專利名稱:用于慢性偏頭痛預(yù)防的肉毒菌毒素給藥方案的制作方法
用于慢性偏頭痛預(yù)防的肉毒菌毒素給藥方案相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年3月30日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/319,230和2010年4月2日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/320,667的權(quán)益,其通過引用的方式全部并入。領(lǐng)域本發(fā)明的實(shí)施方案涉及各種病癥的治療,特別涉及利用肉毒菌神經(jīng)毒素的注射施用方案。背景已知肉毒菌毒素可被用于治療多種病癥。實(shí)例包括1998年2月3日公布的美國專利5,714,468 (偏頭痛);2005年I月18日提交的序列號(hào)為11/039,506的已公開美國專 利申請(qǐng)No. 2005019132(頭痛);2004年2月26日提交的序列號(hào)為10/789,180的已公開美國專利申請(qǐng)No. 20050191320(藥物過度使用性頭痛);和2010年10月12日公布的美國專利7,811,587 (神經(jīng)精神病癥),所有這些通過引用的方式全部并入??捎萌舛揪舅刂委煹牟“Y的一個(gè)實(shí)例是慢性偏頭痛(CM),其是一種致殘性頭痛病癥,影響總?cè)丝诘腎. 3%至2. 4%且其被認(rèn)為是美國原發(fā)性慢性每日頭痛的最常見類型。CM與患病、傷殘和藥物過度使用相關(guān),且僅三分之一的CM患者使用頭痛預(yù)防性藥物。對(duì)患有CM的患者很少研究頭痛預(yù)防性治療。因此,仍然需要優(yōu)化的和有針對(duì)性的方法來治療這種疾病,特別是特定和有用的注射和給藥方案以供利用肉毒菌毒素治療CM。另一種適合使用肉毒菌毒素治療的病狀是藥物過度使用頭痛病癥(MOU)。它已被描述為以不可抗拒且可預(yù)測(cè)使用緊急救濟(jì)藥物的每日或接近每日頭痛為特征的自我維持、間歇性頭痛藥物周期。支持MOH存在的證據(jù)廣泛公開在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中。
發(fā)明概要在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明教導(dǎo)一種用于預(yù)防性治療患有慢性偏頭痛的患者的頭痛的方法,該方法主要包括將肉毒菌神經(jīng)毒素局部施用至患有偏頭痛的患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌,其中將肉毒菌神經(jīng)毒素以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至額?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??;以注射至I個(gè)注射部位的約5單位施用至降眉間?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約30單位至在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位施用至枕??;以在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的50單位施用至顳??;以在6個(gè)注射部位之間分配的約30單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的約50單位施用至斜方??;和以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌,并且其中在31至39個(gè)注射部位注射肉毒菌神經(jīng)毒素。附圖簡(jiǎn)述呈示下列附圖以說明本發(fā)明實(shí)施方案的方面和特征。圖I是顯示對(duì)使用BOTQXt:尤其治療偏頭痛所進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果(每30天周期頭痛次數(shù)的平均變化)的圖,表明在施用,患者具有較少頭痛。在圖中所示的數(shù)據(jù)中,在第O天、第90天和第180天對(duì)患者已施用BOTOXrs圖2是顯示使用BOTOXft尤其治療偏頭痛的臨床研究的結(jié)果(每30天周期患者同時(shí)服用急性頭痛緩解藥物的天數(shù)的平均變化)的圖,表明在施用BOTOXl后,患者服用頭痛緩解藥物的較少天數(shù)。圖3是顯示在30天的周期內(nèi)使用麻醉劑藥物控制急性頭痛的患者(一些患者已施用BOTOXs且另一些患者已施用安慰劑)百分比比較的圖。圖3顯示經(jīng)BOTOXk治療的患者中麻醉劑使用的減少。圖4是顯示在施用BO 丁 OX1:后的30天周期內(nèi),急性頭痛藥物過度使用的患者比例的減少的圖。圖5是顯示在施用BOTOX 后的30天周期內(nèi),已證實(shí)過度使用曲坦類 (triptans)的患者比例的減少的圖。圖6包括兩個(gè)圖,其顯示施用B()T()X'后,30天周期內(nèi)患者所經(jīng)歷的頭痛的數(shù)量平均變化,其中患者不患有MOU(“無M0U”,左側(cè)圖)或患者患有MOU病癥(右側(cè)圖)?!搬?5天且彡2天/周”是用于確定患者患有MOU病癥的標(biāo)準(zhǔn)。MOU和MOD是同義術(shù)語。根據(jù)定義,如果患者每個(gè)月15天或更多天服用急性藥物且他們?cè)诮?jīng)歷急性疼痛的一周內(nèi)至少一周兩次服用急性藥物,那么他或她患有MOU病癥。圖7包括兩個(gè)圖,其顯示對(duì)于患者匯集群,在基線使用(圖A)和不使用(圖B)預(yù)防性頭痛藥物的患者中每30天周期內(nèi)頭痛頻率自基線的平均變化。Y軸代表每30天周期頭痛次數(shù)的平均變化。“η ”表示所評(píng)估患者樣本中患者的數(shù)目。圖8包括兩個(gè)圖,其顯示施用ΒΟΤΟΧ 后,在30天周期內(nèi)患者所經(jīng)歷的頭痛的次數(shù)的平均變化,其中患者沒有同時(shí)使用另一種頭痛預(yù)防性治療(左側(cè)圖)或患者不同時(shí)使用另一種頭痛預(yù)防性治療且患有藥MOU病癥(右側(cè)圖)。圖9包括兩個(gè)圖,其顯示施用ΒΟ Χi(后,在30天周期內(nèi)患者所經(jīng)歷的頭痛的次數(shù)的平均變化,其中患者沒有同時(shí)使用另一種頭痛預(yù)防性治療且未患有MOU病癥(左側(cè)圖)或患者沒有同時(shí)使用另一種頭痛預(yù)防性治療且患有MOU病癥(右側(cè)圖)。
