專利名稱：增強(qiáng)藥物遞送和治療劑有效性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過施用包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物諸如紫杉烷的納米顆粒的組合物，提高藥物遞送和治療劑(一種或多種)有效性的方法。
背景技術(shù)：
紫杉燒(如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))是一類具有抗寬范圍人類癌癥的抗腫瘤活性的雙萜類藥物。太平洋紫杉醇最初從紫杉樹的樹皮分離出來，并且已知通過干擾微管拆散的正常功能起作用。太平洋紫杉醇結(jié)合至微管蛋白的β亞單位——微管的結(jié)構(gòu)單元，這引起微管結(jié)構(gòu)的超穩(wěn)定。所得到的太平洋紫杉醇/微管結(jié)構(gòu)不能拆開，從而阻止有絲分裂和抑制血管發(fā)生。
基于白蛋白的納米顆粒組合物已被開發(fā)為用于遞送基本上水不溶性藥物如紫杉烷的藥物遞送系統(tǒng)。參見例如美國專利號(hào)5，916，596 ;6，506，405 ;6，749，868和6，537，579， 并且也參見美國專利公布號(hào)2005/0004002和2007/0082838。基于白蛋白的納米顆粒技術(shù)利用蛋白質(zhì)白蛋白的天然性質(zhì)傳輸和遞送基本上水不溶性藥物至疾病部位。這些包含藥物的納米顆粒容易結(jié)合入身體的自身運(yùn)輸過程并且能夠利用腫瘤對(duì)白蛋白的吸引，使得納米顆粒中更高濃度的活性藥物能夠遞送至靶部位。另外，基于白蛋白的納米顆粒技術(shù)通過避免在給藥過程中對(duì)于有毒化學(xué)藥品如溶劑的需要，提供了提高藥物溶解性的能力，從而通過消除與溶劑相關(guān)的副作用潛在地提高了安全性。
治療劑，特別是癌癥藥物，由于與遞送/進(jìn)入靶腫瘤部位相關(guān)的問題，通常在總有效性方面有所損失。需要提高治療劑的有效性，特別是用于癌癥療法的那些治療劑的有效性。
本文提到的所有出版物、專利、專利申請(qǐng)和出版的專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容在此通過引用以其全文并入。本申請(qǐng)也通過引用以其全文并入美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/318，774和 61/433，132。發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供了增強(qiáng)在靶組織中攝取治療劑的方法，以及通過共施用包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物的納米顆粒的組合物，在個(gè)體中用治療劑治療疾病(諸如癌癥)或增強(qiáng)治療有效性的方法。盡管以下描述針對(duì)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(也被稱為“紫杉烷納米顆粒組合物”)，但應(yīng)理解其應(yīng)用于其他藥物，諸如雷帕霉素。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤)的治療劑攝取增強(qiáng)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療具有腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的個(gè)體的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，腫瘤的治療劑攝取增強(qiáng)。
在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤)的治療劑攝取的方法， 包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的治療劑攝取的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。
在一些實(shí)施方式中，提供了提高治療個(gè)體中疾病的治療劑有效性的方法，包括施用給所述個(gè)體有效量的治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。
本文也提供了在個(gè)體的靶組織(諸如腫瘤)中產(chǎn)生微環(huán)境的方法，所述微環(huán)境促進(jìn)遞送其他治療劑(一種或多種)，即，除納米顆粒組合物中的藥物以外的治療劑。例如， 在一些實(shí)施方式中，提供了改變靶組織(諸如腫瘤)的微環(huán)境以促進(jìn)治療劑攝取的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如瓦解，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)(tumor stroma)的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了在具有腫瘤的個(gè)體中增加腫瘤血管化的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了在具有腫瘤的個(gè)體中增加細(xì)胞/血管鄰近性 (prox imity)的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法， 包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。
本文描述的方法可與其他治療劑(一種或多種)的施用結(jié)合實(shí)踐。例如，方法可與至少一種——包含例如2、3、4或5種——其他治療劑(諸如化療劑)的施用結(jié)合實(shí)踐。
在一些實(shí)施方式中，該疾病為癌癥。在一些實(shí)施方式中，該癌癥為胰腺癌、肺癌 (諸如NSCLC)、黑素瘤或前列腺癌中的任一種。在一些實(shí)施方式中，該癌癥為鱗狀細(xì)胞癌， 諸如鱗狀NSCLC。在一些實(shí)施方式中，該癌癥為晚期癌癥，諸如晚期胰腺癌或晚期NSCLC。在一些實(shí)施方式中，該癌癥是高度纖維化的和/或具有致密基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，該疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的紫杉烷納米顆粒組合物的治療無應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量對(duì)于治療疾病無效。
在一些實(shí)施方式中，靶組織為炎癥部位。在一些實(shí)施方式中，靶組織為組織重塑部位。在一些實(shí)施方式中，靶組織為傷口愈合部位。
在一些實(shí)施方式中,祀組織具有低血管分布(vascularity)。在一些實(shí)施方式中， 靶組織為超纖維化的。在一些實(shí)施方式中，靶組織具有致密基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，靶組織難于被治療劑透過。
在一些實(shí)施方式中，個(gè)體中靶組織具有藥物攝取能力。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體中靶組織具有高水平的白蛋白攝取。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體中靶組織具有高水平的窖蛋白-I、gp60和/或SPARC表達(dá)。
在另一方面，提供了基于藥物攝取能力使用治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的組合進(jìn)行治療的方法或選擇進(jìn)行該治療的患者的方法。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑， 其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，和(b)施用給個(gè)體(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(2)治療劑。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括從所述個(gè)體分離組織樣品，例如用于確定藥物攝取能力的目的。
在一些實(shí)施方式中，提供了鑒定適于治療的個(gè)體的方法，包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中如果該個(gè)體在靶組織中具有藥物攝取能力，則該個(gè)體被鑒定為適于治療。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，例如用于確定藥物攝取能力的目的。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括從所述個(gè)體分離組織樣品。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括向個(gè)體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)治療方法——所述治療方法包括施用(a) 有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力是個(gè)體對(duì)治療應(yīng)答的指示。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力。 在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括從所述個(gè)體分離組織樣品，例如用于確定藥物攝取能力的目的。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括向被確定對(duì)治療應(yīng)答的個(gè)體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。
可例如基于靶組織中白蛋白攝取的水平、靶組織中窖蛋白-I的水平、靶組織中 gp60的水平和/或靶組織中SPARC的水平確定藥物攝取能力。例如，在一些實(shí)施方式中，如果靶組織顯示以下特性中的一種或多種1)增加的白蛋白攝?。?)增加的窖蛋白-I表達(dá)； 3)增加的gp60表達(dá)；和4)增加的SPARC表達(dá)，則認(rèn)為靶組織具有藥物攝取能力。
