專利名稱：用于眼內(nèi)藥物遞送的設備和方法
技術領域：
本文所述的是構造成安全而精確地遞送藥物配方至眼中的設備。特別地，該設備可集成各種特征件，所述特征件允許對設備的輕松操作，并可有利于設備在眼表上的定位以及有利于無創(chuàng)傷地在眼內(nèi)注射藥物配方。本文還描述了利用該設備在眼內(nèi)遞送藥物配方的系統(tǒng)和方法。
背景技術：
眼睛是包括許多部件的復雜器官，所述許多部件使實現(xiàn)了看見的過程。視覺質(zhì)量取決于每一個體部件的狀況以及這些部件共同工作的能力。例如，視覺會受這些狀況的影響，所述狀況影響了晶狀體(例如白內(nèi)障)、視網(wǎng)膜(例如巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎)、或黃斑(例如黃斑變性)。局部的和全身的藥物配方已被開發(fā)以治療這些和其它的眼睛狀況，但每一種具有其缺陷。例如，典型地，敷用在眼表上的局部療法具有較短的停留時間，因為淚流將它們沖出眼睛。此外，如果預期的目標位于后房內(nèi)，則由于由角膜和鞏膜、以及其它結構呈現(xiàn)出的天然屏障，向眼內(nèi)遞送藥物受到限制。至于全身治療，通常需要高劑量的藥物以在眼內(nèi)達到治療性的水平，這增加了有害的副作用的風險?？蛇x地，已有執(zhí)行玻璃體內(nèi)注射以局部地遞送藥物配方至眼內(nèi)。由于用于治療急性黃斑變性(AMD)的抗血管內(nèi)皮生長因子藥劑的供應增加，利用玻璃體內(nèi)注射已變得更為普遍。經(jīng)FDA (食品和藥物管理局)批準用于玻璃體內(nèi)注射以治療AMD的藥劑包括雷珠單抗(Lucentis : Genetech公司，南舊金山市，力口利福尼亞州)和培加尼布鈉(Macugeii :Eyetech制藥公司，紐約市，紐約州)。此外，玻璃體內(nèi)貝伐單抗(Avastin : Genentech公司，南舊金山市，加利福尼亞州)已被廣泛用于藥品核準標示外的應用以治療脈絡膜新生血管。還存在開發(fā)新藥物方面的增長的興趣，所述新藥物用于直接遞送至玻璃體內(nèi)以便治療黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、以及玻璃體出血。當前，市售的玻璃體內(nèi)注射設備缺乏許多在以下方面有用的特征使注射部位露出、使設備抵靠鞏膜穩(wěn)定、和/或控制注射的角度和深度。許多在專利文獻(例如WO2008/084064和美國2007/0005016)中描述的設備也是多部件系統(tǒng)的一部分，所述多部件系統(tǒng)組裝和使用起來通常是費時的。這些設備伴隨的增加的過程時間會轉而增加并發(fā)癥的風險。此外，必須操作許多部件本身會增加因使用者失誤導致并發(fā)癥的風險。眼內(nèi)注射的一種嚴重并發(fā)癥是眼內(nèi)感染，稱為眼內(nèi)炎，所述眼內(nèi)炎的發(fā)生是由于病原生物的進入(例如從眼表進入眼內(nèi)環(huán)境的細菌)，或眼表組織的創(chuàng)傷(例如角膜或結膜磨損)。 因此，用于執(zhí)行玻璃體內(nèi)注射的新設備是有需要的。簡化注射過程并降低并發(fā)癥風險的符合人體工程學的設備是有用的。精確地且無創(chuàng)傷地將藥物(例如液體、半固體、或以懸浮液為基底的藥物)注射至眼中的設備也是有用的。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述的是用于遞送藥物配方至眼中的設備、方法、和系統(tǒng)。該設備可以是集成的?！凹傻摹敝傅氖歉鞣N特征件被組合至單個設備中，所述各種特征件可有利于例如以安全、無菌、以及精確的方式遞送藥物配方至眼中。例如，可將這些特征件集成至單個設備中所述特征件可輔助在希望的眼表部位上正確放置、幫助定位設備從而以適當?shù)慕嵌鹊竭_眼內(nèi)空間，一旦設備已定位則在整個藥物注射期間幫助保持設備末端穩(wěn)定而不會在眼表上移動或滑動，調(diào)整或控制眼內(nèi)壓力，和/或幫助將例如因藥物注射的力或接觸或刺穿眼球壁自身而導致的創(chuàng)傷降至最低。更特別地，集成的設備可用于將由于與目標組織的直接接觸或通過另一組織(例如眼球壁或玻璃體凝膠)的間接力傳遞而導致的創(chuàng)傷降至最低，也可用于將對角膜、結膜、鞏膜外層、鞏膜、以及眼內(nèi)結構(包括但不限于視網(wǎng)膜、脈絡膜、睫狀體、和晶狀體，以及血管)和與這些結構相關聯(lián)的神經(jīng)的創(chuàng)傷降至最低。還可包括這樣的特征件所述特征件可有利于降低眼內(nèi)感染性炎癥(例如眼內(nèi)炎)的風險以及可減少疼痛。應理解，可將藥物配方遞送至眼內(nèi)任何合適的目標位置，例如前房或后房。此外，藥物配方可包括任何合適的活性劑并可采取任何合適的形式。例如，藥物配方可以是固體、半固體、液體，等等。藥物配方還可適于任何合適類型的釋放。例如，其可適于以即刻釋放、受控釋放、延緩釋放、持久釋放、或丸劑釋放的方式釋放活性劑。一般而言，本文所述的設備包括殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作。典型地，殼體具有近 端和遠端，以及在殼體遠端處的眼接觸面。處于其部署前狀態(tài)的導管通常位于殼體內(nèi)。導管至少部分地在殼體內(nèi)部處于其已部署狀態(tài)。在某些情況下，導管可滑動地附接至殼體。導管通常具有近端、遠端、以及通過其延伸的內(nèi)腔。在殼體之內(nèi)可包括致動機構，所述致動機構可操作地連接至導管和用于容納活性劑的貯存器。觸發(fā)器同樣可連結至殼體并構造成將致動機構致動。在一個變型中，觸發(fā)器位于設備殼體的側部上、鄰近眼接觸面處的設備末端(觸發(fā)器和設備末端之間的距離在5mm至50mm之間、IOmm至25mm之間、或15mm至20mm之間的范圍)，從而可由指尖輕松致動觸發(fā)器而同時用同一只手的手指將設備定位在希望的眼表部位上。在另一變型中，觸發(fā)器位于設備殼體的側部上、與測量部件成90度，從而當設備末端被放置在眼表上垂直于角膜緣時，可用將設備定位在眼表上的同一只手的第二或第三個手指的指尖致動觸發(fā)器。在一個變型中，測量部件附接至眼接觸面。在某些變型中，還包括藥物裝填機構。致動機構可以是手動的、自動的、或部分自動的。在一個變型中，致動機構是彈簧加載的致動機構。在此，該機構可包括單個彈簧或兩個彈簧。在另一變型中，致動機構是氣動致動機構。可通過包括對注射設備的動態(tài)阻擋部件來使向眼表施加壓力得以實現(xiàn)和進一步精細化。動態(tài)阻擋部件可包括連結至殼體的可滑動元件。在某些變型中，可滑動元件包括動態(tài)套管，所述動態(tài)套管構造成調(diào)節(jié)施加至眼表的壓力的量。在其它變型中，動態(tài)阻擋部件構造成眼球壁張力控制機構。在使用時，設備通過這樣來將藥物遞送至眼內(nèi)空間之內(nèi)將集成的設備的眼接觸面定位在眼表上(其中設備還包括用于容納活性劑的貯存器和致動機構)，并在目標注射部位處利用眼接觸面對眼表施加壓力，并隨后通過將致動機構致動而將活性劑從貯存器遞送至眼中。定位、施力、以及遞送的步驟由一只手完成。在某些情況下，在將設備放置在眼上之前向眼表敷用局部麻醉。在將設備放置在眼上之前還可向眼表敷用消毒劑。利用眼接觸面對眼表施加壓力還可形成在15mm Hg至120mm Hg之間、20mm Hg至90mm Hg之間、或25mm Hg至60mm Hg之間的范圍的眼內(nèi)壓力。如下文進一步所描述的,在分配元件(導管)的部署之前形成眼內(nèi)壓力可降低鞏膜的柔韌性，這轉而可便于導管刺穿鞏膜，減少在注射過程期間導管刺穿眼球壁伴隨的不適感和/或防止設備的后沖。藥物遞送設備、其部件、和/或各種活性劑可作為單獨的封裝部件設置于系統(tǒng)或成套用品中。系統(tǒng)或成套用品可包括一個或多個設備以及一種或多種活性劑。設備可以是預裝填的或構造成用于手動的藥物裝填。當包括多種活性劑時，可使用相同或不同的活性齊U。也可使用相同或不同劑量的活性劑。系統(tǒng)或成套用品通常包括使用說明。它們還可包括麻醉劑和/或消毒劑。


圖1A至圖1B示出范例性眼接觸面的正視圖。圖2A至圖2C示出另外的范例性眼接觸面的側視圖，其中包括測量部件。圖3A1至圖3A3以及圖3B1至圖3B3示出其它范例性眼接觸面的側視圖。圖4A以及圖 4B1至圖4B2示出范例性帶凸緣的眼接觸面的立體圖和正視圖。圖5A1至圖5A2以及圖5B1至圖5B2示出范例性平的和凸的眼接觸面的側視圖和立體圖。圖6A1至圖6A2以及圖6B1至圖6B2示出范例性軟的或半固體的眼接觸面的側視圖和正視圖。圖7A1至圖7A2、圖7B1至圖7B2、圖7C1至圖7C2、以及圖7D至圖7E示出另外的
范例性眼接觸面，包括具有高附著摩擦交接面的眼接觸面。圖8示出范例性測量部件如何起到使眼瞼縮回并測量距角膜緣的某一距離的作用。圖9A至圖9C示出測量部件繞眼接觸面的范例性布置。圖1OA至圖1OC示出其它范例性測量部件以及它們?nèi)绾纹鸬綔y量距角膜緣的某一距離的作用。圖1lA至圖1lD示出其它范例性測量部件。圖12示出包括標記末端元件的范例性設備。圖13示出由范例性標記末端元件在眼表上所做的標記可如何用于將設備定位于目標注射部位處。圖14A至圖14C示出范例性尖銳導管的立體圖。圖15A1至圖15A2示出范例性斜坡角度的側視圖。圖16A至圖16D示出范例性導管幾何外形的剖視圖。圖17示出另外的范例性導管幾何外形的剖視圖。圖18A至圖18C示出范例性的經(jīng)展平的導管的側視圖和剖視圖(沿線A-A截取)。
圖19示出用于控制導管露出的范例性機構。圖20給出了另一范例性導管露出控制機構。圖21示出具有前蓋和后蓋的范例性設備。圖22示出可如何利用范例性藥物裝填元件來使設備裝滿藥物配方。圖23A至圖23C示出藥物裝填元件的其它范例。圖24A至圖24D示出范例性帶窗孔的藥物裝填元件。圖25A至圖25B示出與藥物源交接的范例性帶窗孔藥物裝填元件。圖26A至圖26C示出范例性雙彈簧致動機構的側部剖視圖。圖27是另一范例性雙彈簧致動機構的側部剖視圖。圖28示出設備的立體圖，所述設備包括雙彈簧致動機構的另一范例，所述雙彈簧致動機構處于其致動前狀態(tài)。圖29是圖28所示的設備和雙彈簧致動機構的剖視圖。圖30是圖28所示設備在雙彈簧致動機構已被致動之后的剖視圖。圖31A至圖31C示出圖28中的觸發(fā)器如何將雙彈簧致動機構的第一彈簧致動以
部署導管。圖32A至圖32C的放大圖示出了圖28中的鎖定銷的釋放如何起到將雙彈簧致動機構的第二彈簧致動的作用。圖33A至圖33B示出圖28的設備并具有范例性裝填口。圖34是具有氣動致動機構的范例性設備的立體圖。圖35A至圖35B給出了圖34中所示設備的剖視圖。圖35A示出處于致動前狀態(tài)的氣動致動機構。圖35B示出在部署導管之后的氣動致動機構。圖36是包括單彈簧的致動機構的范例性設備的剖視圖。圖37是圖36中所示設備的剖視圖，其示出在部署導管之后的單彈簧致動機構。圖38是示范性藥物裝填活塞的側部剖視圖。圖39A至圖391示出范例性設備末端的各種視圖。圖40示出具有滑帽的范例性設備。圖41A至圖41B給出另一具有雙彈簧致動機構的范例性設備的剖視圖。圖42示出范例性動態(tài)套管的放大剖視圖。圖43A至圖43D示出分配元件的前行和藥物注射的范例性方法。圖44A至圖44D示出范例性定位指示器部件。圖45A至圖45J示出范例性精細套管移動控制部件的各個方面。圖46是根據(jù)一個變 型、由動態(tài)套管產(chǎn)生的阻力的量的圖解描述。
具體實施例方式本文所述的是用于例如通過注射來將藥物配方遞送至眼中的手持設備、方法、以及系統(tǒng)。設備可將各種特征件集成(組合)至單個設備中，所述特征件可有利于例如以安全、無菌、且精確的方式將藥物配方遞送至眼中。因此，這樣的特征件可集成到單個設備中可輔助在眼上正確放置、幫助定位從而以適當?shù)慕嵌鹊竭_眼內(nèi)空間、調(diào)節(jié)或控制眼內(nèi)壓力、和/或幫助將(例如因注射的力或穿刺鞏膜自身而導致的)對鞏膜和眼內(nèi)結構的創(chuàng)傷降至最低。設備可整個或部分地構造成一次性的。1.設備一般而言，本文所述的集成設備包括殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作。典型地，殼體具有近端和遠端、以及在殼體遠端處的眼接觸面。處于其部署前狀態(tài)的導管可位于殼體內(nèi)。導管至少部分地在殼體內(nèi)部處于其已部署狀態(tài)。在某些情況下，導管可滑動地附接至殼體。此外，導管通常具有近端、遠端、以及通過其延伸的內(nèi)腔。在殼體內(nèi)可包括致動機構，所述致動機構可操作地連接至導管和用于容納活性劑的貯存器?？捎扇魏魏线m的生物相容性材料或生物相容性材料的組合來形成設備或它的一部分。例如，一種或多種生物相容性聚合物可用于制作例如設備殼體、眼接觸面、測量部件、等等。范例性生物相容性和不可生物降解性材料包括但不限于甲基丙烯酸甲酯(MMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)、以及其它丙烯酸基聚合物；聚烯烴，例如聚丙烯和聚乙烯；醋酸乙烯酯；聚氯乙烯；聚亞安酯；聚乙烯吡咯烷酮；2-吡咯烷酮；聚丙烯腈-丁二烯；聚碳酸酯；聚酰胺；含氟聚合物，例如聚四氟乙烯(如特氟龍 聚合物);聚苯乙烯；苯乙烯-丙烯腈；醋酸纖維素；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚甲基戊烯；聚砜；聚酯；聚酰亞胺；天然橡膠；聚異丁烯橡膠；聚甲基苯乙烯；硅樹脂；以及它們的共聚物和混合物。在某些變型中，設備或設備的一部分(例如藥物貯存器、柱塞、殼體、眼接觸面、或測量部件)由包含環(huán)烯系樹脂的材料制成。范例性的環(huán)烯樹脂包括但不限于諸如Zeonex 環(huán)烯烴聚合物(ΖΕΟΝ公司，東京，日本)或Crystal Zenith 烯烴聚合物(大協(xié)精工株式會社，東京，日本)以及APEL 環(huán)烯烴共聚物(COC)(三井化學株式會社，東京，日本)的市售產(chǎn)品、環(huán)烯-乙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯系樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚對苯二甲酸丁二醇酯樹脂、以及它們的組合。在一個變型中，采用環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物是有利的，所述環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物具有高透明度、高耐熱性、以及與藥理產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、多肽、或包括抗體、受體或結合蛋白的嵌合分子)最少乃至沒有化學反應。