圖10是顯示施用BOTOX后,在30天周期內(nèi)也使用阿片類急性頭痛藥物的患者的比例的柱狀圖。圖11包括兩個(gè)圖,其顯示施用 3σ'「()>Γ后,在30天周期內(nèi)患者所經(jīng)歷的頭痛的次數(shù)的平均變化,其中患者是曲坦類藥物過度使用患者(左側(cè)圖)或不是曲坦類藥物過度使用患者(右側(cè)圖)。圖12包括兩個(gè)圖,其顯示患者使用急性頭痛(鎮(zhèn)痛)藥物的天數(shù)的自基線(施用IiOTOX后)平均變化,其中患者是曲坦類藥物過度使用患者(左側(cè)圖)或不是曲坦類藥物過度使用患者(右側(cè)圖)。圖13包括左側(cè)的自肩部向上的人肌肉解剖的左側(cè)圖解視圖,和右側(cè)的背部的圖解視圖。圖14包括兩個(gè)圖,其顯示對(duì)于安慰劑無應(yīng)答者㈧和安慰劑應(yīng)答者(B),每30天周期的頭痛頻率的自基線平均變化。圖15顯示對(duì)于患者匯集群,每30天周期的頭痛頻率的自基線平均變化。圖16包括兩個(gè)圖,其顯示對(duì)于患者匯集群,在基線使用(圖A)和不使用(圖B)預(yù)防性頭痛藥物的患者每30天周期使用急性鎮(zhèn)痛頭痛藥物的天數(shù)的自基線平均變化。圖17描述根據(jù)注射方案的一個(gè)實(shí)施方案肉毒菌毒素劑量施用至患者(這里為仰臥和坐位)的固定部位的實(shí)例。
具體實(shí)施例方式在某些實(shí)施方案中,根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案使用的肉毒菌毒素的劑量小于被用于使肌肉麻痹的肉毒菌毒素的量,因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施方案的方法的意圖不是使肌肉麻痹而是降低來自位于肌肉內(nèi)或肌肉上,或是位于皮膚內(nèi)或皮膚下的感覺神經(jīng)元的痛覺輸出。
下述定義適用于本文 “約”指的是大約或接近且在本文中闡述的數(shù)值或范圍的情況下指的是所提到的或所要求的數(shù)值或范圍的±10%。“緩解”指的是疼痛發(fā)生、頭痛發(fā)生或頭痛癥狀發(fā)生的減少。因此,緩解包括一些減少、顯著減少、幾乎完全減少和完全減少。緩解效果可能在對(duì)患者施用梭菌毒素后I至7天之間或此后某個(gè)時(shí)刻未在臨床上出現(xiàn)?!叭舛揪舅亍敝傅氖亲鳛榧兌舅鼗驈?fù)合的、天然的、重組的或修飾的毒素的肉毒菌神經(jīng)毒素,且包括A型、B型、C1型、D型、E型、F型和G型肉毒菌毒素。如本文中所用,該術(shù)語不包括非神經(jīng)毒素,如細(xì)胞毒性肉毒菌毒素C2和C3。“局部施用”指的是將藥劑通過非全身途經(jīng)施用至肌肉或肌肉附近或患者的皮下位置。因此,局部施用不包括全身施用途徑,如靜脈施用或口服施用。與局部施用相反,“外周施用”指的是對(duì)遠(yuǎn)離癥狀位置的位置施用?!癕0U”指的是藥物過度使用性頭痛或藥物過度使用性頭痛病癥?!爸委?treating) ”或“治療(treatment) ”指的是暫時(shí)或永久性緩解(或消除)至少一種癥狀(諸如,例如頭痛)。這可以包括預(yù)防性措施以阻止頭痛的至少一種癥狀。本文所公開的是肉毒菌神經(jīng)毒素的施用范例的實(shí)施方案。在一些實(shí)施方案中,該方法可包括特定注射位置和肉毒菌毒素的劑量以治療各種病癥,包括,例如CM、M0U、ND’ s等。在本發(fā)明某些實(shí)施方案中,該病癥可通過在患者上部軀體內(nèi)以特定量或系列量對(duì)特定部位肌內(nèi)施用該毒素來治療。在某些實(shí)施方案中,此類部位可包括,例如頭部、頸部、一個(gè)或兩個(gè)肩部的前后位置。肉毒菌毒素可以是A型、B型、C1型、D型、E型、F型或G型肉毒菌毒素或其任何組合。該肉毒菌神經(jīng)毒素可以是以重組方式制成的肉毒菌神經(jīng)毒素,如由大腸桿菌(E. coli)產(chǎn)生的肉毒菌毒素。另外,該肉毒菌神經(jīng)毒素可以是修飾的神經(jīng)毒素,其是一種與天然毒素相比,其至少一個(gè)氨基酸被刪除、修飾或替換的肉毒菌神經(jīng)毒素,或該修飾的神經(jīng)毒素可以是重組產(chǎn)生的肉毒菌神經(jīng)毒素或其衍生物或片段。在某些實(shí)施方案中,該修飾的毒素具有對(duì)所關(guān)注神經(jīng)元或非神經(jīng)元細(xì)胞改變的細(xì)胞靶向能力。該改變的能力通過用對(duì)存在于非肉毒菌毒素靶向細(xì)胞中的非肉毒菌毒素受體顯示選擇性結(jié)合活性的靶向結(jié)構(gòu)域替換肉毒菌毒素中天然存在的靶向結(jié)構(gòu)域而實(shí)現(xiàn)。此類對(duì)靶向結(jié)構(gòu)域的修飾產(chǎn)生修飾的毒素,其能夠與存在于非肉毒菌毒素靶細(xì)胞上的非肉毒菌毒素受體(靶受體)選擇性結(jié)合。對(duì)非肉毒菌毒素靶細(xì)胞具有靶向活性的修飾的肉毒菌毒素可與存在于非肉毒菌毒素靶細(xì)胞上的受體相結(jié)合,轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中,并對(duì)靶細(xì)胞的SNARE復(fù)合體發(fā)揮其蛋白水解作用。本質(zhì)上,包含酶結(jié)構(gòu)域的肉毒菌毒素輕鏈通過選擇適當(dāng)?shù)陌邢蚪Y(jié)構(gòu)域而被在細(xì)胞內(nèi)遞送至任何期望的細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明使用的肉毒菌毒素可在真空條件下以凍干、真空干燥形式被儲(chǔ)存在容器內(nèi)或作為穩(wěn)定液體被儲(chǔ)存。