同樣提供了篩選用于本文描述的組合療法治療的個(gè)體的方法，確定個(gè)體是否不適于本文描述的組合療法治療的方法，確定個(gè)體是否適于用本文描述的組合療法治療的方法，和本文描述的在個(gè)體中監(jiān)測(cè)組合療法治療的方法。
進(jìn)一步提供的是可用于本文描述的方法的試劑盒和制品，以及銷售本文描述的方法。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供通過共施用包括含有白蛋白和弱水溶性藥物諸如紫杉烷的納米顆粒的組合物提聞將治療劑遞送至祀組織的方法，以及基于與提聞治療劑攝取能力相關(guān)或指不提高治療劑攝取能力的靶組織的一種或多種特性，鑒定適于組合療法或?qū)M合療法應(yīng)答的個(gè)體的方法，所述一種或多種特性是在靶組織中共施用納米顆粒組合物(諸如紫杉烷納米顆粒組合物)的結(jié)果。
治療劑的有效性經(jīng)由納米顆粒組合物促進(jìn)和介導(dǎo)的該提高的進(jìn)入/遞送而提高。 該發(fā)現(xiàn)是引人注目的，因?yàn)檫@些治療方案不但被期望顯著提高很多癌癥包含難以治療的癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法的有效性，而且提聞將其他先如不成功和未批準(zhǔn)的治療計(jì)劃提聞的可能性。
包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，即Abraxane ，當(dāng)在治療多種腫瘤中與多種治療劑組合時(shí)，已經(jīng)在多種臨床測(cè)試中顯示了根本上改善的治療效能。例如，在與卡鉬組合以治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的隨機(jī)階段3臨床測(cè)試中，Abraxane 已經(jīng)顯不了當(dāng)與Taxol 相比時(shí)，在總應(yīng)答率上的顯著改善。Abraxane 也已經(jīng)顯不了當(dāng)與吉西他濱(gemcitabine)組合時(shí)在治療胰腺癌中的明顯結(jié)果。此外，包括含有白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，即Nab-多西紫杉醇，在治療前列腺癌中顯示提高潑尼松的有效性。
我們假定包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷)的納米顆粒的組合物改變腫瘤微環(huán)境(例如通過破壞腫瘤基質(zhì)、增加腫瘤的血管化和/或增加細(xì)胞/血管鄰近性)并使腫瘤細(xì)胞更易接受其他治療劑(一種或多種)，因此促進(jìn)治療劑(一種或多種)的腫瘤攝取。納米顆粒藥物組合物因此在組織微環(huán)境中產(chǎn)生入口或缺口，其導(dǎo)致納米顆粒中的藥物以及其他藥物至靶組織的遞送增加。這例如被我們對(duì)在胰腺腫瘤異種移植模型中吉西他濱和Abraxane 的組合的研究所支持，其中我們證明Abraxane 有效破壞胰腺癌基質(zhì)并大大增加吉西他濱的腫瘤遞送。
相應(yīng)地，在一方面，本發(fā)明提供了增強(qiáng)在靶組織中攝取治療劑的方法，以及通過共施用包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷)的納米顆粒的組合物與治療劑，在個(gè)體中用治療劑治療疾病(諸如癌癥)或提高治療有效性的方法。
在另一方面，提供了基于與提聞治療劑攝取能力相關(guān)或指不提聞治療劑攝取能力 (被稱為“藥物攝取能力”)的靶組織的一種或多種特性，使用治療劑和包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷)的納米顆粒的組合物的組合進(jìn)行治療的方法或選擇進(jìn)行該治療的患者的方法，所述一種或多種特性是在靶組織中共施用納米顆粒組合物的結(jié)果。
也提供的是可用于本文描述的方法的藥物組合物、制品和試劑盒。
盡管以下描述針對(duì)紫杉烷納米顆粒組合物，但應(yīng)理解其應(yīng)用于其他藥物諸如雷帕霉素的納米顆粒組合物。
定義
如本文所用，“治療(treatment) ”或“治療(treating) ”是用于獲得包括臨床結(jié)果的有益或期望結(jié)果的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一種或多種減輕一種或多種由疾病引起的癥狀、減小疾病的程度、穩(wěn)定疾病(例如， 防止或延緩疾病的惡化)、防止或延緩疾病的擴(kuò)散(例如，轉(zhuǎn)移)、防止或延緩疾病的復(fù)發(fā)、 延緩或減慢疾病的進(jìn)展、改善疾病狀態(tài)、提供疾病的緩解(部分或全部)、減少治療疾病所需的一種或多種其它藥物的劑量、延緩疾病的進(jìn)展、增加生活質(zhì)量和/或延長存活?！爸委煛?還包括的是疾病的病理結(jié)果的減少。本發(fā)明的方法考慮治療的這些方面的任何一種或多種。
術(shù)語“個(gè)體”指的是哺乳動(dòng)物并包含但不限于人、牛、馬、貓、犬、嚙齒動(dòng)物或靈長類動(dòng)物。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體是人。
如本文所用，通過“組合療法”或“共施用”指第一藥劑連同另一藥劑施用?！斑B同” 指除了一種治療形式以外還施用另一種治療形式，如除了施用其它藥劑以外還將本文所述的納米顆粒組合物施用給同一個(gè)體。因此，“連同”指在將一種治療形式遞送至個(gè)體之前、期間或之后給予其他治療形式。
本文所用的在治療背景中的術(shù)語“有效量”指足以治療特定的紊亂、病癥或疾病——如改善、減輕、減少和/或延緩一種或多種它的癥狀——的化合物或組合物的量。。在提高遞送、進(jìn)入和由基于白蛋白納米顆粒組合物促進(jìn)/介導(dǎo)的其他有效性方面的背景中， 有效量指足以獲得這些目標(biāo)的量，諸如有效增加治療劑進(jìn)入靶組織的量。
如本文所用，術(shù)語“同時(shí)施用”，指組合療法中的第一療法和第二療法以不超過大約15分鐘的時(shí)間間隔施用，諸如不超過大約10、5或I分鐘中的任一種。當(dāng)?shù)谝缓偷诙煼ㄍ瑫r(shí)施用時(shí)，第一和第二療法可被包含在相同組合物(例如，包括第一和第二療法兩者的組合物)或分開的組合物(例如，第一療法被包含在一個(gè)組合物中，第二療法被包含在另一個(gè)組合物)中。
如本文所用，術(shù)語“順序施用”指組合療法中的第一療法和第二療法以超過大約15 分鐘的時(shí)間間隔施用，諸如超過大約20、30、40、50、60或更多分鐘的任一個(gè)。第一療法或第二療法可首先施用。第一和第二療法被包含在分開的組合物中，其可被包含在相同或不同的包裝或試劑盒中。
如本文所用，術(shù)語“并行(concurrent)施用”指組合療法中第一療法的施用和第二療法的施用相互重疊。
如果組合物的量不足以引起個(gè)體中顯著的細(xì)胞死亡，則組合物處于“不足以誘導(dǎo)顯著細(xì)胞毒性的量”(也被稱為“非細(xì)胞毒性量”)。
藥物的“亞治療量”或“亞治療水平”指小于治療量的量，即，小于當(dāng)藥物被單獨(dú)施用時(shí)正常使用的量。該減少可在給定給藥上施用的量和/或在給定時(shí)間段中施用的量(減少的頻率)方面反映。
本文使用的靶組織的“藥物攝取能力”指在靶組織中通過包括含有白蛋白和紫杉燒的納米顆粒的組合物而提聞的治療劑攝取的能力。
當(dāng)藥物攝取能力“被用作”本文描述的治療方法的“依據(jù)”，或選擇本文描述的治療方法時(shí)，藥物攝·取能力在治療之前和/或期間測(cè)量，并且獲得的信息由臨床醫(yī)生在評(píng)估以下任一中使用(a)個(gè)體最初接受治療(一種或多種)的大概或可能適合性；(b)個(gè)體最初接受治療(一種或多種)的大概或可能不適合性；(C)對(duì)治療的應(yīng)答性；(d)個(gè)體繼續(xù)接受治療(一種或多種)大概或可能適合性；(e)個(gè)體繼續(xù)接受治療(一種或多種)的大概或可能不適合性；(f)調(diào)節(jié)劑量；(g)預(yù)測(cè)臨床益處的可能性。如將由本領(lǐng)域技術(shù)人員很好理解的，臨床環(huán)境中藥物攝取能力的測(cè)量是該參數(shù)被用作本文描述的治療的開始、繼續(xù)、調(diào)節(jié)和/或停止施用的依據(jù)的清楚指示。
“在治療開始之前或之后”測(cè)量的藥物攝取能力是在個(gè)體接受本文描述的治療形式的第一施用前和/或在接受本文描述的治療形式的第一施用后的至少大約4周內(nèi)、優(yōu)選至少大約2周內(nèi)、優(yōu)選至少大約I周內(nèi)、優(yōu)選至少大約5天內(nèi)、優(yōu)選至少大約3天內(nèi)、優(yōu)選至少大約2天內(nèi)、優(yōu)選至少大約I天內(nèi)在個(gè)體中測(cè)量的藥物攝取能力。
“可能適合”的個(gè)體，其包含“適合”本文描述的治療(一種或多種)的個(gè)體，是比不從所述治療的施用獲益的更有可能的個(gè)體。相反地，“可能不是適合”或“可能不適合”的個(gè)體，其包含“不適合”本文描述的治療(一種或多種)的個(gè)體，是比不會(huì)不能從所述治療的施用獲益的更有可能的個(gè)體。
應(yīng)當(dāng)理解，本文所述發(fā)明的方面和實(shí)施方式包括“由各方面和實(shí)施方式組成”和/或“主要由各方面和實(shí)施方式組成”。
本文提及“大約”值或參數(shù)包括(并且描述)涉及那個(gè)值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“大約X”的描述包括“X”的描述。
如本文和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一 (a) ”、“或”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)的指代物，除非上下文以其它方式明確指示。
治療和增強(qiáng)藥物攝取的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供共施用治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的方法。紫杉烷納米顆粒組合物產(chǎn)生使靶組織更易接受治療劑的靶組織(諸如腫瘤)中的有利微環(huán)境。
因此，在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑攝取相比，靶組織(諸如腫瘤)的治療劑攝取提高。在一些實(shí)施方式中，提供了治療具有腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的個(gè)體的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，腫瘤的治療劑攝取提高。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