環(huán)烯聚合物或其氫化產(chǎn)品可以是環(huán)烯單體的開環(huán)均聚物、環(huán)烯單體的開環(huán)共聚物和其它單體、環(huán)烯單體的加成均聚物、環(huán)烯單體的加成共聚物和其它單體、以及這種均聚物或共聚物的氫化產(chǎn)品。以上的環(huán)烯單體可包括單環(huán)烯烴單體、以及多環(huán)烯烴單體(包括雙環(huán)和更高環(huán)化合物)。適于生產(chǎn)環(huán)烯單體的均聚物或共聚物的單環(huán)烯烴單體的范例為諸如環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)乙烯、甲基環(huán)乙烯和環(huán)辛烯的單環(huán)烯烴單體；它們的含有I至3個低級烷基(例如甲基和/或乙基)作為取代基的低級烷基衍生物；以及它們的丙烯酸酯衍生物。多環(huán)烯烴單體的范例為雙環(huán)戊二烯、2，3-二氫環(huán)戊二烯、雙環(huán)[2，2，I]-庚_2_烯及其衍生物、三環(huán)[4，3,0, I2’5]-3-癸烯及其衍生物、三環(huán)[4，4,0, I2’5]-3-十一碳烯及其衍生物、四環(huán)[4，4,0, I2’5，07’1Q]-3-十二碳烯及其衍生物，五環(huán)[6，5，I, I3’6，O2’7，O9，13]-4-十五碳烯及其衍生物，五環(huán)[7，4，O, I2’5’0，O8’13，I9'12]-3-十五碳烯及其衍生物和六環(huán)[6，6，I，I3’6，I10’13，O2’7，O9'14]-4-十七碳烯及其衍生物。雙環(huán)[2，2，I]-庚-2-烯衍生物的范例包括5-甲基-雙環(huán)[2，2，I]-庚-2-烯、5-甲氧基-雙環(huán)[2，2，I]-庚-2-烯、5-亞乙基_雙環(huán)[2，2, I]_庚-2-烯、5-苯基-雙環(huán)[2，2, I]_庚-2-烯、以及6-甲氧基擬基_雙環(huán)[2，2，I]-庚-2-烯。三環(huán)[4，3，0，12’5]-3_癸烯衍生物的范例包括2-甲基-三環(huán)[4，3，0，I2’5] -3-癸烯和 5-甲基-三環(huán)[4，3，0，I2’5] -3-癸烯。四環(huán)[4，4，0，I2’5] -3-1^一碳烯衍生物的范例包括10-甲基-四環(huán)[4，4，O, I2’5]-3-十一碳烯，而三環(huán)[4，3，O, I2’5]-3-癸烯衍生物的范例包括5-甲基-三環(huán)[4，3，O, I2'5]-3-癸烯。四環(huán)[4，4，O, I2’5，Omo]-3-十二碳烯衍生物的范例包括8_亞乙基-四環(huán)[4, 4, O, l2’5，07’1Q]-3-十二碳烯、8-甲基-四環(huán)[4，4，0，I2’5，O7’1。]-3-十二碳烯、9-甲基-8-甲氧基-羰基-四環(huán)[4，4，0，I2’5，O7'10]-3-十二碳烯、5，10- 二甲基-四環(huán)[4，4，O, I2’5，07’1Q]-3-十二碳烯。六環(huán)[6，6，I, I3’6，I10’13，O2’7，09’14]-4-十七碳烯衍生物的范例包括12-甲基-六環(huán)[6,6, I, I3’6，I10’13，O2’7，O9，14]-4-十七碳烯和1，6-二甲基-六環(huán)[6，6，1，I3’6，I10'13, O2’7，09’14]-4-十七碳烯。環(huán)烯聚合物的一個范例是至少一種環(huán)烯單體的加成均聚物或至少一種環(huán)烯單體和至少一種其它烯烴單體(例如，乙烯、丙烯、4-甲基戊烯-1、環(huán)戊烯、環(huán)辛烯、丁二烯、異戊二烯、苯乙烯、或類似物)的加成共聚物?？赏ㄟ^例如在利用已知的催化劑的同時將上述單體聚合而獲得這種均聚物或共聚物，所述催化劑可溶于烴類溶劑中并由釩化合物或類似物以及有機鋁化合物或類似物組成(日本專利申請公開(Kokai )號 HEI 6-157672、日本專利申請公開(Kokai)號 HEI 5-43663)。環(huán)烯聚合物的另一范例是上述單體的開環(huán)均聚物或上述單體的開環(huán)共聚物。其可通過例如在利用已知的催化劑的同時將上述單體均聚或?qū)⑸鲜鰡误w共聚而獲得，所述催化劑例如為(I)由鉬族金屬( 例如釕、錯、鈕、鋨或鉬)的鹵化物或硝酸鹽以及還原劑組成的催化劑或(2)由過渡金屬(例如鈦、鑰或鎢)的化合物和周期表的I至IV族之一中的金屬的有機金屬化合物(例如有機鋁化合物或有機錫化合物)組成的催化劑(日本專利申請公開(Kokai)號 HEI 6-157672、日本專利申請公開(Kokai)號 HEI5-43663)。均聚物或共聚物可含有不飽和鍵?？衫靡阎臍浠呋瘎⒕畚锘蚬簿畚餁浠?。氫化催化劑的范例包括(I)齊格勒型均相催化劑，所述齊格勒型均相催化劑的每一種由鈦、鈷、鎳或類似物的有機酸鹽和鋰、鋁或類似物的有機金屬化合物組成，(2)負載型催化齊U，所述負載型催化劑的每一種由載體(例如碳或氧化鋁)和負載于載體上的鉬金屬(例如鈀或釕)組成，和(3)每一種由上述鉬族金屬之一的復合物組成的催化劑(日本專利申請公開(Kokai)號 HEI 6-157672)。在某些情況下，設備或設備的一部分(例如藥物貯存器)由包含橡膠的材料制成。合適的橡膠材料的范例包括丁基橡膠(例如丁基橡膠、氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠、以及二乙烯基苯共聚丁基橡膠)；共軛二烯橡膠(例如聚異戊二烯橡膠(高至低順式-1，4鍵)、聚丁二烯橡膠(高至低順式_1，4鍵)、以及苯乙烯-丁二烯共聚橡膠);以及乙烯-丙烯-二烯三元共聚橡膠(EPDM)。還可采用可交聯(lián)橡膠材料，且可通過將上述橡膠材料與添加劑(例如交聯(lián)劑、填料和/或加固物、著色劑、或抗老化劑)揉制到一起來制成所述可交聯(lián)橡膠材料。在某些情況下，生物相容性材料為可生物降解的聚合物。合適的可生物降解聚合物的非限制性范例包括纖維素和酯、聚丙烯酸酯(L-酪氨酸衍生的或游離酸)、聚(β -羥基酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚脂肪酸酯、聚烷撐烷基化物、聚氧化烯、聚烷撐琥珀酸酯、聚酸酐、聚酐酯、聚天冬氨酸、聚乳酸、聚丁二醇、聚(己內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)/聚(乙二醇)共聚物、聚碳酸酯、L-酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二二氫、聚(二氧環(huán)己酮)、聚-P- 二氧環(huán)己酮、聚(ε -己內(nèi)酯-二甲基三亞甲基碳酸酯)、聚(酯酰胺)、聚酯、脂肪族聚酯、聚(醚酯)、聚乙二醇/聚(原酸酯)共聚物、聚戊二酸、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(乙交酯)/聚(乙二醇)共聚物、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)/聚(乙二醇)共聚物、聚(丙交酯)聚(乙二醇)共聚物、聚磷腈、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphophoester urethanes)、聚(丙烯富馬酸-共-乙二醇)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚酪氨酸碳酸酯、聚亞安酯、三元共聚物(乙交酯丙交酯或二甲基三亞甲基碳酸酯的共聚物)、以及它們的組合、混合物或共聚物?？蓪⑻砑觿┨砑又辆酆衔锖途酆衔锘旌衔镏幸愿鶕?jù)需要調(diào)整其特性。例如，可將生物相容性增塑劑添加至用于設備的至少一部分的聚合物配方中以增加其柔性和/或機械強度，或以提供相對于眼表的顏色對比度。在其它情況下，可添加生物相容性填料(例如顆粒填料、纖維和/或網(wǎng))以給設備的一部分賦予機械強度和/或剛度?？赏ㄟ^將上述材料注塑或壓塑來至少部分地制造本文所述的設備。在某些情況下，在設備上包括可拆卸地附接或集成的觀看和/或放大元件會是有利的。例如，可將放大鏡和/或照明源(例如LED燈)可拆卸地附接至設備以便于設備末端和注射部位的可視化。可視化的改善可有助于更精確而安全地將設備定位于目標位置處(例如角鞏膜緣后方約3. 5_至4_)，從而潛在地避免眼內(nèi)注射的并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜脫落、睫狀體出血)或?qū)ρ蹆?nèi)晶狀體的創(chuàng)傷。放大鏡可由任何合適的材料制成，例如，其可由先前描述的任何合適的不可吸收(可降解)材料制成，但典型地是輕質(zhì)的，從而使其不影響注射設備的平衡。放大鏡和/或照明源(例如LED)可以是一次性的。殼述設備的殼體通常包括藥物貯存器和致動機構。當在其第一、未部署狀態(tài)(部署前狀態(tài))時，導管可位于殼體之內(nèi)。殼體可以是任何合適的形狀，只要其允許用一只手抓握和操作殼體。例如，殼體在形狀上可以是管狀的或圓柱形的、矩形的、方形的、圓形的、或橢圓形的。在某些變型中，殼體是管狀或圓柱形的，類似于注射器的筒。在這種情況下，殼體具有約Icm至約15cm之間、約2. 5cm至約IOcm之間、或約4cm至約7. 5cm之間的長度。例如，殼體可具有約1cm、約2cm、約3cm、約4cm、約5cm、約6cm、約7cm、約8cm、約9cm、約10cm、約11cm、約12cm、約13cm、約14cm、或約15cm的長度。殼體的表面也可紋理化、粗糙化、或在某些區(qū)域內(nèi)以其它方式改良 (例如帶有突出部、脊突，等等)以輔助使用者抓握和/或操作殼體。殼體可由任何合適的材料制成。例如(并且如先前所述)，設備的部件可由任何合適的生物相容性材料或生物相容性材料的組合制成。可有利于制成殼體的材料包括但不限于環(huán)烯系樹脂、環(huán)烯-乙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯系樹脂、聚苯乙烯樹脂、以及聚對苯二甲酸乙二醇酯樹脂。在一個變型中，采用環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物會是有利的，所述環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物具有高透明度、高耐熱性、以及與藥理產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、多肽、或包括抗體、受體或結合蛋白的嵌合分子)最少乃至沒有化學反應?？捎欣谥瞥蓺んw的其它材料包括但不限于含氟聚合物；熱塑性塑料(例如聚醚醚酮、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚亞安酯、尼龍、等等);以及硅樹脂。在某些變型中，殼體可由透明材料制成以輔助確認導管部署和/或藥物遞送。典型地，具有合適的透明度的材料為聚合物，所述聚合物例如為丙烯酸共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯(PVC)、乙二醇改性-聚對苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、以及苯乙烯丙烯腈(SAN)。有用的丙烯酸共聚物包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)共聚物和苯乙烯甲基丙烯酸甲酯(SMMA)共聚物(例如Zylar 631 丙烯酸共聚物)。
眼接觸面本文所述的設備通常在殼體遠端處包括無創(chuàng)傷眼接觸面。在某些變型中，眼接觸面固定地附接至殼體近端。在其它變型中，眼接觸面可拆卸地附接至殼體近端。典型地，眼接觸面是無菌的。在某些情況下，眼接觸面是一次性的。使用時，設備的眼接觸面放置的眼表上。眼接觸面可以是任何合適的構型(例如尺寸、形狀、幾何外形，等等)，只要其允許設備無創(chuàng)傷地放置在眼表上。在某些變型中，眼接觸面是環(huán)形的(例如圖1A至圖1B)。當眼接觸面采取環(huán)的形狀時，其可具有約O. 3mm至約8mm、約Imm至約6mm、或約2mm至約4mm的直徑。在其它變型中，眼接觸面的形狀是橢圓形或圓形的。更特別地，如圖1A至圖1B的正視圖所示，設備末端包括環(huán)形的眼接觸面，在所述眼接觸面處環(huán)的內(nèi)徑和外徑之間的距離形成了輪緣。在這種情況下，環(huán)形的眼接觸面可構造成具有較寬的眼接觸面(10)(輪緣)和較小的內(nèi)部開口(12)(圖1A)、或具有較大內(nèi)部開口(16)的較窄眼接觸面(14)(輪緣)(圖1B)。分配元件(導管)可以是隱藏在內(nèi)部并由設備末端保護的注射針。還可設置膜，所述膜延伸橫過內(nèi)部開口，并可與眼接觸面齊平或凹進于注射針所位于的設備末端內(nèi)腔之中。如圖39A至39B所示，在靜息狀態(tài)下，分配元件的末端可相對于包括眼接觸面的設備殼體的末端凹進，從而當設備末端布置成與任何表面(例如皮膚或眼球壁)接觸時，分配元件的末端與表面離開一段距離，所述距離在圖`39B中由箭頭標記。該距離可確保在注射程序之前分配元件末端不與任何表面進行直接接觸，這防止了分配元件從源頭(例如皮膚分泌物、眼分泌物或眼淚)的意外細菌污染，并將眼內(nèi)注射程序期間帶入可能導致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染媒介物的風險降至最低。在某些變型中，分配元件的末端相對于設備殼體的最近端凹進，并與設備殼體的最近端離開一段距離，所述距離在從約O. Olmm至約10mm、從約O.1mm至約5mm、或從約O. 5mm至約2mm的范圍。在另一變型中，設備末端的與眼表進行直接接觸的眼接觸面是環(huán)形的，其中在設備殼體的內(nèi)壁和分配元件之間具有約360度的間隙，所述間隙在圖39C中由箭頭標示。在此，若環(huán)形的眼交接面變得被傳染性病原體污染并被放置至眼表上，則分配元件會接觸并刺穿與被污染的設備末端隔開了間隙區(qū)域的眼表，這防止了分配元件的意外細菌污染并將帶入可能導致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染的風險降至最低。相反，缺乏這種繞分配元件的間隙(如圖39D所示)會允許設備末端在注射部位的意外細菌污染。在某些變型中，在設備殼體的內(nèi)壁和分配元件之間有從約O.1mm至約5mm、從約O. 3mm至3mm、或從約O. 5mm至約2mm范圍的間隙。在其它變型中，有實心的膜或分隔物(105)，所述實心的膜或分隔物使分配元件的末端(107)與外部環(huán)境分開，如圖39E所示，其中膜或分隔物可以是不透水的和/或不透氣的。膜或分隔物可確保沒有空氣流入或流出設備，這樣形成了空氣密封并在設備內(nèi)部維持了一定的恒定氣壓。此外，膜或分隔物可確保在注射過程之前分配元件末端并不與任何意外細菌污染源(例如淚或眼分泌物)進行接觸，這防止了分配元件的意外細菌污染并將在眼內(nèi)注射過程期間帶入會導致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染的風險降至最低。