在凍干之前,肉毒菌毒素可與藥學(xué)上可接受的賦形劑、穩(wěn)定劑和/或載體,諸如,例如,白蛋白等組合。在包含白蛋白的實(shí)施方案中,該白蛋白可以是,如人血清白蛋白等。凍干材料可以用合適的液體,諸如,例如鹽水、水等復(fù)溶以產(chǎn)生含有肉毒菌毒素的溶液或組合物以施用至患者。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案范圍內(nèi)的方法施用的肉毒菌毒素的量可根據(jù)被治療的疼痛的特性而變化,所述特性包括其嚴(yán)重性和其它各種患者變量,包括尺寸、體重、年齡和對(duì)治療的應(yīng)答。為引導(dǎo)從業(yè)者,通常,每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用不少于約I單位且不多于約25單位的A型肉毒菌毒素(諸如Β0Τ0Χ4 ).對(duì)于A型肉毒菌毒素如DYSPORT ,每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用不少于約2單位且不多于約125單位的A型肉毒菌毒素。對(duì)于B型肉毒菌毒素如MYOBLOGw,每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用不少于約40單位且不多于約1500單位的B型肉毒菌毒素。 優(yōu)選地,對(duì)于BOTOX:8,每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用不少于約2單位且不多于約20單位的A型肉毒菌毒素;對(duì)于DYSPORT ,每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用不少于約4單位且不多于約100單位;和對(duì)于MYOMXC%每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用不少于約80單位且不多于約1000單位。更優(yōu)選地,每名患者治療期內(nèi),每個(gè)注射部位施用的肉毒菌毒素分別是對(duì)于BOTOX ,不少于約5單位且不多于約15單位的A型肉毒菌毒素;對(duì)于:DYSPORT ,不少于約20單位且不多于約75單位;和對(duì)于MYOBLOCs,不少于約200單位且不多于約750單位。一般情況下,根據(jù)文中所公開的本發(fā)明的方法,每個(gè)治療期,適于施用至患者的BOTOX"、DYSPORT^MYOBLOCt總量應(yīng)分別不超過約300單位、約I, 500單位或約15,000單位。該肉毒菌毒素的治療效果可持續(xù)約I個(gè)月和5年之間。本發(fā)明的實(shí)施方案提供用特定最小注射次數(shù)和注射體積,針對(duì)特定肌肉組的靶向、固定注射范例,并且進(jìn)一步提供向選定肌肉的特定部位另外/任選施用另外肉毒菌毒素。在一個(gè)實(shí)施方案中,將固定劑量(即,根據(jù)在說明書或處方信息中規(guī)定的固定量和位置的最小劑量)的肉毒菌毒素施用至患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌,且進(jìn)一步可將可變量的另外肉毒菌毒素添加至七個(gè)頭/頸區(qū)域中的四個(gè)或更少區(qū)域從而使得所施用的肉毒菌毒素的總量不超過說明書或伴隨含有肉毒菌毒素藥物的處方信息所指示的最大總劑量。肉毒菌毒素可選自由A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒菌毒素組成的組。A型肉毒菌毒素為優(yōu)選的肉毒菌毒素。肉毒菌毒素可以以下的量施用介于約I單位和約3,000單位之間、或介于約2單位和約2000單位之間,或介于約5單位和約1000單位之間,或介于約10單位和約500單位之間,或介于約15單位和約250單位之間,或介于約20單位和約150單位之間,或介于約25單位和約100單位之間,或介于約30單位和約75單位之間,或介于約35單位和約50單位之間等,且癥狀的緩解可持續(xù)約I個(gè)月至約5年。在一個(gè)實(shí)施方案中,公開了使用155單位的ΒΟ Χ (通常提供為100單位的A型肉毒梭菌神經(jīng)毒素復(fù)合物,其具有O. 5mg人血清白蛋白和O. 9mg鹽水中的氯化鈉,真空干燥狀態(tài)用于復(fù)溶)的給藥和注射范例,其在每個(gè)治療周期使用跟隨疼痛方案,以31個(gè)固定部位、固定劑量(每個(gè)劑量5單位)注射和多至8個(gè)另外注射部位中的任選40單位施用(對(duì)于多至39個(gè)注射部位和多至總共195單位)。該總劑量在7處頭部/頸部肌肉之間分配并且每12周重復(fù)一次。在一個(gè)實(shí)施方案中,一種用于治療偏頭痛,諸如,例如CM的方法可包括在7處頭部/頸部肌肉將肉毒菌毒素施用至31個(gè)固定注射部位。任選地,利用跟隨疼痛方案,在3處特定肌肉中的多至8個(gè)另外注射部位(其中這3處肌肉是上述7處頭部/頸部肌肉的亞組)進(jìn)行施用以提供對(duì)于這3處肌肉的劑量/肌肉靈活性,從而解決個(gè)體患者的需要。在特定的實(shí)施方案中,根據(jù)本文公開的特定注射范例,施用最小155單位的A型肉毒菌毒素多至約195單位的A型肉毒菌毒素。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,用于治療CM的方法包括將肉毒菌神經(jīng)毒素局部施用至CM患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌的步驟,從而使得肉毒菌神經(jīng)毒素以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至額?