因此，在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相 t匕，靶組織(諸如腫瘤例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包 括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，其中納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm，和其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ))，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實(shí)施方式中，提供了治療具有腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的個(gè)體的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，腫瘤的治療劑的攝取提高。在一些實(shí)施方式中，Nab-太平洋紫杉醇 (Abraxane )每周施用。在一些實(shí)施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤)的治療劑的攝取的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括當(dāng)單獨(dú)向個(gè)體施用時(shí)，確定治療劑的組織攝取的步驟，用于確定個(gè)體是否適于(或需要)治療劑和紫杉烷納米顆粒組合物的組合的目的。當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)治療劑的低組織攝取將指示該個(gè)體將適于(或需要)治療劑和紫杉烷納米顆粒組合物的組合。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤，例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括a)向個(gè)體施用治療劑和確定治療劑的組織攝取；和2)施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤，例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括a)向個(gè)體施用治療劑和確定治療劑的組織攝取；和2)施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤，例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括a)向個(gè)體施用治療劑和確定治療劑的組織攝??；和2)施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約 200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤，例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括a)向個(gè)體施用治療劑和確定治療劑的組織攝??；和2)施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤，例如實(shí)體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括a) 向個(gè)體施用治療劑和確定治療劑的組織攝取；和2)施用給個(gè)體治療劑連同Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些實(shí)施方式中，Nab-太平洋紫杉醇 (Abraxane )每周施用。在一些實(shí)施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )每周靜脈內(nèi)施用。
治療劑的組織攝取可通過本領(lǐng)域已知的方法確定。這些包含例如LCMS、HPLC、放射性同位素標(biāo)記、ELISA和熒光研究。在一些實(shí)施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的組織攝取相比，治療劑的組織攝取(諸如腫瘤攝取)提高至少大約10%，包含例如至少大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100、200%或更多中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的組織攝取相比，治療劑的組織攝取(諸如腫瘤攝取)提高大約10%至20%、20%至30%、30%至40%、40%至50%、50% 至 60%、60% 至 70%、70% 至 80%、80% 至 90%、90% 至 100% 或 100% 至 200%。
在一些實(shí)施方式中，提供了增加治療劑透過進(jìn)入個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤)的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了增加治療劑透過進(jìn)入個(gè)體中的腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的透過相比，治療劑的透過增加至少大約10%，包含例如至少大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%或更多中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的透過相比，治療劑的透過增加大約 10% 至 20%、20% 至 30%、30% 至 40%、40% 至 50%、50% 至 60%、60% 至 70%、70% 至 80%、80%至90%、90%至100%或100%至200%。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，提供了遞送治療劑至個(gè)體中靶組織(諸如腫瘤)的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了遞送治療劑至個(gè)體中腫瘤(諸如實(shí)體瘤)的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的遞送相比，治療劑的遞送增加至少大約10%，包含例如至少大約 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100、200%或更多中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的遞送相比，治療劑的遞送增加大約10%至 20%、20% 至 30%、30% 至 40%、40% 至 50%、50% 至 60%、60% 至 70%、70% 至 80%、80% 至 90%、90% 至100%或100%至200%。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，提供了提高用于治療個(gè)體中疾病的治療劑的有效性的方法， 包括施用給所述個(gè)體有效量的治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。 在一些實(shí)施方式中，與沒有紫杉烷納米顆粒組合物的共施用的有效性相比，治療劑的有效性提高至少大約10%，包含例如至少大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100、200%或更多中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，與沒有紫杉烷納米顆粒組合物的共施用的有效性相 t匕，治療劑的有效性提高大約10%至20%、20%至30%、30%至40%、40%至50%、50%至60%、60% 至70%、70%至80%、80%至90%、90%至100%或100%至200%。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
本文也提供了個(gè)體靶組織(諸如腫瘤)中產(chǎn)生促進(jìn)其他治療劑(一種或多種)遞送的微環(huán)境的方法。例如，在一些實(shí)施方式中，提供了改變個(gè)體中靶組織的微環(huán)境以促進(jìn)治療劑攝取的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括在紫杉烷納米顆粒組合物給藥前評(píng)估靶組織中的微環(huán)境。 因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了在個(gè)體靶組織(諸如腫瘤)中產(chǎn)生促進(jìn)治療劑遞送的微環(huán)境的方法，包括a)評(píng)估靶組織中的微環(huán)境jPb)施用給個(gè)體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒)的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病的方法，包括a)評(píng)估靶組織中的微環(huán)境；和幻施用給個(gè)體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒)的組合物。靶組織中微環(huán)境的合適指示物包括但不限于組織基質(zhì)量、組織血管化、細(xì)胞/血管鄰近性、腫瘤基體的密度和基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記的表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。
在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤基質(zhì)中斷至少大約20%、30%、 40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括確定個(gè)體中腫瘤基質(zhì)的量的步驟，為了確定個(gè)體是否需要(或適于)減少腫瘤基質(zhì)的方法的目的。 因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)的方法， 包括a)確定個(gè)體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物,其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物， 其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane' ) 。