將分配元件的末端與設備殼體的末端分開的膜或分隔物可包括選自某一集合的材料，所述集合包括生物相容性和不可生物降解性材料，所述材料包括但不限于甲基丙烯酸甲酯(MMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)、以及其它丙烯酸基聚合物；聚烯烴，例如聚丙烯和聚乙烯；醋酸乙烯酯；聚氯乙烯；聚亞安酯；聚乙烯吡咯烷酮；2-吡咯烷酮；聚丙烯腈丁二烯；聚碳酸酯；聚酰胺；含氟聚合物，例如聚四氟乙烯(如特氟龍 聚合物)；或氟化乙烯丙烯(FEP);聚苯乙烯；苯乙烯丙烯腈；醋酸纖維素；丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚甲基戊烯；聚砜；聚酯；聚酰亞胺；天然橡膠；聚異丁烯橡膠；聚甲基苯乙烯；硅樹脂；它們的衍生物和共聚物以及混合物。在某些變型中，膜或分隔物(30)可凹進于設備末端內(nèi)部，從而當設備末端布置成與任何表面(例如皮膚或眼表)接觸時，所述膜或分隔物與所述表面分開一段距離，所述距離由箭頭標示，如圖39E所示。該距離可確保分配元件末端(31)在注射過程之前并不與任何表面進行直接接觸，這防止了分配元件從源頭(例如皮膚分泌物、眼分泌物或眼淚)的意外細菌污染，并將在眼內(nèi)注射過程期間帶入會導致眼內(nèi)炎的眼內(nèi)感染的風險降至最低。膜或分隔物可相對于設備殼體的末端在眼交接面處凹進，并與設備殼體的末端在眼交接面處離開一段距離，所述距離在從約O. Olmm至約10mm、從約O.1mm至約5mm、或從約O. 5mm至約2mm的范圍。在其它變型中，測量部件(32)(在下文中進一步描述)可相對于設備殼體的末端
(33)在眼接觸面處凹進(圖39F至圖39H)，從而當設備末端(34)與眼表(35)進行接觸時(圖391)，測量部件(32)并不與眼表(35)進行接觸。這種構型可將對覆蓋眼表的精細組織(例如角膜和結膜的非角化上皮)的創(chuàng)傷風險降至最低。避免測量元件和眼表之間的直接接觸可有利于將眼表創(chuàng)傷(例 如角膜或結膜磨損)的風險降至最低，這防止了更嚴重的并發(fā)癥(如包括角膜潰瘍的細菌感染)。在可選實施例中，測量元件的末端(32)可成角度地遠離或朝向眼睛(分別為圖39G和圖39H)。測量部件可相對于設備殼體的末端凹進一段距離，所述距離在從約O. Olmm至約5mm、從約O.1mm至約3mm、或從約O. 5mm至約2mm的范圍。在某些變型中，如圖2A至圖2C所示，設備末端還可包括環(huán)形的眼接觸面以及測量裝置，所述測量裝置幫助在相對于和垂直于角鞏膜緣某一距離處確定注射部位的正確位置。在一個變型中，測量部件(20)位于設備末端的一側(22)。在另一變型中，多于一個測量部件位于設備末端的不止一側。在此測量部件的末端是平的(圖2C)且基本上不在眼接觸面上方突出。在其它變型中，測量部件的末端是在眼接觸面上方凸起的(圖2A至圖2B)，這使其能夠防止眼瞼在測量部件的頂部上滑過，由此防止眼瞼與裝置末端的無菌的眼接觸面或分配元件進行接觸。這轉而可減少注射過程期間意外污染和眼內(nèi)感染的風險。在其它變型中，眼接觸面包括凸緣(例如圖3A1至圖3A3、圖3B1至圖3B3、圖4A、以及圖4B1至圖4B2)。凸緣可在設備末端和眼表之間提供擴大的接觸面，由此當設備定位在眼表上時增加設備的穩(wěn)定性，并減少設備-眼睛交接面的每單位面積的壓力。減少設備-眼睛交接面的每單位面積的壓力轉而可在設備末端壓抵眼球壁時減少由設備末端引起的結膜損傷的可能性。避免這種結膜損傷是可取的，因為結膜由精細的非角化上皮覆蓋，所述非角化上皮含有多種感覺神經(jīng)末梢和疼痛受體。在某些變型中，凸緣可具有薄邊，所述薄邊與眼表進行接觸，并允許眼瞼在凸緣頂部之上移動，但防止眼瞼與設備末端的無菌的眼接觸面進行接觸。眼接觸面還可以是環(huán)形的凸緣(例如圖4A和圖4B1至圖4B2)。這種環(huán)形凸緣還可防止眼瞼與設備末端的無菌的眼接觸面進行接觸。更特別地，如圖3所示，凸緣可具有薄邊(圖3A1)，所述薄邊允許眼瞼滑過所述凸緣并與設備末端的軸進行接觸。在可選的變型中，所述凸緣可以是厚的(圖3B1)以防止眼瞼滑過凸緣并防止眼瞼與設備軸進行接觸，由此防止注射部位的意外污染。當設備末端的眼接觸面處的凸緣是厚的時，其邊緣(例如在其眼表處的邊緣)可以是倒圓的以防止對眼表組織(例如覆蓋有精細的非角化上皮的結膜，所述非角化上皮富含神經(jīng)末梢和疼痛受體)的意外損傷。在設備末端的可選變型中，眼接觸交接面可以是平的(圖3A1和圖3B1)、凸的(圖3A2和圖3B2)、或凹的(圖3A3和圖3B3)以減少對眼表組織(例如結膜)的意外損傷的可能性，同時提供將力施加至眼球壁上并增加眼內(nèi)壓力的裝置以便于針刺穿眼球壁，也用于在注射過程期間通過提供眼接觸面的附著摩擦交接面來部分地固定住眼睛。圖4A和圖4B至圖4B2示出帶凸緣的眼接觸面的立體圖和正視圖。在還有其它變型中，眼接觸面可構造成平的、凸的、凹的、或傾斜的(例如圖5和圖7)。在圖5A1至圖5A2中，設備末端具有平的眼接觸面。在可選的實施例中，設備末端具有突出的或凸的眼接觸面(圖5B1至圖5B2)，這可在設備末端壓抵眼球壁致使眼球壁凹縮時改善設備末端的內(nèi)部開口和眼表之間的接觸。在還有另一變型中，設備末端的眼接觸面是縮進的或凹的，這減少了對眼表組織(例如結膜)的意外損傷的風險。設備末端的眼接觸面的這種構型可減少對眼表組織(例如結膜)的意外損傷的可能性，同時提供將壓力施加至眼球壁上并增加眼內(nèi)壓力的裝置以便于針刺穿眼球壁，也用于在注射過程期間通過提供設備-眼表附著摩擦交接面而部分地固定住眼睛。更特別地，如圖7所示，眼接觸面可以是平的并垂直于所述設備的長軸(圖7A1至圖7A2)，或是平的并相對于所述設備的長軸傾斜(圖7B1至圖7B2)(例如，相對于設備的長軸取向為90度以外的角度，例如從約45度至約89度)，或是凸的并垂直于設備的長軸(圖7C1)，或是凸的并相對于設備的長軸傾斜(圖7C2)，或是圓形的(圖7D)、或是橢圓形的(圖7E)。在一個變型中，眼交接面是圓 形的或橢圓形的(例如，類似于棉簽的末端)。眼接觸面的厚度可以是從約O. Olmm至約10mm、從約O. 05mm至約5mm、或從約O.1mm至約2mm。眼接觸面可包括一個或多個有助于將其穩(wěn)定在眼表上的特征件。例如，在一個變型中，眼接觸面包括多個附著摩擦元件，例如隆起、脊突等等，所述附著摩擦元件增加了眼接觸面在眼表上的表面附著摩擦力而不會有磨損作用。這種眼接觸面可提供中或高附著摩擦交接面以將設備穩(wěn)定在眼表上并在眼內(nèi)藥物遞送期間防止設備移動。在另一變型中，目艮接觸面包括貼附交接面，例如抽吸機構。改變用于制造眼接觸面的材料的類型也可有助于防止其在眼表上滑移。用于制造眼接觸面的材料也可有助于防止對眼表的磨損、刮擦、或刺激?？刹捎玫姆独苑悄p材料包括但不限于尼龍纖維、棉纖維、水凝膠、海綿狀材料、聚苯乙烯泡沫材料、其它泡沫狀材料、硅樹脂、塑料、PMMA、聚丙烯、聚乙烯、氟化乙烯丙烯(PEF)、以及聚四氟乙烯(PTEE)。這些材料可以是光滑硬質(zhì)的、半硬質(zhì)的或軟的，并可有利于防止在經(jīng)鞏膜部署針期間的結膜磨損、結膜下出血、或?qū)ρ郾斫M織的其它意外創(chuàng)傷(圖6)。也可采用典型地用于制造隱形鏡的材料。在某些變型中，眼接觸面的邊緣也是倒圓的以防止對眼表組織(例如覆蓋有精細的非角化上皮的結膜，所述非角化上皮富含神經(jīng)末梢和疼痛受體)的意外損傷。在這種情況下，如圖6所示，眼接觸面可具有周線，所述周線對應于設備末端的周線(圖6A1至圖6A2)。在其它變型中，眼接觸面的周線可突出到設備末端的軸的周線之外，由此形成凸緣(圖6B1至圖6B2)。凸緣可增加設備末端的眼接觸面，同時維持末端的軸的細長外形，使其能夠輕松插入眼睛的眼瞼間裂隙中。眼接觸面也可提供柔軟的或可變形的交接表面，且所述交接表面在眼內(nèi)藥物遞送過程期間當被放置成抵靠眼表時順應所述眼表。與所披露設備的所述交接表面進行直接接觸的眼表包括但不限于睫狀體平坦部區(qū)域上方的眼表(所述區(qū)域限定為在角膜緣之后及周圍約2mm至7mm之間的圓形區(qū)域)、或在角膜緣之前約2_和之后約2mm之間及角膜緣周圍的角鞏膜緣區(qū)域。順應眼表曲率的交接表面可使得能夠在設備和眼睛之間形成最佳接觸交接面，并可確保眼內(nèi)藥物遞送過程無菌和眼睛的固定，這轉而可提高注射過程的安全性。用于設備的眼交接面材料為通常能夠順應眼表的材料(可變形的或柔軟的)，特別是順應角鞏膜緣之后約2至5_處睫狀體平坦部區(qū)域內(nèi)的眼外表面的曲率以便玻璃體內(nèi)藥物敷用，以及順應角鞏膜緣區(qū)域以便前房藥物敷用。如先前所述，可采用對眼表的非角化結膜和眼角膜上皮無磨損性的材料。特別地，材料和其構型(例如，泡沫、編織、針織、交織、纖維束、等等)可包括能夠形成中或高附著摩擦表面的材料和構型(例如水凝膠或棉)，所述中或高附著摩擦表面使得眼球能夠在注射過程期間固定。在某些變型中，眼接觸面的材料在接觸流體時改變其特性，例如，減少其附著摩擦系數(shù)(例如在棉纖維的例子中)，這可減少在眼接觸面與眼表接觸時結膜磨損的風險。在其它變型中，組成眼接觸面的材料在接觸到覆蓋眼表的流體(例如眼淚)時并不改變其物理和化學特性。 本文所述的眼接觸面可有利于防止眼內(nèi)針注射期間結膜和/或鞏膜外層出血。例如，可將包括環(huán)形眼交接面的設備壓抵眼球壁，這轉而將壓力施加至結膜和鞏膜外層血管，由此減少通過那里的血流。假定通過這些血管的血流減少，則可減少在眼內(nèi)注射過程期間結膜下出血的風險。在眼內(nèi)藥物敷用完成之后，將針撤回，但環(huán)形末端可仍然壓抵眼球壁，由此施加持續(xù)的壓力至結膜和鞏膜外層血管上并進一步減少出血的風和/或?qū)⒊鲅潭冉抵磷畹?。在某些變型中，設備包括的眼接觸面起到藥物貯存器的功能。在此藥物可摻入、或涂敷在眼接觸面的材料上。隨后藥物可從眼接觸面擴散、粘附至眼表上。用于包含藥物的范例性材料為水凝膠和其衍生物。眼接觸面也可覆蓋分配元件(導管)(例如注射針)(例如，眼接觸面可以是完全覆蓋針的蓋帽)，這可使得注射器能夠通過將末端(例如蓋帽的遠端)壓抵眼球壁而將壓力施加至眼睛上。這轉而可在針與眼球壁進行接觸之前增加眼內(nèi)壓力，并由此可便于針穿刺，因為相較于被常規(guī)注射器上的針穿刺的眼球壁，眼球壁更為繃緊。典型地，用常規(guī)注射器的針穿刺較為困難，因為所產(chǎn)生的較低的眼內(nèi)壓力使得眼球壁較為易變形和易移動。此外，覆蓋分配元件(導管)的設備末端，例如注射針，也可保護所述分配元件不因其與眼瞼的意外接觸而被污染。眼內(nèi)壓力控制機構(眼球壁張力控制機構)在藥物遞送過程(例如，眼內(nèi)注射或玻璃體內(nèi)注射)期間對眼內(nèi)壓力(IOP)的控制會是有利的。在分配元件(導管)的部署之前施加有限的眼內(nèi)壓力可降低鞏膜柔韌性，這轉而可減少在注射過程期間眼表上的任何不適感和/或防止設備后沖。典型地，術語“后沖”指的是導管由于鞏膜的柔韌性和彈性而無法平滑地穿刺眼球壁，這使得在導管刺入并通過鞏膜之前鞏膜縮進到某一點并反向推動導管和設備。因而，本文所述的設備可包括一個或多個IOP控制機構，在本文中也稱為眼球壁張力控制機構。這是因為眼球壁張力比例相關于、并且部分地取決于眼內(nèi)壓力?？捎绊懕趶埩Φ钠渌蛩貫殪柲ず穸群蛣偠?，所述因素可因患者年齡、性別、以及個體變異而變化。IOP機構可在設備末端在眼表上的目標位置處的放置和定位期間、和/或在藥物的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射期間分配元件(導管)的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)定位期間控制Ι0Ρ。例如，IOP機構可在分配元件的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)定位之前或期間控制Ι0Ρ，所述分配元件用于經(jīng)鞏膜或經(jīng)角膜穿刺。一旦發(fā)生由分配元件穿刺眼表，典型地，IOP將減少。這種IOP的減少可在由分配元件穿刺眼表之后立即發(fā)生。在某些變型中，IOP控制機構允許設備(使其能夠)在設備末端在眼表上目標位置處的放置和定位期間、和/或分配元件的眼內(nèi)定位期間產(chǎn)生15至120mm Hg之間的Ι0Ρ。在其它變型中，IOP控制機構允許設備(使其能夠)在設備末端在眼表上目標位置處的放置和定位期間、和/或分配元件的眼內(nèi)定位期間產(chǎn)生20至90mm Hg之間Ι0Ρ。在還有其它變型中，IOP控制機構允許設備(使其能夠)在設備末端在眼表上目標位置處的放置和定位期間、和/或分配元件的眼內(nèi)定位期間產(chǎn)生25至60mm Hg之間Ι0Ρ。IOP控制機構還可允許設備(使其能夠)在眼內(nèi)注射過程的任何持續(xù)時間期間將IOP維持在10至120mm Hg之間，或15至90mm Hg之間、或20至60mm Hg之間。