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??;以注射至I個(gè)注射部位的約5單位施用至降眉間肌;以在6 個(gè)注射部位之間分配的約30單位至在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位施用至枕肌;以在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的50單位施用至顳??;以在6個(gè)注射部位之間分配的約30單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的約50單位施用至斜方??;和以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌,從而使得所施用的肉毒菌神經(jīng)毒素的總量是分別在31至39個(gè)注射部位注射的約155單位至約195單位。在一個(gè)方面,本發(fā)明的實(shí)施方案基于這樣的發(fā)現(xiàn)肉毒菌毒素可用于治療患有MOU的患者以減少(a)患者所經(jīng)歷的頭痛次數(shù)(見圖I)和(b)患者對(duì)急性頭痛藥物的日常使用(見圖2)。特別是,我們發(fā)現(xiàn)(見圖3)肉毒菌毒素可用于減少患者對(duì)麻醉疼痛藥物的使用。另外,我們發(fā)現(xiàn)過度使用疼痛緩解藥物的患者在用肉毒菌毒素治療后,此類藥物的使用顯著減少(見圖4)。我們也發(fā)現(xiàn)曲坦類藥物過度使用患者的曲坦類藥物的攝入量的顯著減少(見圖5)。本發(fā)明的實(shí)施方案也可可用作解毒方案的一部分,因此正在戒斷急性疼痛藥物的患者通過同時(shí)施用肉毒菌毒素可促進(jìn)實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)。本發(fā)明另外的實(shí)施方案可用于治療其它慢性疼痛病狀,包括,例如背痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、纖維肌痛等。在一個(gè)實(shí)施方案中,用于治療MOU患者的方法可包括在7處頭部/頸部肌肉將肉毒菌毒素施用至31個(gè)固定注射部位。任選地,任利用跟隨疼痛方案,在3處特定肌肉中的多至8個(gè)另外注射部位(其中這3處肌肉是上述7處頭部/頸部肌肉的亞組)進(jìn)行施用以提供對(duì)于這3處肌肉的劑量/肌肉靈活性,從而解決個(gè)體患者的需要。在特定實(shí)施方案中,根據(jù)本文公開的特定注射范例,施用最小155單位的A型肉毒菌毒素多至約195單位的A型肉毒菌毒素。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,用于治療MOU的方法包括將肉毒菌神經(jīng)毒素局部施用至MOU患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌的步驟,從而使得肉毒菌神經(jīng)毒素以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至額肌;以在2個(gè)注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??;以注射至I個(gè)注射部位的約5單位施用至降眉間肌;以在6個(gè)注射部位之間分配的約30單位至在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位施用至枕?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約40單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的50單位施用至顳?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約30單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的約50單位施用至斜方?。缓鸵栽?個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌,從而使得所施用的肉毒菌神經(jīng)毒素的總量是分別在31至39個(gè)注射部位注射的約155單位至約195單位。在一個(gè)實(shí)施方案中,用于治療抑郁的方法可包括在7處頭部/頸部肌肉將肉毒菌毒素施用至31個(gè)固定注射部位。任選地,利用跟隨疼痛方案,在3處特定肌肉中的多至8個(gè)另外注射部位(其中這3處肌肉是上述7處頭部/頸部肌肉的亞組)進(jìn)行施用以提供對(duì)于這3處肌肉的劑量/肌肉靈活性,從而解決個(gè)體患者的需要。在特定的實(shí)施方案中,根據(jù)本文公開的特定注射范例,施用最小155單位的A型肉毒菌毒素多至約195單位的A型肉毒菌毒素。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,用于治療需要的患者的ND’s,諸如,例如抑郁的方法包括將肉毒菌神經(jīng)毒素局部施用至患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌·、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌的步驟,從而使得肉毒菌神經(jīng)毒素以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至額??;以在2個(gè)注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??;以注射至I個(gè)注射部位的約5單位施用至降眉間?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約30單位至在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位施用至枕??;以在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的50單位施用至顳??;以在6個(gè)注射部位之間分配的約30單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的約50單位施用至斜方??;和以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁肌,從而使得所施用的肉毒菌神經(jīng)毒素的總量是分別在31至39個(gè)注射部位注射的約155單位至約195單位。