑。將下列物質(zhì)溶解在給定量的水中防腐劑、用于緩沖液的鹽、用于增強重量克分子滲透濃度的劑，且然后是增粘劑。當所獲得的溶液澄清時，溶解有效成分并用水將溶液補足到所需體積。以下提供了可能的根據(jù)本發(fā)明的制劑的一些實施例。實施例I·如下進行，以制備IOOml的溶液在攪拌下，將Iml的2% w/v的苯扎氯銨溶液、O. 14g的無水檸檬酸、O. 37g的二水合檸檬酸鈉和O. 72g的氯化鈉加入到50ml水中。當這些組分已完全溶解時，加入O. Ig的羥丙甲纖維素并繼續(xù)攪拌直到獲得澄清的溶液。最后加入O. Ig的鹽酸納曲酮直到完全溶解。用水將所獲得的溶液的體積補足到100ml，并過濾(如必要的話)。定性-定暈組成羥丙基甲基纖維素O. 2% w/v苯扎氯銨O. 02 % w/v無水檸檬酸O. 14% w/v二水合檸檬酸鈉O. 37% w/v氯化鈉O. 72% w/v鹽酸納曲酮O. 010% w/v所獲得的溶液具有以下物理特征pH = 4. 8密度=1.007g/ml重量克分子滲透濃度=283m0smol/kg ；粘度=4.52mPa*s。按照與實施例I中相同的程序，制備下列制劑實施例2定件-定量組成羥丙基甲基纖維素O. 2% w/v對輕基苯甲酸丙酯鈉O. 02% w/v無水檸檬酸O. 14% w/v
二水合檸檬酸鈉O. 37 % w/v氯化鈉O. 72% w/v鹽酸納曲酮O. 010% w/v所獲得的溶液具有下列特征pH = 4. 9
密度=I.007g/ml重量克分子滲透濃度=278m0smol/kg ；粘度=4.15mPa*s。實施例3_0]定性-定暈組成甲基纖維素O. 5% w/v苯扎氯銨O. 02% w/v無水檸檬酸O. 14% w/v
二水合檸檬酸鈉O. 37% w/v氯化鈉O. 72% w/v鹽酸納曲酮O. 010% w/v所獲得的溶液具有下列特征pH = 4. 8密度=1.008g/ml重量克分子滲透濃度=292m0smol/kg ；粘度=2.27mPa*s?？衫缡褂媚軌?qū)⒋_定量的溶液噴灑到鼻腔中的合適的涂藥器(applicator)以噴霧的形式施用根據(jù)本發(fā)明的制劑。量通常在50和100 μ I之間且可任選地重復(如果需要的話)。實驗設計以下呈現(xiàn)了臨床研究中的實驗方案和獲得的結果，其中對用嗎啡治療的患者施用納曲酮。
用納曲酮治療前患者(總數(shù)為80)中來自嗎啡的不利作用的發(fā)生
便秘[70%113.3%
惡心53-3%困倦30%
嘔吐53.3%癌·痛·30%
................................. ..................................- ^: %................................................................................................S..............................................................涵私........................................................
尿潴留40%
頭痛6.7%丨用納曲酮治療接受口服嗎p非(平均則量40 mg +/-10 mg)療法的 胂瘤患者-每12小時給藥:在嗎啡之前1/2小時使用
患者總數(shù):75
納曲酹劑量獲益率(％)1鎮(zhèn)痛率(％)2
2:5meg 25%45%
2.5 meg90%60%
0.125 meg 100%60%
5 meg40%[55% 1 mg90%100%
TTng'65%90%
1 mg40%100%
Tmg'70%65%'
1 mg65% ^60% .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
1mg~~100%^~~70%
Smcg................................~60% ........................................................................45%~......................................................................................................................................................................................................
5 meg60%55%
5 meg0%70%
5 meg.....................................................70%.....................................................................................100%—
5 meg50%90%
5 meg ....................................45%................................................................................................................................................60%.........................................................................................................................................................................................................................
5 meg85%90%
5 meg45%65%
納曲酮劑量獲益率(％)1鎮(zhèn)痛率(％)2
2. 5mcg100%0%
~Img100%100%
2. 5mcg80%45%
2. 5mcg80%45%
權利要求
1.一種藥物制劑，其為用于通過經(jīng)鼻途徑噴霧施用的液態(tài)溶液形式，包含低于1%的量的納曲酮。
2.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其特征在于所述納曲酮的量在O.005-0. 5% w/v之間或在 O. 005-0. 02% w/v 之間。
3.根據(jù)權利要求I和2所述的制劑，其特征在于所述液態(tài)溶液是水溶液或水-醇溶液，其中所述醇是約5% w/v的量的乙醇。
4.根據(jù)權利要求1-3所述的制劑，其特征在于所述制劑還包括選自以下的緩沖液檸檬酸/檸檬酸鈉、檸檬酸/氫氧化鈉、磷酸氫二鈉/檸檬酸、磷酸氫二鈉/磷酸二氫鉀、乙酸/乙酸鈉緩沖液。
5.根據(jù)權利要求4所述的制劑，還包括抗微生物防腐劑、增加張力的劑和增加溶液粘度的劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的制劑，其特征在于所述抗微生物防腐劑是苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、苯乙醇或其混合物并以O. 005-0. 50%(w/v),優(yōu)選地O. 005-0. 30% (w/v),更優(yōu)選地O. 01-0. I % (w/v)之間的量被包含。
7.根據(jù)權利要求1-6所述的制劑，具有下列組成 a)羥丙基甲基纖維素O.2% w/v 苯扎氯銨O. 02% w/v 無水檸檬酸O. 14% w/v 二水合檸檬酸鈉O. 37% w/v 氯化鈉O. 72% w/v 鹽酸納曲酮O. 010% w/v b)羥丙基甲基纖維素O.2% w/v 對羥基苯甲酸丙酯鈉O. 02% w/v 無水檸檬酸O. 14% w/v 二水合檸檬酸鈉O. 37% w/v 氯化鈉O. 72% w/v 鹽酸納曲酮O. 010% w/v c)甲基纖維素O.5% w/v 苯扎氯銨O. 02% w/v 無水檸檬酸O. 14% w/v 二水合檸檬酸鈉O. 37% w/v 氯化鈉O. 72% w/v 鹽酸納曲酮O. 010% w/v ο
8.用于施用根據(jù)權利要求1-7所述的制劑的方法，其特征在于所述制劑以噴霧形式被施用。
全文摘要
描述了用于通過經(jīng)鼻途徑施用低濃度納曲酮的液體制劑。
文檔編號A61K9/00GK102905689SQ201180024994
公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權日2010年5月21日
發(fā)明者羅伯托·安杰利, 威廉姆·拉法埃利, 瑪麗亞·阿黛爾·里加蒙蒂 申請人:L.莫爾特尼及阿利蒂兄弟聯(lián)合股份公司