在某些變型中，若眼內(nèi)壓力超過某一預定值，例如120mm Hg、或60mm Hg、或40mm Hg，則藥物注射速率被設備降低或完全中止。在此IOP控制機構可構造成在眼內(nèi)藥物注射期間探測例如90mmHg、或 60_ Hg、或 40_ Hg 的 IOP 水平。IOP控制機構可包括彈簧、或其可包括機械的或電控制機構。一般而言，IOP控制機構構造成平衡注射柱 塞的摩擦力和流體注射的阻擋壓力(推動流體通過針進入受壓眼流體所需的力)。IOP控制機構可用某種方式連結至設備殼體和致動機構，所述方式允許自動調(diào)整分配元件的部署和柱塞前行的力。也就是說，IOP控制機構可構造成實現(xiàn)分配元件的預定水平的力以及預定的眼內(nèi)壓力水平。此外，IOP控制機構的采用可產(chǎn)生比分配元件部署之前的靜息IOP高的Ι0Ρ，從而減少鞏膜彈性和設備后沖的可能性，并便于由分配元件穿刺鞏膜。在一個變型中，IOP控制機構是減壓閥，一旦達到最大壓力，所述減壓閥使注射流從旁路通過。在另一變型中，IOP機構是蓄壓器，所述蓄壓器將IOP抑制在特定的范圍內(nèi)。IOP控制機構的某些變型可包括壓力傳感器。在還有另一變型中，IOP控制機構包括可滑動蓋帽，所述蓋帽在分配元件部署之前覆蓋分配元件，但可沿設備殼體的表面滑動或縮回以例如當達到預定的IOP水平時使分配元件露出、部署或前行。蓋帽的滑動可以是手動可調(diào)的(例如利用刻度盤)、或自動可調(diào)的、步進的、或本質(zhì)上遞增的。例如，如圖40所示，集成的注射設備(500)除了其它元件之外還包括蓋帽(502)、止動件(504)、觸發(fā)器(506)、彈簧(508)、柱塞(510)、密封件(512)、藥物貯存器(514)、針(516)、以及注射器(518)。在使用中，當蓋帽(502)布置成抵靠眼表且壓力施加在眼表上時，隨著注射器(518)和針(516)被推進，蓋帽(502)可滑動地向近端縮回(在箭頭方向)至止動件(504)。隨后可壓下觸發(fā)器(506)(例如杠桿)以釋放彈簧(508)，所述彈簧推進柱塞(510)和密封件(512)以從藥物貯存器(514)通過針(516)注射藥物。一旦注射了藥物，蓋帽(502)在針(516)上方滑回。還可利用鎖止機構以防止蓋帽、蓋子或眼接觸面滑動，或在達到預定的IOP之前防止分配元件的部署。鎖止機構也可用于在未達到預定的IOP時防止蓋帽、蓋子或眼接觸面的滑動。例如，當IOP達到預定水平(例如20mm Hg至80mm Hg之間)時,在本文所述的包括可滑動蓋子、蓋帽等等的設備上所包括的鎖止機構可被手動或自動地釋放。這種鎖止機構可包括但不限于高附著摩擦表面、鎖止銷、互鎖突脊、或任何其它類型的鎖止機構，所述鎖止機構防止設備的末端(例如設備的蓋帽或蓋子)滑動并因而露出針。在還有其它變型中，IOP控制機構在位于分配元件之上的蓋帽、蓋子、或眼接觸面上包括高附著摩擦表面或突脊。這種特征可布置在蓋帽、蓋子、或眼接觸面的內(nèi)表面上并構造成使得當在近端方向上滑動時，高附著摩擦表面或突脊與設備殼體或其它合適的設備部件的表面上的對應結構(例如褶皺、凹陷、突出部、其它突脊)配合以提供蓋帽、蓋子、或眼接觸面對眼球壁的阻力(由此增加眼球壁張力和Ι0Ρ)。在這種情況下，IOP控制機構包括動態(tài)阻擋部件，如下文進一步所述。如前文所述，蓋帽、蓋子、或眼接觸面可構造成使得滑動是手動或自動可調(diào)的、步進的、或本質(zhì)上遞增的。當采用突脊時，可采用任何合適的數(shù)量，且它們可以是任何合適的尺寸、形狀、以及幾何外形。例如，突脊可成圓形地布置在蓋帽、蓋子、或眼接觸面之內(nèi)。在某些情況下，突脊構造成具有不同斜率的表面。例如，遠端表面可構造成比近端表面陡峭。有了這種設計，當蓋帽、蓋子、或眼接觸面向近端滑動時可產(chǎn)生遞增的滑動和IOP的遞增增加，但也可完成蓋帽、蓋子、或眼接觸面在分配元件上方的滑回，因為近端脊突表面的斜率減少。動杰阻擋部件可通過使注射設備包括動態(tài)阻擋部件來完成和進一步精細化向眼表的施壓。動態(tài)阻擋部件可包括連結至殼體的可滑動元件。在某些變型中，可滑動元件包括動態(tài)套管，所述動態(tài)套管構造成調(diào)節(jié)施加至眼表的壓力的量，如下文進一步所述。如先前所述，眼球壁張力控制機構的某些變型起到動態(tài) 阻擋部件的作用。動態(tài)阻擋部件也可構造成動態(tài)套管。類似于前文所述的可滑動蓋帽，動態(tài)套管可構造成在針注射之前增加眼內(nèi)壓力和眼球壁的張力。但是，動態(tài)套管能夠被手動操作以由此調(diào)節(jié)施加在眼表上的壓力的量(并由此調(diào)節(jié)眼球壁張力的量)。具有手動調(diào)節(jié)所施加壓力的能力可允許注射者(使用者)對注射部位放置和注射角度具有改善的控制，并且還提高了使用者在針的部署之前將設備穩(wěn)定地定位在眼表上的能力。一般而言，動態(tài)套管設計成使得使用者能夠?qū)⒃O備末端精確地定位在眼表上的目標部位處并將設備末端穩(wěn)固地壓抵眼球壁以增加壁張力和眼內(nèi)壓力。動態(tài)套管可用于在套管運動開始和針的部署之前將眼內(nèi)壓力提升到預定水平，如上文所述。應理解，術語“動態(tài)套管”、“套管”、“動態(tài)套管阻擋控制機構”以及“套管阻擋機構”可替換地用于全文。動態(tài)套管通常構造成使得當使用者在套管上施加拉力(例如撤回)時，該運動可便于針露出并降低壓力的量(低至O牛頓)(“N”指代力的單位“牛頓”)，所述壓力是施加至眼球壁以使套管滑回并露出針所需的壓力。動態(tài)套管也可構造成使得當使用者在套管上施加推力(例如前行)時，該運動可抵消和阻止針露出，這可允許設備末端在套管運動開始和針露出之前向眼球壁施加增加的壓力。
動態(tài)套管的某些變型提供了遵循U形曲線的變力，如在范例I和圖46中進一步所述。在此在動態(tài)套管沿殼體運動的起始和終點處遇到最高阻力，而在動態(tài)套管行程的起始和終點之間是減少的阻力。在使用中，這轉化為具有初始的高阻力階段(當最初放置在眼球壁上時)繼之以在針前行至眼腔中期間對套管運動的阻力減少。當針被完全部署時，典型地，動態(tài)套管將在其行程路徑的終點，并將再次遇到增加的阻力。這種阻力的增加允許套管平滑、逐步地停止(而不是在終點處突然生硬地停止)以將對不活動的眼球壁的力的傳動損傷量的風險降至最低(這折轉而將導致不適或傷害眼睛的風險降至最低)。在此范例性動態(tài)套管可構造成在近端和遠端漸縮。參考圖42中的剖視圖，集成的注射設備(42)包括殼體(44)、全部或部分地圍繞殼體的阻擋帶(46)、以及動態(tài)套管(48)，所述動態(tài)套管可在殼體(44)上可移動地前行和縮回。動態(tài)套管(48)具有漸縮的近端(50)和遠端(未示出)。漸縮的末端可在動態(tài)套管沿設備殼體(44)的行程路徑的起始和終點處(即針的部署的起始和終點處)提供較高的附著摩擦。在動態(tài)套管運動的起始處，當其接觸阻擋帶(46)時，在近端
(50)處的漸縮形提供了較高的附著摩擦和阻力。阻擋帶(46)的厚度可以是變化的以調(diào)節(jié)所需阻力的量。當?shù)竭_較寬 的中間節(jié)段(52)時，遇到了較低附著摩擦和較低阻力的運動，繼之以在針的部署的終點處、當?shù)竭_動態(tài)套管遠端處的漸縮形時較高的附著摩擦和較高的阻力。隨著動態(tài)套管在遠端處變得逐漸更為漸縮，對設備殼體產(chǎn)生了更多附著摩擦直至其逐漸完全停止。除了兩端都漸縮之外，在某些變型中動態(tài)套管的近端和遠端之一可以是漸縮的。也可由部件(例如在設備末端的外表面上的圓形浮凸帶或脊突)來提供可變的附著摩擦力。當接近并抵靠可移動動態(tài)套管的內(nèi)表面上的另一圓形浮凸帶或脊突(內(nèi)部帶或脊突)時，這些部件可提供反向附著摩擦。當在動態(tài)套管開始移動之前外部和內(nèi)部帶或脊突互相接觸時，它們產(chǎn)生高的附著摩擦和對動態(tài)套管運動的高阻力。一旦動態(tài)套管開始移動，在設備殼體的外部上的浮凸帶移動通過動互鎖態(tài)套管的內(nèi)部上的浮凸帶，這可導致對動態(tài)套管運動的阻力的迅速減少，并因而由設備末端在眼球壁上的壓力減少。浮凸互鎖帶或脊突的形狀通常確定了阻力減少的形狀。例如，阻力的減少可遵循正弦形狀的曲線。在另一變型中，動態(tài)套管可廣生從其最聞點持續(xù)減少至其最低點的力，所述最聞點是在針的部署之前(當動態(tài)套管完全覆蓋針時)，所述最低點是在動態(tài)套管開始移動以露出針尖的時候。在此，力保持較低直至動態(tài)套管行程終結并完成針的部署。這種型式的阻力減少可遵循正弦形狀的曲線。動態(tài)套管的可滑動前行可在其自身和殼體之間產(chǎn)生從ON至約2N范圍的力。在某些情況下，動態(tài)套管的可滑動前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從約O.1N至約IN范圍的力。測量部件本文所述的設備可包括測量部件，所述測量部件可有助于在眼表上確定眼內(nèi)注射部位的位置。集成的設備通常包括測量部件。測量部件可固定地附接或可拆卸地附接至眼接觸面。如先前所述，測量部件可在眼表上方突起從而使其防止眼瞼與設備末端的無菌的眼接觸面進行接觸(例如圖2A至圖2B和圖8)。測量部件的特定構型也可有助于將對無菌的藥物分配元件(導管)(例如注射針)的意外污染的風險降至最低。這種污染可能產(chǎn)生于多種原因，例如無菌的針與眼瞼或其它非無菌表面進行意外接觸。也可用某種方式將測量部件著色以提供對眼表(包括結膜、鞏膜、以及虹膜)的色彩對比。
一般而言，測量部件使得眼內(nèi)注射部位能夠被更精確地布置在距角膜-鞏膜交界處的特定距離、且在其之前或之后處，所述角膜-鞏膜交界處被稱為“角膜緣”。在某些變型中，測量部件可用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之后從約Imm至約5_、從約2_至約4. 5_、或從約3mm至約4mm處。在另一變型中,測量部件可用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之后從約2mm至約5mm處，或在角膜緣之后約3. 5mm處。在其它變型中，測量部件可用于將眼內(nèi)注射部位布置在距角膜緣約3mm或約2mm之內(nèi)、且在其之前處，或在距角膜緣約O.1mm至約2mm之間、且在其之前處。在一個變型中，測量部件用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之前約Imm至角膜緣之后約6_之間。在另一變型中，測量部件用于將眼內(nèi)注射部位布置在角膜緣之后約3_至約4_之間。測量部件可具有任何合適的構型。例如，測量部件可位于眼接觸面的一側，或位于眼接觸面的不止一側(例如圖9、圖10、以及圖11)。在此，當測量部件的末端布置在緊鄰角鞏膜緣時，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。在可選的變型中，測量部件包括一個或多個元件(例如圖9、圖10、以及圖11)。這些元件可從眼接觸面放射狀伸展。由不止一個元件組成測量部件可有利于確保垂直于角膜緣而非切向地測量了角膜緣和注射部位之間的距離，因為當測量裝置包括單個元件時有可能是這種切向的情況。當組成測量部件的所有元件的末端沿角鞏膜緣對齊時，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定的距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。更特別地，如圖8所示，具有眼接觸面的設備末端包括測量部件(80)，所述測量部件使得能夠在相對于角鞏膜緣一定距離處確定注射部位。如先前所述，在一個變型中，測量部件位于設備末端的一側。在另一變型中，不止一個測量部件位于設備末端的不止一側。在還有其它變型中，測量部件的末端可以是凸起的、彎曲的、等等，這防止了眼瞼滑過測量部件并與設備的分配元件(導管)進行意外接觸。同樣在圖8中，分配元件(導管)示為完全隱蔽在設備末端之內(nèi)。 圖9提供了關于測量部件的另一變型的其它細節(jié)。在此設備末端包括環(huán)形的眼接觸面(90)和測量部件(91)，所述測量部件使得能夠在相對于角鞏膜緣一定距離處確定注射部位。設備末端的與眼表進行接觸的外周具有例如環(huán)形的眼交接面，而分配元件(例如注射針)可隱藏在設備末端內(nèi)部并由其保護。在圖9中，測量部件(91)位于設備末端的一側(圖9A至圖9B)或設備末端的不止一側(圖9C)。由此，當測量部件的末端緊鄰角鞏膜緣布置時，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。任何合適數(shù)量的測量部件可設置在設備末端上，例如附接至眼接觸面。當采用多個測量部件時，它們可用任何合適的型式布置在眼接觸面周圍。例如，它們可呈圓形布置在眼接觸面周圍或在眼接觸面的一側。它們可繞眼表的周線相等或不等地間隔開。在其它變型中，測量部件可繞眼接觸面的周線對稱地間隔開或不對稱地間隔開。這些構型可有利于允許注射器沿長軸旋轉設備。圖1OA至圖C提供了測量部件的其它視圖，所述測量部件類似于圖9A至圖9C所示的測量部件。在圖10中，環(huán)形的眼接觸面(93)示為具有測量部件(93)，所述測量部件使得能夠在相對于角鞏膜緣(94) 一定距離并垂直于角鞏膜緣(94)處確定注射部位。測量部件示為在設備末端的一側，或在另一變型中在設備末端的不止一側。再次地，測量部件可包括一個或多個元件。由不止一個元件組成測量部件可有利于確保垂直于角膜緣而非切向地測量了角膜緣和注射部位之間的距離，因為當測量部件包括單個元件時有可能是這種切向的情況。當組成測量部件的所有元件的末端沿角鞏膜緣對齊時，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定的距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。在圖1lA至圖1lD中也示出了不止一個測量部件。在此測量部件(95)示為從眼接觸面上的同一附接點(96)伸出。當組成所述測量部件的所有元件的末端沿角鞏膜緣對齊時，眼內(nèi)針注射的部位布置在距角膜緣特定的距離處，例如在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。