顯著地,本發(fā)明范圍之內(nèi)的方法可提供改善患者功能?!案纳苹颊吖δ堋笨杀欢x為由下述因素衡量的改善,諸如減少疼痛、減少臥床時(shí)間、增加行走、更健康的態(tài)度、更加多樣化的生活方式和/或正常肌肉張力所允許的康復(fù)。改善患者功能可用改善的生活質(zhì)量(QOL)或健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)來衡量。QOL可用例如SF-12或SF-36健康調(diào)查評(píng)分程序或偏頭痛具體生活質(zhì)量問卷(MSQ)來評(píng)估。SF-36在軀體功能、軀體問題導(dǎo)致的角色受限、社會(huì)功能、身體疼痛、總體心理健康、情感問題導(dǎo)致的角色受限、活力和總體健康認(rèn)知8個(gè)方面評(píng)估患者的身心健康。獲得的分?jǐn)?shù)可與對(duì)一般和患者群體可獲得的公開值相比較。偏頭痛特異性生活質(zhì)量問卷2. I版是評(píng)估偏頭痛對(duì)HRQL的影響的最常利用的疾病特異性工具之一。該MSQ在以下三種規(guī)模測(cè)量過去4周內(nèi)偏頭痛對(duì)患者HRQL的影響功能限制角色(RR)、功能預(yù)防角色(RP)和情感功能(EF)。MSQ從一項(xiàng)基于專家的偏頭痛文獻(xiàn)綜述發(fā)展而來并且在458個(gè)新且穩(wěn)定的EM患者的臨床樣本中得到驗(yàn)證。在驗(yàn)證研究中,該MSQ顯示出高度內(nèi)部一致性(克隆巴赫系數(shù)a = · 79to. 85),中度至強(qiáng)聚合效度,以及足夠的區(qū)分效度。Martin及其21個(gè)同事進(jìn)行了多中心研究其進(jìn)一步支持了在267個(gè)參與者中的14項(xiàng)MSQ的高內(nèi)部一致性(克隆巴赫系數(shù)a = . 86to. 96),強(qiáng)可靠性和良好的有效性證據(jù)。以下的非限制性實(shí)施例在本文公開范圍內(nèi)向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供具體的優(yōu)選方法以治療慢性偏頭痛,且其并不旨在限制本發(fā)明范圍。在下述實(shí)施例中,梭菌神經(jīng)毒素的各種非全身施用模式均可實(shí)施。例如,通過肌內(nèi)注射、皮下注射或通過植入控釋植入物。實(shí)施例
以下的非限制性實(shí)施例在本發(fā)明的實(shí)施方案的范圍內(nèi)向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供具體的優(yōu)選方法以治療疾病且其并不旨在限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例I-用于與慢性偏頭痛相關(guān)的頭痛的A型肉毒菌毒素治療在相似設(shè)計(jì)的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、3期試驗(yàn)中,將1384名患有CM的成人隨機(jī)分成onabotulinumtoxinA(A型肉毒菌毒素)組(η = 688)或安慰劑組(η = 696)。這兩項(xiàng)研究均包括28天的基線篩查期(以下簡(jiǎn)稱為基線)、24周的雙盲(DB)階段(2個(gè)注射周期)和32周的非盲(OL)階段(3個(gè)治療周期)。每四周進(jìn)行研究拜訪且患者使用每日電話日記以記錄他們的頭痛癥狀和急性疼痛藥物。參與者為具有偏頭痛病史的年齡為18至65周歲的男性或女性,其中偏頭痛符合ICHD-II (2004)第I節(jié)所列的除“復(fù)雜偏頭痛”之外的 偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn),且頭痛每月發(fā)生> 15天,至少有50%的頭痛天數(shù)為偏頭痛或可能的偏頭痛天數(shù)。A型肉毒菌毒素阻斷與疼痛起源相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。如前臨床和臨床試驗(yàn)所確認(rèn),該假設(shè)的頭痛預(yù)防機(jī)理是通過阻斷周邊信號(hào)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞,抑制中樞敏感化作用。本文中所公開的固定部位法靶向Vl和C2神經(jīng)的神經(jīng)支配分布中A型肉毒菌毒素向肌肉和皮膚的分配。根據(jù)先前研究中所探索的給藥范例的安全性、耐受性和有效性的分析,該注射范例得以發(fā)展。在該實(shí)施例中,所使用的特定肉毒菌神經(jīng)毒素是onabotulinumtoxinA ( BOTOX1 Allergan Inc. Irvine CA)。注射祀標(biāo)包括在下述肌肉中額肌、皺眉肌和降眉間肌:在先前試驗(yàn)中,患者最經(jīng)常報(bào)告前額/眉間區(qū)域?yàn)樗麄兊念^痛起始和結(jié)束區(qū);這些和其它試驗(yàn)顯示所有3處肌肉需要最大功效的注射。MM:在先前試驗(yàn)中,顳肌區(qū)域是第二個(gè)最常見的所提到的作為頭痛開始和結(jié)束區(qū)的位置。根據(jù)本公開的一個(gè)方面,將每側(cè)20單位的最小劑量并且多至另外10單位(跟隨疼痛策略)總量(以5單位增加量施用至一側(cè)或兩側(cè))施用至此肌肉。頸椎旁肌:在先前的試驗(yàn)中,患者指出他們的頭痛頻繁在頭的后部開始和/或停止(在枕肌和/或頸部)。為了維持功效和提高總耐受性(較低的頸部疼痛、頸部僵硬和頸部肌肉無力發(fā)生率,),在一個(gè)方面,該注射范例包括下述建議(a)注射至顱底的上頸部(頸椎旁肌);(b)在頸部區(qū)域不使用跟隨疼痛的注射治療方案;(C)保持淺部注射和(d)減少用于此肌肉組的向頸部區(qū)域注射的總劑量至固定部位的、20單位的總固定劑量(頭部每側(cè)10單位)。