在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤血管化的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤血管化增加至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、 90%或100%中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括確定個(gè)體中腫瘤血管化程度的步驟，為了確定個(gè)體是否需要(或適于)增加腫瘤血管化方法的目的。因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤血管化的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤血管化的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤血管化的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤血管化的方法，包括 a)確定個(gè)體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤血管化的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇
(Abraxane )。
在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的細(xì)胞/血管鄰近性的方法， 包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個(gè)體相比，細(xì)胞/血管鄰近性增加至少大約20%、30%、40%、 60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括確定個(gè)體中細(xì)胞/血管鄰近性的程度的步驟，用于確定個(gè)體是否需要(或適于)增加細(xì)胞/血管鄰近性的方法的目的。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的細(xì)胞/ 血管鄰近性的方法，包括a)確定個(gè)體中細(xì)胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的細(xì)胞/血管鄰近性的方法，包括a)確定個(gè)體中細(xì)胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白·蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的細(xì)胞/血管鄰近性的方法，包括a)確定個(gè)體中細(xì)胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的細(xì)胞/血管鄰近性的方法，包括a)確定個(gè)體中細(xì)胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了增加具有腫瘤的個(gè)體中的細(xì)胞/血管鄰近性的方法，包括a)確定個(gè)體中細(xì)胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。
在一些實(shí)施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤基體瓦解至少大約20%、30%、 40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括確定個(gè)體中腫瘤基體的密度的步驟，用于確定個(gè)體是否需要(或適于)解除(諸如瓦解，例如破壞)腫瘤基體的方法的目的。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基體的密度，和b) 施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了解除 (諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個(gè)體中的腫瘤基體的方法，包括a)確定個(gè)體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane' )。
本文描述的方法可與其他治療劑(一種或多種)的給藥結(jié)合實(shí)踐。例如，該方法可與至少一種——包含例如2、3、4或5種——其他治療劑的給藥結(jié)合實(shí)踐。
在一些實(shí)施方式中，該疾病為癌癥。本文描述的方法可用于癌癥治療的多種方面， 包含例如抑制癌細(xì)胞增殖(例如抑制至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè))，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(例如抑制至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè))，減少先前存在的腫瘤轉(zhuǎn)移(例如減少至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90% 或100%中的任一個(gè))，減少先前存在的腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或負(fù)擔(dān)(例如減少至少大約20%、 30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè))，減小腫瘤大小(例如減小至少大約20%、 30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè))，減少腫瘤負(fù)擔(dān)(例如減少至少大約20%、 30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè))，延長癌癥的疾病進(jìn)展的時(shí)間(例如延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中的任一個(gè))，延長具有癌癥的個(gè)體的存活(例如延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月中的任一個(gè))，延長具有癌癥的個(gè)體的無病存活(例如延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月中的任一個(gè))，和減輕具有癌癥的個(gè)體中一種或多種癥狀。本申請(qǐng)因此提供涉及癌癥治療的任何一個(gè)或多個(gè)方面的方法。
在一些實(shí)施方式中，癌癥為胰腺癌、肺癌(諸如NSCLC)、黑素瘤或前列腺癌中的任一種。在一些實(shí)施方式中，癌癥為鱗狀細(xì)胞癌，諸如鱗狀NSCLC。在一些實(shí)施方式中，癌癥為晚期癌癥，諸如晚期胰腺癌或晚期NSCLC。在一些實(shí)施方式中，癌癥 為高度纖維化的和/ 或具有致密基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，癌癥為乳腺癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥為頭頸癌。 在一些實(shí)施方式中，癌癥為食管癌(諸如鱗狀食管癌)。在一些實(shí)施方式中，癌癥為宮頸癌 (諸如鱗狀宮頸癌)。
在一些實(shí)施方式中，癌癥為高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中， 癌癥為富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的。這些包含但不限于鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、膽胰腺癌、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、乳腺癌、 卵巢癌、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤、不包括小細(xì)胞肺癌的肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、包含大腦星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的腦瘤、肝細(xì)胞和尿路上皮腫瘤、和腦下垂體腫瘤。
在一些實(shí)施方式中，癌癥為高度纖維化腫瘤和/或具有致密基質(zhì)，并且癌癥不為胰腺癌、肺癌、黑素瘤、乳腺癌或前列腺癌中的任一種。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤、淋巴瘤、和包含大腦星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的腦瘤、肝細(xì)胞和尿路上皮腫瘤、和腦下垂體腫瘤。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。在一些實(shí)施方式中，癌癥為鱗狀細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥為間皮瘤。在一些實(shí)施方式中，癌癥為成纖維細(xì)胞性纖維瘤。在一些實(shí)施方式中，癌癥為促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤。在一些實(shí)施方式中，癌癥為結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥為胃腸道腫瘤。
因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法， 包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇
(Abraxane )