可選地，測量部件可構造成一個或多個柔性測量條?？捎糜谥圃鞙y量條的柔性材料包括柔性聚合物，例如娃樹脂。如圖44A所示,測量條(800)可從設備末端(802)、通常從眼接觸面(804)的側邊伸出，從而可垂直于角膜緣地測量角膜緣和注射部位之間的距離?？刹捎枚ㄎ恢甘酒鞑考?806)以確保正確地使用測量條(800)。例如，如圖44B所示，當定位指示器部件充分繃緊時，可確定測量條(800)正確定位(因而在測量條和設備殼體(808)之間形成了 90度角)。相反，松弛的定位指示器部件(如圖44C所示)表明不正確的定位。定位指示器部件可以是繩索。在一個變型中，集成的設備包括至少三個測量條。在另一變型中，集成的設備包括至少四個測量條。當采用多個測量條時，它們可構造成以任何合適的方式圍繞集成設備的末端(等間距圍繞眼接觸面的周線、對稱或不對稱地圍繞眼接觸面的周線布置，等等)。例如，如圖44D所示，測量條可構造成跨越所需的90度角(在最遠的條之間為45度加45度)以允許控制桿的90度旋轉而無需使用者的手換位。在某些變型中，測量部件可構造成標記末端元件(97)。如圖12所示，在其遠端處(較靠近眼睛)的標記末端元件(97)與眼表交接并在壓抵結膜表面時在其上留下可見的標記(98)(例如圖13)。標記末端使得能夠`通過眼睛的相對于角鞏膜緣(99)安全的區(qū)域?qū)崿F(xiàn)眼內(nèi)注射，例如在角膜緣之后約3_至約4_之間、眼睛的睫狀體的平坦部區(qū)域之上。標記末端的直徑可在從約Imm至約8mm、或從約2mm至約5mm、或從約2. 3mm至約2. 4mm的范圍(例如圖12)。導管本文所述的眼內(nèi)藥物遞送設備可包括任何合適的導管(或分配元件)以便到達眼內(nèi)空間并將活性劑遞送至其中。導管可具有任何合適的構型，但通常具有近端、遠端、以及通過其延伸的內(nèi)腔。在其第一、未部署(部署前)狀態(tài)時，導管通常位于殼體之內(nèi)。在其第二、已部署狀態(tài)，即在致動機構致動之后，典型地，導管、或其一部分將從殼體伸出。“近端”意指當設備定位成抵靠眼表時最靠近使用者的手、且在靠近眼睛的末端對面的末端。導管的遠端通常構造成尖銳的、斜削的、或以其它方式能夠刺穿眼表(例如鞏膜)。所采用的導管可以是任何合適的規(guī)格(gauge)，例如，約25個規(guī)格、約26個規(guī)格、約27個規(guī)格、約28個規(guī)格、約29個規(guī)格、約30個規(guī)格、約31個規(guī)格、約32個規(guī)格、約33個規(guī)格、約34個規(guī)格、約35個規(guī)格、約36個規(guī)格、約37個規(guī)格、約38個規(guī)格、或約39個規(guī)格。導管的壁也可具有任何合適的厚度。例如，除了常規(guī)壁厚(RW)之外，導管的壁厚可設計成薄壁(TW)、特/超薄壁(XTW/UTW)、或特特薄壁(XXTff )。這些名稱為相關領域的技術人員所熟知。例如，導管可以是細規(guī)格的插管或針。在某些變型中，導管可具有約25至約39之間的規(guī)格。在其它變型中，導管可具有約27至約35之間的規(guī)格。在還有其它變型中，導管可具有約30至約33之間的規(guī)格。導管可具有尖銳的、帶尖頭的末端(圖14B至圖14C和圖15A1至圖15A2)，而不是像在常規(guī)的針中的圓形末端(圖14A)。帶尖頭的針頭由橫向側表面形成，所述橫向側表面在其至末端的會集點處是直的，且在會集點處形成了斜坡角度(由針的斜面和軸形成)，所述斜坡角度可在約5度至約45度之間(圖14B)、約5度至約30度之間、約13度至約20度之間、或約10度至約23度之間(圖14C)的范圍。尖銳、帶尖頭的針末端可使針刺穿纖維狀的、含纖維的鞏膜組織得以改進，所述鞏膜組織是眼睛的主要結構性覆蓋物并包含強膠原纖維網(wǎng)。因此，這種針尖可在其刺穿眼球壁期間形成較少的阻力并由此減少傳遞至眼內(nèi)結構(例如視網(wǎng)膜和晶狀體)的沖擊力，轉而在眼內(nèi)注射過程期間導致較少的對眼內(nèi)結構的損傷(相較于常規(guī)的針)。此外，這種狹窄的斜坡角度可使得針能夠在其刺穿眼球壁(所述眼球壁的外層完全受感覺神經(jīng)纖維末梢支配，所述感覺神經(jīng)纖維末梢尤為密集地位于結膜和角膜中)時引起較少的感覺，相較于其它較不敏感的部位，當涉及眼內(nèi)注射時，所述引起的感覺會是個問題。狹窄的斜坡角度也可允許較長的斜面長度和較大的斜面開口以及因而在注射針的遠端處較大的開口。當具有這種構型時，藥物注入眼腔中的力會降低，由此降低眼內(nèi)組織被有力的注射物質(zhì)流損傷的可能性，這在用常規(guī)的短斜面針時可能會發(fā)生。在某些構型中，導管是具有一個或多個平的表平面、以及一個或多個側切割面的注射針，如圖16和圖17所 示。這種范例包括具有由尖利的脊突分隔的多個表平面的針軸(圖16A至圖16C)，以及具有尖利的側切割面的針尖，所述側切割面位于針的斜面的任一偵U、距斜面約90度處(圖17)。導管也可以是雙斜面的，即具有兩個斜面，所述兩個斜面約180度地彼此面對并位于導管的兩側。導管也可以是有涂層的(例如涂有硅樹脂、PTFE、等等)以便于其刺穿眼球壁。在其它變型中，導管可構造成在至少一個方向上完全或部分地被展平，如沿圖18A的線A-A截取的圖18C的剖視圖所示。例如，導管可在前后方向上被展平(即從針的斜面?zhèn)认蚱鋵?。在一個變型中，針的外表面和內(nèi)表面都被展平并在剖面上呈現(xiàn)為橢圓形的。在另一變型中，針的內(nèi)表面是圓的并在剖面上呈現(xiàn)為環(huán)，而針的外表面被展平以使其能夠更輕松地刺穿眼球壁的含纖維的鞏膜或角膜組織。在另一變型中，針的不止一個外表平面被展平以使其能夠更輕松地刺穿含纖維的眼球壁，而所述針的內(nèi)部開口可以是任何形狀的，包括圓形或橢圓形。如先前所述，在其第二、已部署狀態(tài)，導管或針伸出殼體。針的伸出殼體的部分可被稱為露出的針段。當機構致動在致動時，針從其第一、未部署狀態(tài)(部署前狀態(tài))(在所述狀態(tài)下其完全在設備的殼體內(nèi))變成其在殼體之外的第二、已部署構型，在所述構型下它露出一定長度。該露出的長度可在從約Imm至約25mm、從約2mm至約15mm、或從約3. 5mm至約IOmm的范圍。這些露出的針段可使得實現(xiàn)完全的眼內(nèi)穿刺，通過鞏膜、脈絡膜和睫狀體進入玻璃體腔中，同時將眼內(nèi)損傷的風險降至最低。在某些變型中，露出的針段在從約1_至約5mm、或從約Imm至約4mm、或從約Imm至約3mm的范圍。在此露出的針段可使得實現(xiàn)完全的眼內(nèi)穿刺，通過角膜進入前房中，同時將眼內(nèi)損傷的風險降至最低。在某些變型中，設備可包括用于分配元件(11)(導管)的露出控制機構(9)(圖19和圖20)。露出控制機構(9)通常使得用戶能夠設定在分配元件部署期間分配元件露出的最大長度。在一個變型中，露出控制機構通過為針保護元件(13)提供后退止動而起作用。在另一變型中，露出控制機構(9)可以是帶有可撥標尺的回轉環(huán)件?？赏ㄟ^毫米或毫米的一部分來調(diào)節(jié)針的露出，例如1mm、1. 5mm、2mm、2. 5mm、3mm,等等。在此設備可裝備有縮回機構，所述縮回機構控制針縮回至針保護元件中。這種針縮回機構可以是彈簧致動的(圖20)。設備還可包括覆蓋并保護導管的可拆卸遠端(朝向眼睛)元件(例如圖21中的前蓋(15))。在一個變型中，設備還可包括可拆卸近端(遠離眼睛)元件(例如，圖21中的后蓋
(19))，所述近端元件覆蓋并保護設備的近端部分，例如，所述設備包括裝填對接機構(17)。貯存器貯存器通常容納于殼體內(nèi)部并可用任何合適的方式構造，只要它能夠利用本文所述的致動機構將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。貯存器可容納任何用于眼內(nèi)空間，例如玻璃體內(nèi)空間的合適的藥物或配方、或藥物或配方的組合。應理解，術語“藥”和“劑”在本文全文中是可交換地使用的。在一個變型中，藥物貯存器是無硅油的(不含硅油或其衍生物之一)且在內(nèi)部不被硅油、其衍生物或其改良物覆蓋或潤滑，這確保了硅油不會進入眼中而導致飛蚊癥或眼內(nèi)壓力升高。在另一變型中，藥物貯存器不含任何潤滑劑或密封劑且在內(nèi)部不被任何潤滑或密封物質(zhì)潤滑，這確保了所述潤滑或密封物質(zhì)不會進入眼中而導致飛蚊癥或眼內(nèi)壓力升高。在某些變型中，貯存器由一種材料制成，所述材料包括環(huán)烯系樹脂、環(huán)烯-乙烯共聚物(包括市售產(chǎn)品諸如Zeonex#環(huán)烯烴聚合物(zeon公司，東京，日本)或Crystal Zenith 烯烴聚合物(大協(xié)精工株式會社，東京，日本)以及APEL 環(huán)烯烴共聚物(COC)(三井化學株式會社，東京，日本))、環(huán)烯-乙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯系樹月旨、聚苯乙烯樹脂、聚對苯二甲酸丁二醇酯樹脂、以及它們的組合。在一個變型中，采用環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物是有利的，所述環(huán)烯系樹脂和環(huán)烯-乙烯共聚物具有高透明度、高耐熱性、以及與藥理產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、多肽、或包括抗體、受體或結合蛋白的嵌合分子)最少乃至沒有化學反應。范例性藥劑可選自諸如以下的類消炎藥(例如類固醇類和非類固醇類)、抗感染藥(例如抗生素、抗真菌劑、抗寄生物劑、抗病毒藥物、以及消毒劑)、膽堿能拮抗劑和激動齊U、腎上腺素拮抗劑和激動劑、抗青光眼劑、神經(jīng)保護劑、用于白內(nèi)障預防和治療的藥劑、抗氧化劑、抗組胺劑、抗血小板劑、抗凝血劑、抗血栓劑、抗疤痕劑、抗增殖劑、抗癌劑、補體抑制劑(例如，抗C5劑，包括抗C5a和抗C5b劑)、維生素(例如，維生素B和其衍生物、維生素A、cbpaxapenthenol、以及視黃酸)、生長因子、用于抑制生長因子的藥劑、基因治療載體、化療藥劑、蛋白激酶抑制劑、絡氨酸激酶抑制劑、PEGF (色素上皮生長因子)、小分子干擾RNA、其類似物、衍生物、配合物、和其改良物、以及它們的組合?？蓡为毣蜃鳛榻M合藥物療法的一部分使用的藥物的非限制性、具體范例包括Lucent is (雷珠單抗)、Avastin (貝伐單抗)、Macugen (培加尼布)、類固醇,例如,地塞米松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、曲安奈德、以及氟輕松，紫杉醇類藥物、整合或抗整合劑、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑(阿柏西普)、乙酸阿奈可他(Retaane)、以及莫司族化合物。莫司族化合物的成員的非限制性范例包括西羅莫司(雷帕霉素)和它的水溶性類似物SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、和佐他莫司、以及它們的類似物，衍生物，配合物，鹽類、和改良物、以及它們的組合。貯存器中也可包括局部麻醉劑。例如，可采用利多卡因、丙美卡因，普魯卡因，丁卡因，β -卡因，苯佐卡因，ELA-Max , EMLA (局部麻醉劑的低熔混合物)、以及它們的組合。本文所述的貯存器和設備適于非常小量的溶液、懸浮液、凝膠或半固體物質(zhì)的眼內(nèi)給藥。例如，可遞送約I μ I至約200 μ I之間、或約10 μ I至約150 μ I之間、或約20 μ I至約100μ I之間的量。為此，設備通常具有非常小的“死角”，所述死角使得實現(xiàn)非常小量的眼內(nèi)給藥。設備貯存器可在制造過程期間預裝填或在眼內(nèi)注射之前手動裝填，如下文進一步所述。藥物裝填器當在眼內(nèi)注射之前要將藥物或配方裝填入設備的貯存器時，可采用裝填元件。裝填元件可以可拆卸地附接至殼體的遠端。例如，裝填元件可充當裝填對接件，所述裝填對接件在數(shù)量上控制待裝填至設備中的液體、半液體、凝膠、或懸浮液藥物的體積。例如，裝填元件可包括撥盤機構(21)(圖21和圖22)，所述撥盤機構允許操作者預設特定的待裝填至設備中的藥物的體積?？捎蓮募sO. 01 μ I至約100 μ1、或從約O.1 μ I至約10 μ I范圍的精度進行裝填。這種裝填元件可允許以特定的體積為設備貯存器裝填液體、半液體、凝膠或懸浮液藥物，所述特定的體積等于或少于藥物儲存容器的體積，這允許無空氣地將藥物裝填至設備中。這是有利的，因為注入眼中的空氣會導致患者感覺見到“漂浮物”，這特別在駕駛或其它類似活動時會使患者不適和分心。如圖22所示，藥物裝填機構 (23)包括寬大的基部元件(25)，所述基部元件用于貯存器(27)通過其遠(較遠離眼睛)端(29)的直立裝填。同樣示出的是范例性前蓋(31)和后蓋(33 )，以及用于設定裝填和/或注射體積的可撥控制機構(21)。在其它變型中，設備包括諸如裝填對接件(35Α)的裝填機構，其中對接件(35Α)與藥物儲存容器(例如本領域人員已知的小瓶)交接(圖25Α至圖25Β)并刺穿瓶塞以接觸到小瓶內(nèi)容納的藥物從而可將藥物裝填入設備貯存器。在圖25Α至圖25Β中，對接機構位于懸垂位置，從而使藥瓶(37)直接定位于對接件上方，從而使藥物在重力方向上從小瓶向下移動。在一個變型中，對接機構包括針或尖銳的插管，所述針或尖銳的插管在其基部具有開口或窗孔(39)。當處于所希望的裝填位置同時裝填對接件穿刺至藥瓶中時，所述開口或窗孔定位成緊鄰瓶塞的內(nèi)部面，這轉而實現(xiàn)了無空氣地將藥物裝填至設備中以及將藥物從儲存容器完全移走。無空氣的藥物裝填會是有利的，因為它可防止患者見到小的眼內(nèi)氣泡或“懸浮物”?？紤]到典型地使用小的藥量和昂貴的藥物，完全地移走藥物也是有利的。在其它變型中，例如，當設備具有平的側表面(圖24Α至圖24D)或平的前或后表面(圖22)時，裝填機構包括裝填對接件，所述裝填對接件位于距該平的表面180度處。這致使裝填對接件直指向上，使其能夠穿刺至處于懸垂位置的藥物容器中，這轉而使實現(xiàn)了無空氣地將藥物遞送至設備中，以及將藥物從儲存容器完全移走并將其裝填入所述設備而不會在儲存容器中有藥物遺留及損失。在其它變型中，如圖33Α至圖33Β所示，可在針組件(125)的遠端處設置通入口