因此,表明此劑量調(diào)整是成功的和安全的,因?yàn)榕c先前研究中的10名患者相t匕,這里僅有一名患者需要使用柔軟衣領(lǐng)。枕肌:在先前的試驗(yàn)中,枕肌是第三最經(jīng)常被報(bào)告的疼痛部位。在先前研究中探索了跟隨疼痛策略,該枕肌劑量被固定在20單位(每側(cè)10單位),而在另一項(xiàng)研究中,此肌肉中允許的最高劑量為30單位(每側(cè)15單位)。施用至頸部的總劑量減少并且因此確保有足夠的“頭后部”劑量以確保功效,施用至枕肌的最小劑量是30單位(每側(cè)15單位);注射部位被標(biāo)準(zhǔn)化且主要定位在后頭脊之上以降低頸無力風(fēng)險(xiǎn);允許高至兩位10單位的任選跟隨疼痛治療給藥。斜方肌:在先前試驗(yàn)中,大約20%至30%患者報(bào)告他們的頭痛開始和/或結(jié)束在斜方肌。對(duì)此肌肉組頻繁進(jìn)行跟隨疼痛的任選注射。盡管不是一個(gè)普遍安全問題,但臂(肩部)疼痛的發(fā)生隨劑量的升高而增加;因此,確定用于斜方肌的優(yōu)選給藥方案將被標(biāo)準(zhǔn)化至30單位(每側(cè)15單位)的最小劑量,并且如果臨床需要的話,允許任選的跟隨疼痛注射至50單位的最大劑量。MM :并不包括嚼肌作為以本范例注射的靶肌肉組,因?yàn)榱钊梭@訝的是向嚼肌的注射并不有助于助治療偏頭痛。在先前試驗(yàn)的一個(gè)方面,所評(píng)估的每個(gè)注射周期最高注射總劑量是260單位和最低劑量是105單位(試驗(yàn)I),而第二個(gè)試驗(yàn)劑量組包括225單位、150單位和75單位。在此試驗(yàn)中評(píng)估劑量應(yīng)答的耐受性時(shí),確定使功效和耐受性最大化的最佳總劑量在大于150單位且小于200單位的范圍內(nèi)。在本實(shí)施例中,將受試者以盲目方式(I I)隨機(jī)分成onabotulinumtoxinA( BOTOX ) (155單位)組或安慰劑組,在7個(gè)特定頭部/頸部肌肉區(qū)域(額肌、皺眉肌、降眉間肌、顳肌、枕肌、頸椎旁肌和斜方肌)以31個(gè)固定部位、固定劑量肌內(nèi)(IM)注射施用(圖17):額肌+20單位(每側(cè)兩個(gè)部位共4各部位);皺眉肌+10單 位(每側(cè)I個(gè)部位共2個(gè)部位);降眉間肌5單位(I個(gè)部位);枕肌+30單位(每側(cè)3個(gè)部位共6個(gè)部位);顳肌+40單位(每側(cè)4個(gè)部位共8個(gè)部位);斜方肌+30單位(每側(cè)3個(gè)部位共6個(gè)部位);頸椎旁肌+20單位(每側(cè)2個(gè)部位,共4個(gè)部位)??倓┝糠秶?55 單位。每個(gè) IM注射部位=0. ImL = 5U onabotulinumtoxinA( BOTOX ) J+劑量雙側(cè)分布。)使用方案限定的跟隨疼痛范例,多至另外40單位的onabotulinumtoxinA或安慰劑可在3個(gè)肌肉組(枕肌、顳肌或斜方??;共8個(gè)部位)中施用(圖17)。最大劑量是在39個(gè)部位的195單位。每個(gè)注射周期的劑量范圍是每12周155單位多至195單位,持續(xù)5個(gè)周期。在實(shí)施此實(shí)施例中,根據(jù)以下指導(dǎo)醫(yī)師給藥/施用將每100單位小瓶的onabotulinumtoxinA ( BOTOX* )或安慰劑用2mL不含防腐劑生理鹽水稀釋,使其濃度為5單位/0. lmL。將155單位至195單位的劑量或安慰劑用30規(guī)格,0. 5英寸無菌針頭(具有接口鎖)以每個(gè)部位0. lmL(5單位)注射量肌內(nèi)施用。根據(jù)醫(yī)師的判斷,容許在具有較厚頸部肌肉患者的頸部區(qū)域使用I英寸針頭。施用onabotulinumtoxinA的指導(dǎo)準(zhǔn)則如下當(dāng)進(jìn)行施用治療時(shí),應(yīng)戴手套;注射之前,皮膚應(yīng)根據(jù)肌內(nèi)注射的標(biāo)準(zhǔn)做法進(jìn)行清洗(如用酒精);針頭應(yīng)以大約45度角傾斜插入肌肉中;一旦插入,應(yīng)分別用一只手握住枕頭接口而用另一只手輕輕拉回活塞以防止扭矩和血液回流。如果血液回流,針頭應(yīng)該重新插入肌肉;推動(dòng)活塞以將0. ImL(5單位)施用至每個(gè)部位。下述是用于施用根據(jù)本公開的肉毒菌毒素的一個(gè)有用的注射順序的實(shí)例。解剖注射部位跟隨受三叉神經(jīng)第一支和第二頸神經(jīng)的神經(jīng)支配的分布和區(qū)域。在一個(gè)示例性的范例中,醫(yī)師在注射之前觸診每處肌肉(雙側(cè),如果合適的話)以確認(rèn)肌肉輪廓和確定需要額外治療的肌肉壓痛和/或疼痛的存在?;颊哐雠P以供注射入皺眉肌(2次注射,每側(cè)I次)、降眉間肌(I次注射,中線位置)、額肌(4次注射,每側(cè)2次)和顳肌(8次注射,每側(cè)4次),依此順序(圖17)。使患者坐位以供注射入枕肌出次注射,每側(cè)3次)、頸椎旁肌(4次注射,每側(cè)2次)和斜方肌出次注射,每側(cè)3次),依此順序(圖17)。如果需要,使用任選的跟隨疼痛范例,允許另外注射入顳肌、枕肌和斜方肌(圖17)。
施用后,治療后觀察患者10-15分鐘并且建議24小時(shí)內(nèi)不要揉搓或按摩受影響區(qū)域且告知其出現(xiàn)在額頭的任何腫塊均應(yīng)在大約2小時(shí)內(nèi)消失。建議患者他們可能需要和應(yīng)該使用他們的用于爆發(fā)性頭痛的急性疼痛藥物且以4周間隔返回和保持頭痛日記。匯集分析顯示,通過多種頭痛癥狀測(cè)量,在雙盲階段的所有時(shí)間點(diǎn),支持本文所公開的155至195單位劑量組比安慰劑組統(tǒng)計(jì)上的顯著差異,包括匯集的在24周頭痛天數(shù)頻率自基線的變化的主要結(jié)束點(diǎn)-8. 4onabotulinumtoxinA/-6. 6安慰劑;p < O. 001。本文所描述的各個(gè)和每個(gè)特征,和兩個(gè)或更多這些特征的各個(gè)和每個(gè)組合均包括在本發(fā)明實(shí)施方案的范圍內(nèi),條件是包括在這種組合中的特征相互并不矛盾。