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法,包括施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌 (例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌) 、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個(gè)體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，并且其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌)、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、 促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇(AbraxaneC )。
在一些實(shí)施方式中，癌癥為被鑒定為具有一種或多種基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記的高度表達(dá)。 因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(dá)一種或多種 (諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記,包括施用給個(gè)體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(dá)一種或多種(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(dá)(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中， 提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(dá)(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。 在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(dá)(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記，包括施用給個(gè)體Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。適合基質(zhì)標(biāo)記包含但不限于I丐粘著蛋白-II、1丐視網(wǎng)膜蛋白、0)10、CDl 17、結(jié)蛋白、Endoglyx-I、內(nèi)皮唾液酸蛋白(TEM1、⑶248)、成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)、層粘連蛋白Y 2鏈、神經(jīng)性神經(jīng)節(jié)苷脂⑶2、核干細(xì)胞因子(Nucleostemin)、Snep (基質(zhì)巢蛋白細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì))、生腱蛋白(Tenascin)。其他基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記包含，例如，基質(zhì)細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記諸如⑶13、⑶29、⑶44、 CD63、CD73、CD90、CD166、STR0-1 ;原始人骨髓基質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記諸如 HOP-26 (CD63)、CD49a 和 SB-10 (CD166);基質(zhì)區(qū)分標(biāo)記諸如抑制素/激活蛋白的α和β亞單位；和子宮內(nèi)膜粘膜諸如α -平滑肌肌動(dòng)蛋白中的基質(zhì)標(biāo)記，和子宮內(nèi)膜粘膜中的其他基質(zhì)標(biāo)記。
在一些實(shí)施方式中，靶組織為炎癥部位。在一些實(shí)施方式中，靶組織為組織重塑部位。在一些實(shí)施方式中，靶 組織為傷口愈合部位。
在一些實(shí)施方式中，靶組織具有低血管分布。在一些實(shí)施方式中，靶組織是超纖維化的。在一些實(shí)施方式中，靶組織具有致密基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，靶組織難于被治療劑透過。
在一些實(shí)施方式中，靶組織具有藥物攝取能力。藥物攝取能力可例如通過以下特性中的一種或多種確定1)增加的白蛋白攝取；2)增加的窖蛋白-I表達(dá)；3)增加的gp60 表達(dá)；和4)增加的SPARC表達(dá)。
在一些實(shí)施方式中，靶組織基于與正常個(gè)體群的比較具有高白蛋白攝取。在一些實(shí)施方式中，靶組織基于與具有相同疾病的個(gè)體群的比較具有高白蛋白攝取。在一些實(shí)施方式中，靶組織基于與相同個(gè)體中的正常組織(或不同的患病組織)的比較具有高白蛋白攝取。
在一些實(shí)施方式中，靶組織基于與正常個(gè)體群的比較具有高水平的窖蛋白-I、 gp60或SPARC表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，靶組織基于與具有相同疾病的個(gè)體群的比較具有高水平的窖蛋白-I、gp60或SPARC表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，靶組織基于與相同個(gè)體中的正常組織(或不同的患病組織)的比較具有高水平的窖蛋白-I、gp60或SPARC表達(dá)。
在一些實(shí)施方式中，疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的紫杉烷納米顆粒組合物的治療無應(yīng)答。例如，紫杉烷納米顆粒組合物僅當(dāng)連同治療劑施用時(shí)可用于治療疾病。這可例如由于紫杉烷納米顆粒組合物的唯一效果是促進(jìn)遞送共施用的治療劑至靶組織的事實(shí)。因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a) 有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物jPb)至少一種其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和b)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪环N治療劑單獨(dú)的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物；和b)其他治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的紫杉烷包被有白蛋白；和《至少一種其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病 (諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和b)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为?dú)的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒組合物，其中納米顆粒組合物中的紫杉烷包被有白蛋白；和b)其他治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小·不大于大約200nm ;和《至少一種其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和幻治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为?dú)的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體 a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b)其他治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b)至少一種其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为?dú)的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體 a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b)其他治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和b)至少一種其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为?dú)的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個(gè)體a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane' );和b)其他治療劑。
在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)對(duì)于治療疾病無效。例如在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量是非細(xì)胞毒性的。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量是亞治療的。例如，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的劑量小于MTD的大約50%、40%、30%、20%或10%。