(144)，所述通入口允許來自儲存容器(146)的藥物被裝填至貯存器(122)中。通入口(144)可布置在針組件(125)或殼體(102)上的任何合適位置。例如，如果需要的話，通入口可布置在殼體的前壁或甚至眼接觸面(未示出)中從而使藥物裝填從設備的前部進行。通入口(144)可由這種材料制成所述材料允許被尖銳的導管可密封地穿刺，例如硅樹脂。還可例如在眼接觸面(108)中設置一個或多個膜(148)以密封住殼體的內(nèi)部隔間阻止空氣泄漏和/或外部細菌污染。在殼體的壁(102)中也可包括一個或多個小的孔隙(150)以有助于控制空氣從殼體(102)流出?？紫?150)的數(shù)量和直徑可以是有變化的以控制(針組件以及)針部署的速率。在某些變型中，例如，當采用氣動致動機構時，可由藥物裝填活塞控制藥物裝填。例如，如圖38所示，設備(400)可包括藥物裝填活塞(402)，所述藥物裝填活塞具有近端(404)和遠端(406)。遠端(406)適于包括帶螺紋部分(408)。由此，在藥物從容器(410)通過轉接頭(412)和通入口(414)的裝填期間，可旋轉和縮回藥物裝填活塞(402)以在貯存器(416)內(nèi)形成負壓。該負壓轉而吸取藥物通過針(418)并進入貯存器(416)。在設備的遠端也可設置接收器(420)以便在轉送入貯存器之前容納最初裝填的藥物。致動機構本文所述的設備通常包括在殼體內(nèi)的致動機構，所述致動機構部署來自殼體的導管并使得實現(xiàn)將藥物從設備遞送至眼內(nèi)空 間中。在其它變型中，導管由容納在單獨的管筒中的致動機構部署，所述單獨的管筒可例如利用卡扣配合或其它互鎖元件可拆卸地附接至設備殼體。致動機構可具有任何合適的構型，只要其能夠精確、無創(chuàng)傷、以及受控地將藥物遞送至眼內(nèi)空間中。例如，致動機構可經(jīng)由眼內(nèi)注射將藥物或配方遞送至眼中，所述眼內(nèi)注射的速率在從約I μ I/秒至約Iml/秒、從約5 μ I/秒至約200 μ I/秒、或從約10 μ I/秒至約100μ I/秒的范圍。致動機構通?？商峁┽槻渴鸬牧Γ隽ψ銐驈娨源┐贪ńY膜、鞏膜以及睫狀體平坦部區(qū)域的眼球壁，但小于由于高速沖擊而導致?lián)p傷眼內(nèi)結構的力。該力取決于若干個物理因素，包括但不限于所采用的針的規(guī)格、在針尖和眼球壁之間的接觸點處的針部署的速度/速率，所述速度/速率轉而決定沖擊力?？捎芍聞訖C構產(chǎn)生的力的范例性范圍為約O.1N (牛頓)至約1. ON (牛頓)。針部署的速度也可在約O. 05秒至約5秒之間的范圍。在某些范例中，致動機構是單彈簧機構。在其它變型中，致動機構是雙彈簧機構。在其它變型中，致動機構是氣動的，例如采用負壓(例如真空)、或正壓驅(qū)動的機構。在其它變型中，致動機構是磁或電驅(qū)動的，例如由壓電或磁軌機構驅(qū)動。這些類型的致動機構可構造成允許獨立控制藥物注射的速率和力(例如由雙彈簧變型中的第一彈簧元件控制)、以及分配元件部署的速率和力(例如由雙彈簧變型中的第二彈簧元件控制)。范例性雙彈簧機構示于圖26和圖27。圖28還示出了帶有雙彈簧致動機構的范例性集成眼內(nèi)藥物遞送設備。在圖28中，設備(100)包括具有近端(104)和遠端(106)的殼體(102)。眼接觸面(108)附接至遠端(106)。測量部件(110)附接至眼接觸面(108)的一側。如下文進一步所述，可操作地結合至殼體(102)的觸發(fā)器(112)與致動機構的第一彈簧(114)和第二彈簧(116)合作以部署銷(118)通過殼體(102)中的開口(120)，以由此從貯存器(122)遞送藥物。在圖29中更好地示出了第一彈簧(114)、第二彈簧(116)、銷(118)、開口(120)、以及貯存器(122)。同樣在圖29中，導管(例如針(124))示為在殼體中處于其第一未部署狀態(tài)。針(124)構造成組件(125)的一部分，從而使組件的運動導致針(124)的對應運動。止動件(115)設置在組件
(125)的近端(127)，所述止動件連接至第一彈簧(114)的遠端和第二彈簧(116)的近端。彈簧以及設備的其它部件可經(jīng)由醫(yī)用級粘合劑、摩擦或卡扣配合而連接。在圖30中，第二彈簧(116)通過在柱塞(132)的隔間(134)中的摩擦配合而可操作地連接至柱塞(132)。在致動前狀態(tài)，如圖29所示，柱塞(132)和第二彈簧(116)由銷
(118)保持在適當位置。銷(118)在柱塞凹槽(138)處可移動地與柱塞(132)結合，并經(jīng)由與柱塞凹槽(138)以及殼體(102)的摩擦配合將柱塞(132)鎖定在適當位置。通過致動觸發(fā)器而將致動機構的第一彈簧(114)致動使針(124)部署至眼內(nèi)空間中，也就是說，它將針(124)從其第一未部署狀態(tài)(圖29)移至其第二已部署狀態(tài)(圖30)。參考圖30和圖31A至圖31C，通過由例如一個或兩個手指壓下觸發(fā)器(112)而發(fā)生第一彈簧(114)的致動，所述手指也壓下按鈕(126)。如圖31A和圖31B所示，按鈕(126)構造有按鈕槽(128)，所述按鈕槽允許按鈕(126)與殼體(102)中的通道(130)對齊。一旦與通道
(130)對齊，按鈕(126)可沿通道(130)滑動前進?？捎墒褂谜呤謩涌刂?、由彈簧張力自動控制、或兩者組合地控制沿通道(130)移動的速率。按鈕(126)的這種運動允許第一彈簧(114)擴張抵住止動件(115)，從而可部署針組件(125)和針(124)。殼體內(nèi)的通道可具有任何合適的構型。例如，如圖31C所示，通道(130)可以是殼體內(nèi)的螺旋切口以允許針在前行時的旋轉或螺旋型運動，這可便于針刺穿眼球壁。典型地，第一彈簧(114)的致動會導致第二彈簧(116)的致動以將藥物遞送出設備并進入眼內(nèi)空間中。例如，如圖30所示，第一彈簧(114)抵住止動件(115)(所述止動件也連接至第二彈簧(116)的近端)的張力起到擴張第二彈簧(116)的作用，從而使組件(125)在殼體(102)內(nèi)前行。如圖32A至圖32C所示，當可移動地與柱塞(132)結合的銷(118)到達開口( 120)時，它們通過開口( 120)被部署出去。銷(118)從設備排出、隨后允許第二彈簧
(116)抵住柱塞(132)自由膨脹，以由此將位于貯存器(122)的藥物推出設備。開口(120)可由膜或密封(140)覆蓋，所述膜或密封可由銷(118)刺穿以給出已遞送藥物的視覺提示。也可采用如圖41A至圖41B所示的雙彈簧致動機構。參考圖41A，集成設備(600)包括致動機構，所述致動機構包括第一彈簧(602)和第二彈簧(604)。在使用中，當壓下觸發(fā)器(606)(例如杠桿)，第一彈簧(602)被釋放以在箭頭方向上推動軸(608)，這轉而將針(610)推出設備(600)的末端。軸(608)的持續(xù)前行推動了注射套管(612)和頂部密封(614)，從而可通過針(610)遞送貯存器(616)內(nèi)的藥物。參考圖41B，一旦已注射藥物，短突部(618)可移動地結合殼體開口(620)以由此釋放第二彈簧(604)，這隨后將軸(608)向后移動以縮回針(610)(未示出)。在某些變型中，采用了單彈簧致動機構，如圖36和圖37所示。當采用單個彈簧時，除了免去了第二彈簧之外，致動機構構造成非常類似于上文所述的雙彈簧機構。因此，在其致動前狀態(tài)下，如圖36所示，帶有單個彈簧(302)的設備(300)可通過由例如一個或兩個手指壓下觸發(fā)器(304)而致動單個彈簧(302)，所述手指也壓下按鈕(306)。按鈕306構造有按鈕槽(308 )，所述按鈕槽允許按鈕(306 )與殼體(310 )內(nèi)的通道(未示出)對齊。一旦與通道對齊，按鈕(306 )可沿通道滑動前行。按鈕(306 )的這種運動允許彈簧(302 )抵住柱塞(312)膨脹，從而可部署針組件(314)和針(316)。當可移動地結合柱塞(312)的銷(318)到達殼體(310)中的開口(320)時，它們通過開口(320)被部署出去。銷(318)從設備排出、隨后允許彈簧(302)抵住柱塞(312)進一步膨脹，以由此將位于貯存器(322)的藥物推出設備。盡管在此未示出，但開口(320)可由膜或密封覆蓋，所述膜或密封可由銷(318)刺穿以給出已遞送藥物的視覺提示。也可采用氣動致動機構。在一個變型中，如圖34和圖35A及圖35B所示，氣動致動機構以對單彈簧和雙彈簧機構所述的相同方式包括柱塞、銷、以及殼體開口。但是，利用了活塞來滑動推進殼體內(nèi)的針組件，而不是利用彈簧來部署針組件和柱塞。例如，在圖34中，帶有氣動致動機構(200)的設備包括活塞(202)和觸發(fā)器(204)?；钊?202)用于將空氣壓縮至設備(202)的殼體(206)中。如果需要的話，可由刻度盤或其它機構(未示出)來控制活塞打入設備內(nèi)的壓縮空氣的量。殼體的近端也可構造成例如具有凸緣、褶皺、或其它封堵結構，所述封堵結構允許活塞(202)進入殼體但不能從殼體出來的直線運動。當壓下觸發(fā)器(208 )時，一對鎖止銷(210)也被壓下以由此允許由活塞(202 )形成的壓縮空氣向前推動針組件(212)。針組件(212)的這種前行將針(214)部署成從設備出來(圖35B)。如先前所述，也設置了銷(216)，所述銷類似于上文中將柱塞(218)鎖定在適當位置的銷。當它們由于針組件(212 )的向前運動而從殼體(206 )中的開口( 220 )被排出設備時，壓縮空氣進一步向前移動柱塞(218)以由此推動位于貯存器(222)中的藥物從設備出來。還可包括旋轉銷(224)，所述旋轉銷在由滑動的針組件(212)釋放時允許針組件(212)相對于殼體(206)旋轉。 如前文所述，觸發(fā)器可連結至殼體并構造成將致動機構致動。在一個變型中，觸發(fā)器位于設備殼體的一側、靠近眼交接面處的設備末端(例如觸發(fā)器和設備末端之間的距離可在5mm至50mm之間、IOmm至25mm之間、或15mm至20mm之間的范圍)，從而使觸發(fā)器可由指尖致動而同時設備由同一只手上的手指定位于希望的眼表部位。在另一變型中，觸發(fā)器位于設備殼體的與測量部件成90度的一側，從而當眼接觸面垂直于角膜緣地放置在眼表時，可由將設備定位在眼表上的同一只手的第二或第三個手指的指尖來致動觸發(fā)器。設備的某些變型可包括控制桿以便發(fā)起柱塞運動。在這些情況下，控制桿可用機械方式致動柱塞，例如由彈簧致動，類似于上文所述。在其它變型中，可通過機械和手動特征件的組合來發(fā)生柱塞 的致動。例如，可由施加至控制桿上的手動力來輔助發(fā)起柱塞運動，同時也采用了用于產(chǎn)生機械力的彈簧致動機構以使柱塞在設備筒體內(nèi)向前移動以注射藥物。在控制桿連接至柱塞的情況下，柱塞運動的開始和藥物注射是由手動部件控制的，而流體注射的速率是由機械力控制的。由于手動力與同向的機械力組合，在此可向柱塞施加減小的手動力，由此便于定位在眼表上精確注射部位處的設備的穩(wěn)定?？刂茥U可布置在距設備的與眼表交接的末端IOmm至50mm之間處，或距設備末端20mm至40mm之間處。以這種方式布置控制桿可使得能夠用一只手無創(chuàng)傷和精確地操作設備。如圖43A至43D所示，范例性集成設備(700)包括殼體(702)、可在其上滑動的動態(tài)套管(704)、眼接觸面(706)、柱塞(708)、以及用于手動致動柱塞(708)以通過針(712)注射藥物的控制桿(710)。圖43B示出了圖43A所示的眼接觸面(706)、動態(tài)套管(704)、柱塞(708)、以及針(712)的放大圖。在使用中，當將眼接觸面(706)放置在眼睛上之后，所施加的壓力可自動使動態(tài)套管(704)滑回(在箭頭方向上)以露出針并允許針刺穿眼球壁。隨后可以可滑動地手動推進控制桿(710)(在圖43C所示的箭頭方向上)以推進柱塞(708)。當通過針(712)注射藥物完成，可以可滑動地手動推進動態(tài)套管(704)以蓋住針，如圖43D所
/Jn ο可由精細移動控制機構(也被稱為移動控制機構)來手動使動態(tài)套管可滑動地前行或縮回。在這些情況下，動態(tài)套管可包括高附著摩擦表面，所述表面位于套管的外表面上，并可用指尖輔助套管的運動。在一個變型中，高附著摩擦表面可以是有刻痕的或包含具有鋸齒圖案的標記。在其它變型中，如圖45A所示，平臺或墊子(例如指尖墊)(900)可附接至套管(902)的外表面以幫助手動推進或縮回套管。平臺或墊子也可包括高附著摩擦表面(904)，所述表面的立體圖、側視圖以及俯視圖分別示于圖45B、圖45C、以及圖45D。典型地，平臺或墊子(900)包括基部(912)以便附接至套管(902)?；?912)可以是任何合適的構型。例如，平臺或墊子的基部可構造成圓柱形(圖45H)或具有收窄部分(直徑較小的部分)，例如啞鈴或蘋果核形(圖451)。本文所述設備的某些變型包括具有回縮狹槽或通道的抓握件，所述回縮狹槽或通道與動態(tài)阻擋部件共同作用以將藥物注射至眼中。參考圖45A，抓握件(906)可以是在套管(902)的近端(912)處連結(通常固接)至設備殼體(908)的部件。抓握件(906)可構造成在其壁中包括回縮狹槽(910)。在使用時，當套管(902)縮回，如在圖45J中由箭頭方向所示，墊子或平臺的基部(912)移入狹槽(910)?；乜s狹槽(910)可構造成寬度一致的通道(圖45F)或具有鎖眼型構型的通道，例如在狹槽的近端或遠端具有收窄部分(圖45G)或放大部分(圖45E)?；乜s狹槽可例如在到達回縮的終點時提供感覺反饋。平臺或墊子的基部的構型可選擇成使其提供與狹槽的摩擦配合。例如，當狹槽具有收窄部分時，基部可同樣具有收窄部分。當采用抓握件時，設備還可包括鎖止機構。在一個變型中，當?shù)竭_套管回縮和針露出/部署的終點時，套管狹槽的寬部與抓握件狹槽的寬部以及殼體內(nèi)的開口和柱塞軸內(nèi)的開口對齊，這允許平臺基部 插入柱塞軸以將其相對于平臺鎖定，所述平臺變成了用于手動注射藥物的致動桿?；康恼窟M入套管狹槽的窄部，這使平臺相對于套管解鎖，允許其移向設備末端。在另一變型中，當平臺基部到達回縮狹槽的終點時，其可被壓入柱塞軸中的開口并變成鎖止銷以連接平臺和柱塞。當其被壓下時，其窄部進入套管中的鎖眼形狹槽，并變得可在狹槽內(nèi)移動并移向套管末端(將平臺基部和套管解鎖)。當使用者希望控制由設備末端施加在眼表上的壓力量以在其眼內(nèi)穿刺期間部署針時，移動控制機構是有利的。