實(shí)施例2-用于頭痛和可能的藥物過度使用性頭痛病癥的A型肉毒菌毒素治療在抱怨頭痛和經(jīng)常服用急性疼痛藥物如麻醉劑和曲坦類以控制疼痛的患者中進(jìn)行臨床研究。將肉毒菌毒素(BOTOX )在第O天、在第90天和在第180天施用至患者。 在3個(gè)注射期的每個(gè)注射期,將BOTOX*注射液以平均20次單獨(dú)注射經(jīng)肌內(nèi)施用給每名患者。將BOTOX 施用至多至7處不同的肌肉。在3個(gè)治療期的每個(gè)治療期中,將105至260單位的BOTOX 施用至每名患者。發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)歷以下兩方面的減少(a)這些患者所經(jīng)歷的頭痛次數(shù)(圖1),和;(b)這些患者的急性頭痛藥物的日常使用(圖2)。特別的是,發(fā)現(xiàn)(圖3)肉毒菌毒素可減少這些患者對(duì)麻醉疼痛藥物的使用。另外,發(fā)現(xiàn)肉毒菌毒素在過度使用疼痛緩解藥物的患者中的使用導(dǎo)致他們對(duì)此類藥物的使用的顯著減少(見圖4)。也發(fā)現(xiàn)過度使用患者的曲坦類藥物攝入量的顯著減少(圖5)。因此,此臨床研究令人驚奇地顯示肉毒菌毒素可被用于治療藥物過度使用頭痛病癥(MOU)(見圖6)。該研究也表明(見圖7),不管任何藥物過度使用問題,肉毒菌毒素對(duì)不同時(shí)使用頭痛預(yù)防性治療的患者更為有效。另外,相同的研究表明(見圖8和9)肉毒菌毒素對(duì)不同時(shí)使用頭痛預(yù)防性治療的患者和正在過度使用藥物的患者更為有效。除了我們的發(fā)現(xiàn),還發(fā)現(xiàn)肉毒菌毒素可用于治療過度使用急性藥物的患者的頭痛而不管該患者正在用肉毒菌毒素單藥治療還是他或她正在用其它頭痛預(yù)防藥物治療頭痛的事實(shí)。此外,關(guān)于用于患者的急性藥物(不是過度使用,而是任何使用),該研究顯示使用肉毒菌毒素治療頭痛導(dǎo)致這些患者對(duì)麻醉藥劑使用的顯著降低(見例如圖10中第210天)O最后的和顯著的是,該研究還表明(見圖11和12)在使用肉毒菌毒素治療后,與非過度使用曲坦類藥物的患者相比,在基線過度使用曲坦類頭痛藥物的患者的頭痛頻率較大降低以及需要急性陣痛藥物的天數(shù)較大減少。這表明當(dāng)與肉毒菌毒素聯(lián)合使用時(shí),曲坦類治療頭痛更有效。因此,一種用于增強(qiáng)曲坦類的有效性以治療頭痛的方法可通過同時(shí)使用曲坦類和肉毒菌毒素來治療頭痛而進(jìn)行。臨床上,與正常使用曲坦類所引起的頭痛緩解相反,曲坦類藥物過度使用似乎實(shí)際上導(dǎo)致或加劇頭痛。因此,這是一個(gè)讓人驚訝的發(fā)現(xiàn),如圖11和12所示,發(fā)現(xiàn)施用肉毒菌毒素有助于預(yù)防患有頭痛、由曲坦類藥物過度使用所導(dǎo)致的更頻繁頭痛或頭痛加劇的患者的頭痛。此發(fā)現(xiàn)被研究結(jié)果和患者觀察結(jié)果所證明,所述患者觀察結(jié)果顯示曲坦類MOU患者在施用肉毒菌毒素后需要更少曲坦類藥物。實(shí)施例3-用于慢性頭痛的A型肉毒菌毒素治療此研究評(píng)估了 13 OTOX ___在成年慢性每日頭痛群體中的頭痛預(yù)防方面的潛在益處。術(shù)語慢性每日或慢性近似每日頭痛已被用于指與結(jié)構(gòu)性或系統(tǒng)性疾病無關(guān)的非常頻繁的頭痛(每月有16天或更多天頭痛)(Silberstein and Lipton, 2001)。進(jìn)入當(dāng)前研究的關(guān)鍵要求是每月> 16天頭痛的病史的原發(fā)性頭痛病癥并且由基線期的電子日記所確認(rèn)。頭痛病癥可能包括發(fā)作性/慢性緊張型頭痛、先兆性或非先兆性偏頭痛和/或偏頭痛性頭痛(如 IHS 標(biāo)準(zhǔn)[Headache ClssificationSubcommittee of the IHS, 1988, 2004 年修訂]所定義,和/或由Silberstein和Lipton所定義的慢性每日頭痛)的任何組合。在慢性偏頭痛人群中使用多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組的多種治療進(jìn) 行研究,所述多種治療使用用于頭痛的預(yù)防性治療的Botox'該研究對(duì)于每名患者的總持續(xù)時(shí)間為Ii個(gè)月。在第-60天時(shí)(基線期)篩選患者。在此期間,使用電子電話日記,每天從患者收集關(guān)于他們頭痛發(fā)作和頭痛藥物使用30天的具體特點(diǎn)的數(shù)據(jù)?;€期之后,患者在第-30天(治療I)返回以用于安慰劑試用期。在此次訪問,對(duì)符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者被注射單盲安慰劑,且再次使用電子日記記錄他們頭痛發(fā)作的具體特點(diǎn)30天。取決于疼痛的定位和嚴(yán)重程度,治療I注射在最少6處肌肉和在這些區(qū)域內(nèi)的23至58個(gè)注射部位進(jìn)行。如果患者正在經(jīng)歷嚼肌的疼痛,研究者也可選擇向嚼肌注射。30天后(在第O天),患者返回被隨機(jī)分組以供治療2。隨機(jī)分組之前,利用在安慰劑試用期收集到的日志信息,如果患者具有< 16的頭痛天數(shù)或自基線頭痛天數(shù)頻率減少> 30%,則該患者被歸類為安慰劑應(yīng)答者。所有其它患者被認(rèn)為是安慰劑無應(yīng)答者。各階層患者(應(yīng)答者和無應(yīng)答者)被隨機(jī)分組以在第O天接受BOTOX或安慰劑(治療2)。患者在第90天(治療3)和第180天(治療4)接受額外治療。整個(gè)第270天,患者返回以供隨每次治療后以30天間隔隨訪。如果一名患者在第270天之前任何訪問時(shí)退出研究(退出),則所有的退出程序和評(píng)估均在該次訪問時(shí)完成。對(duì)于治療2、3和4,使用與治療I中相同的劑量和體積并且在相同的肌肉區(qū)域和部位,對(duì)患者注射Β0Τ().Χ; 或安慰劑。該研究訪問和測(cè)量的時(shí)間表如表2所示。