本文也提供了組合療法的具體方法。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌(諸如晚期胰腺癌)的方法，包括施用(a)包括含有白蛋白和紫杉醇的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，其中紫杉醇的劑量為大約100 -150mg/m2,和(b)大約100mg/m2的劑量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，紫杉醇納米顆粒組合物和吉西他濱每周施用或每三周一次施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉醇納米顆粒組合物和吉西他濱每周施用或每三周一次施用，持續(xù)三周，隨后停止一周。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療前列腺癌(諸如晚期前列腺癌)的方法，包括施用(a)包括含有白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)，和(b)潑尼松。在一些實(shí)施方式中，提供了治療前列腺癌(諸如晚期前列腺癌)的方法，包括施用(a)包括含有白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)，其中多西紫杉醇的劑量為大約75mg/m2，和(b)潑尼松。在一些實(shí)施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和潑尼松每周施用或每三周一次施用。在一些實(shí)施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和潑尼松每周施用或每三周一次施用，持續(xù)三周，隨后停止一周。
基于藥物攝取能力的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明也提供了基于靶組織的藥物攝取能力使用治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的組合進(jìn)行治療的方法或選擇進(jìn)行該治療的患者的方法。具有藥物攝取能力的靶組織由于其通過紫杉烷納米顆粒組合物變得更易接近治療劑的能力，適于利用紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的組合的治療方案。
相應(yīng)地，在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物,其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm;和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥) 的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ):和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于以下的一種或多種1)增加的白蛋白攝取;2)增加的窖蛋白-I表達(dá)；3)增加的gp60表達(dá)；和4)增加的SPARC表達(dá)。因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥) 的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病 (諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝 取被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane· ):和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑， 其中窖蛋白-I表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-I表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病 (諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-I表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白_1表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥) 的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇< Abraxane );和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-I表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑， 其中g(shù)p60表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60 表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療齊U，其中g(shù)p60表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和(b)有效量的治療劑，其中 gp60表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑， 其中SPARC表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中 SPARC表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病 (諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm;和(b)有效量的治療劑，其中SPARC表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和(b)有效量的治療劑，其中SPARC表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和(b)有效量的治療劑，其中SPARC表達(dá)被用作選擇個(gè)體接受治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，和(b)施用給該個(gè)體(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)a治療劑。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括從所述個(gè)體分離組織樣品，用于確定藥物攝取能力。也可想到本領(lǐng)域技術(shù)人員可能能夠原位分析和確定藥物攝取能力。因此，本申請(qǐng)的方法不限于要求在分析前分離樣品。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的白蛋白攝取，和(b)施用給該個(gè)體(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的窖蛋白-I表達(dá)，和(b)施用給該個(gè)體(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如 Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的gp60表達(dá)，和(b)施用給該個(gè)體(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的SPARC表達(dá)，和(b)施用給該個(gè)體 (I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)治療方法——其包括給藥(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個(gè)體對(duì)治療的應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括向確定對(duì)治療應(yīng)答的個(gè) 體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑?；谒幬飻z取能力的應(yīng)答性的評(píng)估可在給藥方法之前或之后進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體對(duì)治療的應(yīng)答性可基于其他指示在給藥方法后評(píng)估。例如在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)治療方法——其包括給藥(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如 Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定通過個(gè)體中靶組織對(duì)治療劑的攝取，其中治療劑的高攝取(例如當(dāng)靶組織具有總施用治療劑的大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或更多時(shí))指示個(gè)體對(duì)治療應(yīng)答。
在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)治療方法——其包括給藥(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個(gè)體靶組織中基質(zhì)破壞的程度，其中瓦解的基質(zhì)(例如當(dāng)與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個(gè)體相比，基質(zhì)瓦解至少大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個(gè)時(shí))指示個(gè)體對(duì)治療應(yīng)答。
在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)治療方法——其包括給藥(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑一一的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個(gè)體靶組織中腫瘤血管化的程度，其中增加的腫瘤血管化(例如當(dāng)與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤血管化增加至少大約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或100%中的任一個(gè)時(shí))指示個(gè)體對(duì)治療應(yīng)答。