有了移動控制機構，使用者可利用指尖來減少或增加調(diào)節(jié)套管運動和針的露出的反作用力。例如，若使用者將拉力施加至所述高附著摩擦表面上時(即將套管的高附著摩擦表面拉離設備末端)，這種運動可便于針露出并減少施加至眼球壁以使套管滑回并露出針所需的壓力的量(低至O牛頓)。在另一變型中，若使用者施加推力(即將套管的高附著摩擦表面推向設備末端)，這種運動可阻礙和阻止針露出，這可允許設備末端在套管運動和針露出的開始之前將增加的壓力施加至眼球壁。在使用時，可用第二或第三個手指滑動平臺或墊子。再次地，這允許注射者手動調(diào)整套管的阻力和沿設備末端的運動。例如，通過用指尖向前推動墊子并由此推動套管，注射者在過程的開始時(即設備末端被定位在眼表上時)提供了某些阻力(而針需要保持完全被蓋住)。隨后注射者將從套管墊松開他/她的指尖以實現(xiàn)針的部署和其經(jīng)鞏膜穿刺。設備的某些變型還可在套管路徑的終點處包括臺階或環(huán)形脊突，從而在套管被回拉經(jīng)過該臺階之后，它將自動觸發(fā)彈簧致動的柱塞運動。指尖墊可用于在針部署結束時拉回套管經(jīng)過所述臺階以致動柱塞運動和藥物注射。當采用平臺或墊子時，可使在套管開始移動以露出針之前設備施加在眼球上的壓力的量減少，并由此允許根據(jù)不同患者定制所施加壓力的量。另一方面，動態(tài)套管可在針刺穿眼球壁時提供步進式的針露出從而使針在眼表處遇到最大阻力時露出Imm或更少。在此針的其余部分位于套管內(nèi)部，而至少其最遠的未露出點或較長的段遮護在狹窄的退出孔口或孔道中。這種套管設計相較于具有長的外露針的常規(guī)注射器可將針彎曲的風險降至最低。這種設計可使得能夠利用較小規(guī)格的針而不會增加其在穿刺眼球壁時彎曲的風險。較小的針規(guī)格可在其眼內(nèi)穿刺期間使其更舒適和更少創(chuàng)傷。I1.方法本文也描述了利用集成的眼內(nèi)藥物遞送設備的方法。一般而言，方法包括以下步驟將設備的眼接觸面定位在眼表上，利用眼接觸面在目標注射部位處將壓力施加于眼表，并通過將致動機構致動而將活性劑從設備的貯存器遞送至眼中。典型地，定位、施力、以及遞送的步驟是由一只手完成。

利用眼接觸面將壓力施加于眼表也可用于產(chǎn)生眼內(nèi)壓力，所述壓力在15mm Hg至120mm Hg之間、20_ Hg至90_ Hg之間、或25_ Hg至60_ Hg之間的范圍。如先前所述，在分配元件(導管)的部署之前產(chǎn)生眼內(nèi)壓力可降低鞏膜柔韌性，這轉而可便于導管刺穿鞏膜，減少在注射過程期間眼表上的任何不舒適的感覺，和/或防止設備的后沖?？衫脺p壓閥、壓力傳感器、蓄壓器、壓力傳感器、或部件來手動或自動地產(chǎn)生或維持眼內(nèi)壓力控制，所述部件例如為如先前所述的具有鎖止機構的可滑動蓋帽和/或脊突。根據(jù)所述方法利用設備可降低針刺穿眼球壁的各層(例如富含疼痛神經(jīng)末梢的結膜)伴隨的疼痛?？赏ㄟ^在針注射之前和/或期間在結膜和眼球壁的注射部位上施加機械壓力而在眼內(nèi)注射過程期間提供在注射部位處的麻醉效果。向眼球壁施加機械壓力也可暫時增加眼內(nèi)壓力并增加眼球壁的堅實度(并增加其彈性)，由此便于針刺穿鞏膜。此外，向眼球壁施加機械壓力可移置眼睛內(nèi)部的眼內(nèi)流體以形成潛在的空間以供由設備注射藥物。設備可用于治療任何合適的眼部狀況。范例性眼部狀況包括但不限于任何類型的視網(wǎng)膜或黃斑水腫以及與視網(wǎng)膜或黃斑水腫相關的疾病，例如，年齡相關性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、以及術后黃斑水腫；視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病，例如CRVO(中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞)、BRVO (分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞)、CRAO (中央視網(wǎng)膜動脈阻塞)、BRAO (分支視網(wǎng)膜動脈阻塞)、以及ROP (早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變)、新生血管性青光眼；葡萄膜炎、中心漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變；以及糖尿病性視網(wǎng)膜病變。當采用地塞米松磷酸鈉溶液來治療眼部狀況時，可由每一單個注射設備給藥至眼中的地塞米松磷酸鈉的劑量可在約O. 05mg至約5. Omg之間、約O.1mg至約2. Omg之間、或約O. 4mg至約1. 2mg之間的范圍。在某些變型中，在將設備放置在眼上之前將局部麻醉劑敷用于眼表上?？刹捎萌魏魏线m的局部麻醉劑。范例性局部麻醉劑包括但不限于利多卡因、丙美卡因，普魯卡因、丁卡因、β-卡因、苯佐卡因、布比卡因、ELA-Max ,ΚΜ1.Λ (局部麻醉劑的低熔混合物)、以及它們的組合。在一個變型中，局部麻醉劑包括利多卡因。當采用利多卡因時，可在這樣的濃度范圍內(nèi)提供從約1%至約10%、從約1. 5%至約7%、或從約2%至約5%。在另一變型中，局部麻醉劑與苯腎上腺素或加強和/或延長藥物配方的麻醉效果的另一藥劑混合?？捎扇魏魏线m的形式提供局部麻醉劑。例如，其可作為溶液、凝膠、軟膏等提供。也可在將設備放置在眼睛上之前將消毒劑敷用在眼表上。合適的消毒劑的范例包括但不限于碘酒、聚維酮碘(betMUne. )、氯己定、皂素、抗生素、鹽和其衍生物、以及它們的組合。消毒劑可以或可以不與局部麻醉劑組合敷用。當消毒劑包括聚維酮碘(Betadine )時，聚維酮碘的濃度可在從約1%至約10%、從約2. 5%至約7. 5%、或從約4%至約6%的范圍。在藥物遞送過程期間，本文所述的設備可構造成使得注射針以垂直于眼球壁(鞏膜)的直角進入眼睛。在其它情況下，設備可構造成使得注射針平行于虹膜平面地通過角膜進入眼睛的前房。III.系統(tǒng)和成套用具本文還描述了包括眼內(nèi)藥物遞送設備的系統(tǒng)和成套用具。成套用具可包括一個或多個集成的藥物遞送設備。這種設備可預裝填有活性劑。當包括多個預裝填的設備時，它們可分別包裝并容納有相同的活性劑或不同的活性劑，并容納有相同劑量或不同劑量的活性劑。系統(tǒng)和成套用具還可包括一個或多個分別包裝的待手動裝填的設備。若設備是待使用之前手動裝填的，則可將一份或多份分別包裝的活性劑組合至成套用具中。類似于預裝填的設備系統(tǒng)或成套用具，在此處的系統(tǒng)和成套用具中的分別包裝的活性劑可以是相同或不同的，且由每一分別包裝的活性劑提供的劑量可以是相同或不同的。當然，系統(tǒng)和成套用具可包括預裝填設備、用于手動裝填的設備、以及活性劑的任何組合。還應理解，還可包括設備的使用說明。在某些變型中，一個或多個分別包裝的測量部件可設置于系統(tǒng)和成套用具中以供可拆卸地附接至設備。還可包括局部麻醉劑和/或消毒劑。IV.范例以下范例用于更完整地描述使用上文所述的眼內(nèi)注射設備的方法。應理解，該范例不以任何方式用于限制本發(fā)明的范圍，而是出于說明的目的而提出的。范例1:由動杰套管產(chǎn)牛的阻力將包括30個規(guī)格的針的眼內(nèi)注射設備固定至Imada拉伸試驗床并以IOmm/分鐘的速率抵靠Imada ION測力計地移動，所述針由動態(tài)套管(雙向漸縮設計，即套管的每一端為漸縮的)覆蓋。當模擬套管在實際中的運動使套管被推回以露出針的同時，測量了阻力。這產(chǎn)生了“U”形的力與套管位移的曲線，如圖46所示。在套管移動路徑的起始和終點處的阻力大于在路徑中間的阻力。在圖46中，所產(chǎn)生的阻力的圖示范圍可在零牛頓至約2牛頓之間或在約O.1牛頓至約1. O牛頓之間。在一種情況下，在套管路徑的起始處的阻力等于30或31個規(guī)格的針穿刺人類鞏膜所需的力(例如O. 2牛頓至O. 5牛頓之間)。當采用較高阻力的套管時，在套管路徑的起始處的阻力大于30或31個規(guī)格的針穿刺人類鞏膜所需的力(例如大于I牛頓)。但是，力足夠低以使患者舒適并避免對眼睛的潛在傷害(例如以避免增加眼內(nèi)壓力超過60_ Hg)。在套管運動路徑的中間，阻 力接近零牛頓。
權利要求
1.一種用于眼內(nèi)藥物遞送的集成設備，所述集成設備包括 殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作，殼體具有近端和遠端； 在殼體遠端處的眼接觸面； 測量部件； 至少部分地在殼體內(nèi)的導管，所述導管具有近端、遠端、以及延伸通過所述導管的內(nèi)腔； 致動機構，所述致動機構容納于殼體內(nèi)并且可操作地連接至所述導管以及用于容納活性劑的貯存器； 觸發(fā)器，所述觸發(fā)器連結至所述殼體并構造成觸發(fā)所述致動機構；以及 連結至所述殼體的動態(tài)阻擋部件。
2.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中所述動態(tài)阻擋部件包括連結至所述殼體的可滑動元件。
3.根據(jù)權利要求2所述的集成設備，其中可滑動元件包括動態(tài)套管，所述動態(tài)套管具有近端、遠端、以及內(nèi)表面。
4.根據(jù)權利要求3所述的集成設備，其中動態(tài)套管的近端和遠端是漸縮的。
5.根據(jù)權利要求4所述的集成設備，其中漸縮的動態(tài)套管和殼體產(chǎn)生在ON至約2N之間的力。
6.根據(jù)權利要求4所述的集成設備，其中漸縮的動態(tài)套管和殼體產(chǎn)生在約O.1N至約IN之間的力。
7.根據(jù)權利要求3所述的集成設備，其中動態(tài)套管的內(nèi)表面包括一個或多個高附著摩擦表面。
8.根據(jù)權利要求7所述的集成設備，其中殼體包括一個或多個高附著摩擦表面。
9.根據(jù)權利要求8所述的集成設備，其中動態(tài)套管和殼體的一個或多個高附著摩擦表面產(chǎn)生在ON至約2N之間的力。
10.根據(jù)權利要求8所述的集成設備，其中動態(tài)套管和殼體的一個或多個高附著摩擦表面產(chǎn)生在約O.1N至約1. ON之間的力。
11.根據(jù)權利要求3所述的集成設備，其中動態(tài)套管還包括精細套管移動控制部件。
12.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中眼接觸面包括環(huán)、凸緣、或它們的組合。
13.根據(jù)權利要求12所述的集成設備，其中眼接觸面包括環(huán)。
14.根據(jù)權利要求13所述的集成設備，其中環(huán)具有在約O.3mm至約8mm之間的直徑。
15.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中眼接觸面是平的、凸的、或凹的。
16.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中眼接觸面包括一個或多個附著元件。
17.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中眼接觸面包括貼附部件。
18.根據(jù)權利要求17所述的集成設備，其中貼附部件包括抽吸機構。
19.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中眼接觸面包括選自一集合的材料，所述集合包括尼龍纖維、棉纖維、水凝膠、海綿狀材料、聚苯乙烯泡沫、其它泡沫材料、硅樹脂、塑料、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、以及它們的組合。
20.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中致動機構包括手動致動機構。
21.根據(jù)權利要求20所述的集成設備，其中手動致動機構包括控制桿以便柱塞的可滑動前行。
22.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中致動機構包括自動致動機構。
23.根據(jù)權利要求22所述的集成設備，其中自動致動機構包括彈簧加載的致動機構。
24.根據(jù)權利要求23所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構構造成以從約Iμ I/秒至約Iml/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
25.根據(jù)權利要求24所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構以從約10μI/秒至約100 μ I/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
26.根據(jù)權利要求23所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構產(chǎn)生約O.1N至約1. ON的力。
27.根據(jù)權利要求23所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構包括第一彈簧和第二彈簧。
28.根據(jù)權利要求27所述的集成設備，其中第二彈簧構造成部署柱塞并控制活性劑的遞送速率。
29.根據(jù)權利要求27所述的集成設備，其中第一彈簧構造成將導管從第一未部署狀態(tài)移至第二已部署狀態(tài)并控制導管的部署的速率和力。
30.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中致動機構是部分自動的致動機構。
31.根據(jù)權利要求30所述的集成設備，其中部分自動的致動機構包括控制桿以便柱塞的可滑動前行。
32.根據(jù)權利要求30所述的集成設備，其中部分自動的致動機構包括彈簧加載的致動機構。
33.根據(jù)權利要求32所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構構造成以從約Iμ I/秒至約Iml/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