該研究采用隨機(jī)分組和雙盲測(cè)試以使研究者和患者偏差最小化。通過研究藥物的小瓶外觀的相似性和要求每個(gè)研究中心的個(gè)體均沒參與復(fù)溶研究藥物和填充注射器的其他研究來確保致盲。安慰劑對(duì)照、平行組設(shè)計(jì)消除了其它研究設(shè)計(jì)中固有的可能的混雜效應(yīng)。與用在偏頭痛發(fā)作人群中的先前臨床研究中的固定部位/固定劑量治療方法相t匕,取決于患者頭痛的位置,允許參與此次研究的醫(yī)師使用更加個(gè)性化或?yàn)榛颊吡可矶ㄖ浦委煼椒ā>唧w而言,取決于患者頭痛的位置和嚴(yán)重程度,醫(yī)師被給予了確定注射部位數(shù)目和待施用至頭部或頸部特定前后肌肉區(qū)域內(nèi)的方案指定范圍內(nèi)的劑量的機(jī)會(huì)。由于更大的后顱骨膜和頸部肌肉的另外注射,在此研究中允許最大劑量水平也高于先前研究中使用的最大劑量水平。由于在先前的研究中看到高安慰劑應(yīng)答率,在本研究中實(shí)施安慰劑試用期以將患者分成兩組(安慰劑應(yīng)答者和安慰劑無應(yīng)答者)。在安慰劑試用期,患者不被告知其是否被注射了 130 Χ: 或是安慰劑。進(jìn)一步地,該研究方案被修改以包括3個(gè)雙盲治療周期。
功效標(biāo)準(zhǔn)如下。對(duì)于主要變量,在第180天時(shí),BOTOX1與安慰劑之間的每月無頭痛天數(shù)頻率自基線的平均變化的3天無頭痛天數(shù)差異被認(rèn)為是臨床顯著的?!⑴c此項(xiàng)研究的所有患者符合至少以下入選標(biāo)準(zhǔn)男性或女性,18至65歲;·原發(fā)性頭痛病癥,具有每月> 16天頭痛天數(shù)病史且其在基線期由日記確認(rèn),該原發(fā)性頭痛病癥可包括先兆性或非先兆性偏頭痛、發(fā)作性/慢性緊張型頭痛和/或偏頭痛性頭痛(如由 1988 年 IHS 標(biāo)準(zhǔn)所定義)(Headache classification subcommitteof theIHS, 1988)的任何組合;·愿意和能夠給出書面知情同意;·穩(wěn)定的醫(yī)療條件;·穩(wěn)定的慢性藥物,如果有的話,包括非急性、預(yù)防性偏頭痛藥物,在緊接第-60天之前持續(xù)至少3個(gè)月;·在該研究過程中愿意并能夠留在當(dāng)前的藥物研究中;·愿意并能夠可完成整個(gè)研究過程和遵循研究說明,包括日記電話系統(tǒng)。除了劑量固定的枕肌,確定注射入每個(gè)肌肉區(qū)域的單位的劑量范圍。每個(gè)特定肌肉區(qū)域出至7個(gè)肌肉區(qū)域)內(nèi)的注射部位數(shù)目(共23至58個(gè)注射部位)和所注射的劑量(105U至260U)由醫(yī)師根據(jù)該特定肌肉區(qū)域的疼痛分布模式和疼痛的嚴(yán)重程度來確定。在最少6個(gè)肌肉區(qū)域?qū)颊咦⑸?,其包括前額肌/眉間肌、枕肌、顳肌、半棘肌、頭夾肌和斜方肌,如表I和圖13所說明。任選地注射嚼肌。患者在相同的肌肉區(qū)域和部位,以相同的劑量被注射以用于治療1、2、3和4。有可能的話,整個(gè)研究期間,對(duì)每名患者的治療相同的醫(yī)師來進(jìn)行。表I-研究藥物劑量和注射部位
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防性治療患有慢性偏頭痛的患者的頭痛的方法,所述方法主要包括 將肉毒菌神經(jīng)毒素局部施用至患有所述偏頭痛的患者的額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁?。? 其中將所述肉毒菌神經(jīng)毒素以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至額?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約10單位施用至皺眉??;以注射至I個(gè)注射部位的約5單位施用至降眉間??;以在6個(gè)注射部位之間分配的約30單位至在8個(gè)注射部位之間分配的約40單位施用至枕?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約40單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的50單位施用至顳?。灰栽?個(gè)注射部位之間分配的約30單位多至在10個(gè)注射部位之間分配的約50單位施用至斜方??;和以在4個(gè)注射部位之間分配的約20單位施用至頸椎旁??; 其中在31至39個(gè)注射部位注射所述肉毒菌神經(jīng)毒素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所施用的肉毒菌神經(jīng)毒素的總量為約155單位至約 195 單位的 onabotulinumtoxinA。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述肉毒菌神經(jīng)毒素為B型。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述肉毒菌神經(jīng)毒素為E型。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述肉毒菌神經(jīng)毒素為A型。
全文摘要
病癥如頭痛可通過將肉毒菌毒素施用至患有所述病癥的患者而治療,所述病癥如偏頭痛。公開了一種結(jié)合的固定部位/固定劑量和任選跟隨疼痛可變劑量和注射部位范例以用于優(yōu)化用于患有慢性偏頭痛的患者的肉毒菌毒素施用的臨床效果。所述注射時(shí)間表需要使用固定部位、固定劑量注射方案將155U的最小劑量注射至7處頭部/頸部肌肉的31-39個(gè)部位,即額肌、皺眉肌、降眉間肌、枕肌、顳肌、斜方肌和頸椎旁肌。
文檔編號(hào)A61K38/48GK102917728SQ201180026658
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者C·C·特克爾, S·K·奧羅拉, D·W·杜迪克, M·F·布林 申請(qǐng)人:阿勒根公司