在一些實(shí)施方式中，提供了篩選用于治療的個(gè)體的方法，包括給藥(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中如果所述個(gè)體在靶組織中具有藥物攝取能力，則選擇該個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括向選澤的個(gè)體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了確定個(gè)體是否適于使用下列進(jìn)行治療的方法(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個(gè)體適于該治療。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括向確定適于該治療的個(gè)體施用有效量·的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了確定個(gè)體是否不適于使用下列進(jìn)行治療的方法(a) 有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中缺少藥物攝取能力指示個(gè)體不適于該治療。
在一些實(shí)施方式中，提供了確定個(gè)體是否用下列適當(dāng)?shù)刂委煹姆椒?a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個(gè)體被適當(dāng)?shù)刂委?。在一些?shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括向確定被適當(dāng)?shù)刂委煹膫€(gè)體連續(xù)施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了監(jiān)測(cè)個(gè)體中疾病治療的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，所述方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力。
關(guān)于本文描述的方法，篩選方法(即，鑒定個(gè)體適合或不適于治療的方法)可獨(dú)立于治療方法之外實(shí)施，并且因此不同于治療方法。本文描述的篩選方法可由技術(shù)人員而不是醫(yī)生實(shí)施。
可例如基于客觀標(biāo)準(zhǔn)，諸如體力狀態(tài)、身體檢查、成像研究或?qū)嶒?yàn)室試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)治療的應(yīng)答性或適合性。治療的應(yīng)答性或適合性也可基于由個(gè)體報(bào)告的主觀標(biāo)準(zhǔn)，諸如疼痛、痛苦、疲勞或精神面貌進(jìn)行估計(jì)。在治療癌癥的背景下，腫瘤大小的減小可被用作確定應(yīng)答性和/或適合性的標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤大小的減小可基于原發(fā)性腫瘤或總腫瘤負(fù)擔(dān)，其通過本領(lǐng)域已知的任何適合的可測(cè)量方法測(cè)量，例如身體檢查、成像研究、或?qū)嶒?yàn)室數(shù)值。
合適的選擇標(biāo)準(zhǔn)(例如針對(duì)癌癥治療)包含但不限于靶組織(諸如腫瘤)中增加的白蛋白攝取，靶組織(諸如腫瘤)中窖蛋白-I增加的水平，靶組織(諸如腫瘤)中g(shù)p60 增加的水平，靶組織(諸如腫瘤)中SPARC增加的水平。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力由白蛋白攝取確定。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力由窖蛋白-I的水平確定。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力由gp-60的水平確定。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力由SPARC的水平確定。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力由兩個(gè)或更多個(gè)參數(shù)確定。例如在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于窖蛋白-I水平和gp-60水平兩者確定。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于窖蛋白-I和SPARC水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于窖蛋白-I、 gp60和SPARC的水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于白蛋白攝取、gp60和SPARC 的水平。同樣考慮這些特性的其他結(jié)合。
因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了治療有需要的個(gè)體中癌癥的方法，包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的個(gè)體腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I 增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平。在一些實(shí)施方式中，提供了治療有需要的個(gè)體中癌癥的方法，包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如 Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有選自以下的兩種或更多種特性的個(gè)體腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平。在一些實(shí)施方式中，提供了治療有需要的個(gè)體中癌癥的方法，包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑， 其中治療基于具有選自以下的三種或更多種特性的個(gè)體腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、 腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平。在一些實(shí)施方式中，提供了治療有需要的個(gè)體中癌癥的方法，包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有以下的個(gè)體 腫瘤組織中增加的白蛋白攝取，腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平，和腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平。在一些實(shí)施方式中，提供了治療有需要的個(gè)體中癌癥的方法，包括施用給個(gè)體a) 包 括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有以下的個(gè)體腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療有需要的個(gè)體中癌癥的方法，條件是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)個(gè)體具有選自以下的一種或多種特性腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I 增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平，治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和b)治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括(a)選擇具有癌癥的個(gè)體，其中所述癌癥具有選自以下的一種或多種(或兩種或更多種、三種或更多種)特性腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、 腫瘤組織中SPARC增加的水平；和(b)施用給該個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括(a)選擇具有癌癥的個(gè)體，其中所述癌癥具有一種或多種(或兩種或更多種、三種或更多種)選自以下的特性 腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平；和(b)施用給該個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括(a)選擇具有癌癥的個(gè)體，其中所述癌癥具有腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平和腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平；和(b)施用給該個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括(a)選擇具有癌癥的個(gè)體，其中所述癌癥具有腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平；和(b)施用給該個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。
在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估具有癌癥的個(gè)體是否將對(duì)治療應(yīng)答的方法，所述治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括評(píng)估一種或多種(或兩種或更多種，或三種或更多種)選自以下的特性腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC 增加的水平，其中所述癌癥的一種或多種特性指示個(gè)體將對(duì)治療應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中， 提供了評(píng)估具有癌癥的個(gè)體是否將對(duì)治療應(yīng)答的方法，所述治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒， 例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括評(píng)估腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平和腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平，其中癌癥的一種或多種(諸如一種、 兩種或三種)特性指示個(gè)體將對(duì)治療應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估具有癌癥的個(gè)體是否將對(duì)治療應(yīng)答的方法，所述治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括評(píng)估腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平，其中癌癥的一種或多種(諸如一種、兩種、三種或四種)特性指示個(gè)體將對(duì)治療應(yīng)答。