34.根據(jù)權利要求32所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構以從約10μ I/秒至約100 μ I/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
35.根據(jù)權利要求32所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構產(chǎn)生約O.1N至約1.ON的力。
36.根據(jù)權利要求32所述的集成設備，其中彈簧加載的致動機構包括第一彈簧和第二彈簧。
37.根據(jù)權利要求36所述的集成設備，其中第二彈簧構造成部署柱塞并控制活性劑的遞送速率。
38.根據(jù)權利要求36所述的集成設備，其中第一彈簧構造成將導管從第一未部署狀態(tài)移至第二已部署狀態(tài)并控制導管的部署的速率和力。
39.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中致動機構是氣動致動機構。
40.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合類固醇類消炎藥、非類固醇類消炎藥、抗感染藥、抗過敏藥、膽堿能拮抗劑和激動劑、腎上腺素拮抗劑和激動劑、抗青光眼劑、神經(jīng)保護劑、用于白內(nèi)障預防和治療的藥劑、抗增殖劑、抗癌劑、補體抑制劑、維生素、生長因子、用于抑制生長因子的藥劑、基因治療載體、化療藥劑、蛋白激酶抑制劑、小分子干擾RNA、它們的類似物、衍生物、和改良物、以及它們的組合。
41.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合雷珠單抗、貝伐單抗、培加尼布、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、曲安奈德、氟輕松，紫杉醇類藥物、阿柏西普、乙酸阿奈可他、以及莫司族化合物。
42.根據(jù)權利要求36所述的集成設備，其中莫司族化合物選自包括以下物質(zhì)的集合西羅莫司、SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、佐他莫司、CC1-779、AP23841、和ABT-578、它們的類似物，衍生物，配合物，鹽類、和改良物、以及它們的組合。
43.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中貯存器由環(huán)烯系樹脂制成。
44.根據(jù)權利要求40所述的集成設備，其中貯存器不含硅油或硅油的衍生物。
45.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中測量部件附接至眼接觸面。
46.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中測量部件包括一個或多個徑向延伸的元件。
47.根據(jù)權利要求46所述的集成設備，其中一個或多個徑向延伸的元件包括凸起的遠端。
48.根據(jù)權利要求46所述的集成設備，其中一個或多個徑向延伸的元件是柔性的。
49.根據(jù)權利要求48所述的集成設備，其中測量部件包括定位指示器部件。
50.根據(jù)權利要求1所述的集成設備，其中貯存器預裝填有活性劑。
51.根據(jù)權利要求3所述的集成設備，其中動態(tài)套管的近端和遠端之一是漸縮的。
52.一種用于眼內(nèi)藥物遞送的方法，所述方法包括 利用測量部件將集成設備的眼接觸面定位在眼表上以確定注射部位的位置，集成設備還包括殼體、分配元件、動態(tài)阻擋部件、用于容納活性劑的貯存器、以及致動機構； 利用動態(tài)阻擋部件將壓力施加在眼表上的目標注射部位處；以及 通過觸發(fā)致動機構而將活性劑從貯存器遞送至眼中， 其中定位、施力、以及遞送的步驟是由一只手完成的。
53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中注射部位在角膜緣之前約Imm至角膜緣之后約6mm之間。
54.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中注射部位在角膜緣之后約3mm至約4mm之間。
55.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中活性劑預裝填在貯存器中。
56.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中利用藥物裝填機構將活性劑裝填至貯存器中。
57.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合類固醇類消炎藥、非類固醇類消炎藥、抗感染藥、抗過敏藥、膽堿能拮抗劑和激動劑、腎上腺素拮抗劑和激動劑、抗青光眼劑、神經(jīng)保護劑、用于白內(nèi)障預防和治療的藥劑、抗增殖劑、抗癌劑、補體抑制劑、維生素、生長因子、用于抑制生長因子的藥劑、基因治療載體、化療藥劑、蛋白激酶抑制劑、小分子干擾RNA、它們的類似物、衍生物、配合物、和改良物、以及它們的組合。
58.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中活性劑選自包括以下物質(zhì)的集合雷珠單抗、貝伐單抗、培加尼布、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、曲安奈德、氟輕松，紫杉醇類藥物、阿柏西普、乙酸阿奈可他、以及莫司族化合物。
59.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中莫司族化合物選自包括以下物質(zhì)的集合西羅莫司、SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、佐他莫司、CC1-779、AP23841、和ABT-578、它們的類似物，衍生物，配合物，鹽類、和改良物、以及它們的組合。
60.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中活性劑用于治療眼部狀況，所述眼部狀況選自包括以下狀況的集合黃斑水腫、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、術后黃斑水腫、視網(wǎng)膜水腫、年齡相關性黃斑變性、BRVO、CRVO、葡萄膜炎、以及中心漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變。
61.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中致動機構以從約Iμ I/秒至約Iml/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
62.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中致動機構以從約5μ I/秒至約200 μ I/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
63.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中致動機構以從約10μ I/秒至約100 μ I/秒范圍的速率將活性劑遞送至眼內(nèi)空間中。
64.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中致動機構產(chǎn)生約O.1N至約1. ON的力。
65.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中動態(tài)阻擋部件包括可滑動元件，所述可滑動元件連結至集成設備的殼體。
66.根據(jù)權利要求65所述的方法，其中可滑動元件包括動態(tài)套管，所述動態(tài)套管具有漸縮的近端和漸縮的遠端。
67.根據(jù)權利要求65所述的方法，其中將壓力施加在眼表的步驟使可滑動元件縮回以露出分配元件。
68.根據(jù)權利要求67所述的方法，還包括手動致動柱塞以遞送活性劑的步驟。
69.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中將壓力施加在眼表的步驟包括動態(tài)阻擋部件的可滑動前行。
70.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中動態(tài)套管的可滑動前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從ON至約2Ν的力。
71.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中動態(tài)套管的可滑動前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從約O.1N至約IN的力。
72.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中可滑動前行是手動可調(diào)的。
73.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中可滑動前行是自動可調(diào)的。
74.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中動態(tài)阻擋部件包括眼球壁張力控制機構。
75.一種用于眼內(nèi)藥物遞送的集成設備，所述集成設備包括 殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作，殼體具有近端和遠端； 在殼體遠端處的眼接觸面； 測量部件； 至少部分地在殼體內(nèi)的導管，所述導管具有近端、遠端、以及延伸通過所述導管的內(nèi)腔； 致動機構，所述致動機構容納于殼體內(nèi)并且可操作地連接至所述導管以及用于容納活性劑的貯存器； 觸發(fā)器，所述觸發(fā)器連結至所述殼體并構造成觸發(fā)所述致動機構；以及 連結至所述殼體的眼球壁張力控制機構。
76.根據(jù)權利要求75所述的集成設備，其中所述眼球壁張力控制機構包括具有鎖止機構的可滑動蓋帽。
77.根據(jù)權利要求76所述的集成設備，其中鎖止機構是手動操作的機構。
78.根據(jù)權利要求76所述的集成設備，其中鎖止機構是自動操作的機構。
79.根據(jù)權利要求76所述的集成設備，其中鎖止機構包括鎖止銷。
80.根據(jù)權利要求76所述的集成設備，其中可滑動蓋帽包括一個或多個高附著摩擦表面。
81.根據(jù)權利要求80所述的集成設備，其中一個或多個高附著摩擦表面包括在可滑動蓋帽的內(nèi)表面上的脊突。
82.根據(jù)權利要求75所述的集成設備，其中眼球壁張力控制機構包括壓力傳感器。
83.根據(jù)權利要求75所述的集成設備，其中眼球壁張力控制機構包括蓄壓器。
84.一種用于眼內(nèi)藥物遞送的方法，所述方法包括 利用測量部件將集成設備的眼接觸面定位于眼表上以確定注射部位的位置，集成設備還包括殼體、分配元件、眼球壁張力控制部件、用于容納活性劑的貯存器、以及致動機構； 利用眼球壁張力控制部件將壓力施加在眼表上的目標注射部位處；以及 通過觸發(fā)致動機構而將活性劑從貯存器遞送至眼中， 其中定位、施力、以及遞送的步驟是由一只手完成的。
85.根據(jù)權利要求84所述的方法，其中將壓力施加在眼表的步驟包括眼球壁張力控制部件的可滑動前行。
86.根據(jù)權利要求85所述的方法，其中眼球壁張力控制機構的可滑動前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從ON至約2N范圍的力。
87.根據(jù)權利要求85所述的方法，其中眼球壁張力控制部件的可滑動前行在其自身和殼體之間產(chǎn)生從約O.1N至約IN范圍的力。
88.一種用于眼內(nèi)藥物遞送的注射設備，所述注射設備包括 殼體，所述殼體的尺寸和形狀確定成便于用一只手操作，殼體具有近端和遠端； 在殼體遠端處的眼接觸面； 至少部分地在殼體內(nèi)的導管，所述導管具有近端、遠端、以及延伸通過所述導管的內(nèi)腔； 致動機構，所述致動機構容納于殼體內(nèi)并且可操作地連接至所述導管以及用于容納活性劑的貯存器； 觸發(fā)器，所述觸發(fā)器連結至所述殼體并構造成將觸發(fā)所述致動機構；以及 動態(tài)阻擋部件。
89.根據(jù)權利要求88所述的注射設備，其中動態(tài)阻擋部件包括動態(tài)套管，所述動態(tài)套管具有近端、遠端、以及內(nèi)表面。
90.根據(jù)權利要求89所述的注射設備，其中動態(tài)套管的近端和遠端是漸縮的。
91.根據(jù)權利要求89所述的注射設備，其中動態(tài)套管的近端和遠端之一是漸縮的。
92.根據(jù)權利要求89所述的注射設備，其中動態(tài)套管的內(nèi)表面包括脊突。
93.根據(jù)權利要求88所述的注射設備，其中動態(tài)套管還包括精細套管移動控制部件。
94.根據(jù)權利要求88所述的注射設備，其中所述注射設備還包括測量部件。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于將藥物配方遞送至眼中的設備。設備可以是集成的以便包括特征件，所述特征件允許用一只手安全和無創(chuàng)傷地操作設備。例如，可用一只手進行在眼睛上將設備精確放置，包括正確調(diào)整角度，并將藥物配方注射至眼中。設備還可包括改進的安全特征件。例如，設備可包括致動機構，所述致動機構控制注射至眼中的速率和深度。某些設備包括動態(tài)阻擋部件，所述動態(tài)阻擋部件能夠調(diào)整施加至眼表的壓力的量。本文還描述了相關方法和包括該設備的系統(tǒng)。
文檔編號A61F2/00GK103037802SQ201180026683
公開日2013年4月10日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權日2010年3月31日
發(fā)明者L·E·勒納, I·舒巴耶夫 申請人:奧庫杰克特有限責任公司