在一些實(shí)施方式中，提供了鑒定可能對(duì)治療應(yīng)答的具有癌癥的個(gè)體的方法，所述治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括1)評(píng)估一種或多種(或兩種或更多種，或三種或更多種)選自以下的特性腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中 SPARC增加的水平,和2)鑒定具有指不提聞治療劑遞送的更聞可能性的一種或多種特性的個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，提供了鑒定可能對(duì)治療應(yīng)答的具有癌癥的個(gè)體的方法，所述治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括I)評(píng)估 腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平，和2)鑒定具有指不提聞治療劑遞送的更聞可能性的一種或多種(諸如一種、兩種或三種)特性的個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，提供了鑒定可能對(duì)治療應(yīng)答的具有癌癥的個(gè)體的方法，所述治療包括施用給個(gè)體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括1)評(píng)估腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平和腫瘤組織中SPARC增加的水平，和2)鑒定具有指示提高治療劑遞送的更高可能性的一種或多種(諸如一種、兩種、三種或四種)特性的個(gè)體。
確定藥物攝取能力的方法
一些本文描述的方法需要確定靶組織中的藥物攝取能力或使用藥物攝取能力作為選擇患者以便治療的依據(jù)。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的白蛋白攝取。例如，白蛋白攝取可在組織學(xué)上估計(jì)或利用已知技術(shù)諸如金標(biāo)白蛋白通過診斷成像估計(jì)。白蛋白攝取也可通過ELISA估計(jì)。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的窖蛋白-I水平。窖蛋白-I是細(xì)胞窖的主要成分。窖蛋白-I的表達(dá)在統(tǒng)計(jì)上與肺的鱗狀細(xì)胞癌的病理階段相關(guān)，并與具有肺鱗狀細(xì)胞癌的患者的低預(yù)后相關(guān)。Yoo等，Lung Cancer (2003)42:195-2020窖蛋白_1 已經(jīng)顯示在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中過表達(dá)(Yang等,Clin. Cancer Res. , 4:1873 - 1880, 1998)， 并且在淋巴結(jié)陰性患者中用作前列腺癌進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)記，所述淋巴結(jié)陰性患者在根治性前列腺切除術(shù)后已經(jīng)復(fù)發(fā)，并且在非洲裔美國男人對(duì)白種美國男人中，具有前列腺癌中增加窖蛋白-I的顯著關(guān)聯(lián)性。窖蛋白-I正調(diào)節(jié)也與雄激素不敏感前列腺癌的發(fā)展相關(guān) (Nasu等，Nat. Med.，4:1062 - 1064, 1998.)。雄激素不敏感前列腺癌細(xì)胞以類固醇調(diào)節(jié)的方式分泌生物活性的窖蛋白-I (Tahir,等，Cancer Res. ,61:3·882 - 3885，2001)。分泌的窖蛋白-I可刺激在不表達(dá)窖蛋白-I的前列腺癌細(xì)胞中的生存力和克隆生長，并且通過蛋白質(zhì)印跡分析，可能檢測(cè)前列腺癌患者的血清HDL3部分中的窖蛋白-I (Tahir等,2001)。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細(xì)胞中的高水平的窖蛋白-I。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于供應(yīng)腫瘤細(xì)胞的血管上的窖蛋白-I水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤基質(zhì)上的窖蛋白-I水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細(xì)胞上的窖蛋白-I水平。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的gp60水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細(xì)胞中g(shù)p60的水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于供應(yīng)腫瘤細(xì)胞的血管上gp60的水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤基質(zhì)上gp60 的水平。
在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的SPARC水平。SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)是在數(shù)種侵襲性癌癥中正調(diào)節(jié)的基質(zhì)細(xì)胞蛋白，但在正常組織中缺失(Porter 等,J. Histochem. Cytochem. , 43, 791 (1995))。人 SPARC 基因編碼 303 氨基酸 SPARC蛋白質(zhì)，而成熟的SPARC為285氨基酸糖蛋白。在切割信號(hào)序列后，產(chǎn)生32_kD分泌形式，其在SDA-PAGE上因?yàn)樘腔w移到43kD。SPARC的表達(dá)在多種腫瘤中被誘導(dǎo)。見 PCT公布號(hào)W008/060651和05/117952，兩者的內(nèi)容在此全文并入。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細(xì)胞中SPARC的水平。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤基質(zhì)上SPARC的水平。
本文描述的生物標(biāo)記的水平(諸如窖蛋白-I、gp60和SPARC)可基于表達(dá)水平確定。在一些實(shí)施方式中，生物標(biāo)記的表達(dá)水平通過以下確定測(cè)量規(guī)定患者群的基因表達(dá)水平，確定群的該基因的中間表達(dá)水平，和將單個(gè)患者的相同基因的表達(dá)水平與規(guī)定患者群的中間表達(dá)水平相比較。例如，如果單個(gè)患者的關(guān)注基因的表達(dá)水平被確定處于患者群的中間表達(dá)水平之上，則患者被確定具有關(guān)注基因的聞度表達(dá)。可選地，如果單個(gè)患者的關(guān)注基因的表達(dá)水平被確定處于患者群的中間表達(dá)水平以下，則患者被確定具有關(guān)注基因的低表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，單個(gè)患者具有疾病(諸如癌癥)，患者群不具有疾病(即，正常)。在一些實(shí)施方式中，單個(gè)患者具有一種組織學(xué)類型的疾病(例如，鱗狀細(xì)胞癌)，患者群具有第二種組織學(xué)類型的疾病(例如，腺癌)。在一些實(shí)施方式中，單個(gè)患者和患者群具有相同組織學(xué)類型的疾病(例如，鱗狀細(xì)胞癌)。
可測(cè)量關(guān)注基因的核酸(例如，RNA或DNA)或蛋白質(zhì)水平。測(cè)量基因表達(dá)的方法在本領(lǐng)域廣泛已知并包含但不限于免疫測(cè)定、核酸酶保護(hù)測(cè)定、RNA印跡、原位雜交、ELISA、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)、實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)、表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)測(cè)序、cDNA微陣列雜交或基因芯片分析、消減克隆、基因表達(dá)的系列分析(SAGE)、大規(guī)模平行簽名測(cè)序(MPSS) 和邊合成邊測(cè)序(SBS)。診斷程序也可在從活組織檢查或切除術(shù)獲得的患者組織的組織部分(固定和/或冷凍)后直接原位進(jìn)行。
多核苷酸的擴(kuò)增包含諸如PCR、連接擴(kuò)增(或連接酶鏈反應(yīng)，LCR)和擴(kuò)增方法的方法。這些方法在本領(lǐng)域中已知并廣泛實(shí)施。通常，PCR程序描述了基因擴(kuò)增的方法，其由以下組成(i)在DNA樣品(或文庫)內(nèi)引物對(duì)特定基因的序列特異性雜交，(ii)涉及利用 DNA聚合酶的多回合退火、延長和變性的持續(xù)擴(kuò)增，和(iii)篩選一系列正確大小的PCR產(chǎn)物。所用的引物為足夠長度和適當(dāng)序列的寡核苷酸，以提供聚合的開始，即每個(gè)引物被特定設(shè)計(jì)，以便與被擴(kuò)增的基因組座的每條鏈互補(bǔ)。
用于進(jìn)行PCR的反應(yīng)物和硬件是商業(yè)可得的?？捎糜趶奶囟ɑ騾^(qū)域擴(kuò)增序列的引物優(yōu)選與在靶區(qū)域或在它 的側(cè)翼區(qū)域中的序列互補(bǔ)，和與在靶區(qū)域或在它的側(cè)翼區(qū)域中的序列特異雜交。由擴(kuò)增產(chǎn)生的核酸序列可被直接測(cè)序。可選地，擴(kuò)增序列(一種或多種) 可在序列分析前被克隆。酶擴(kuò)增的基因組片段的直接克隆和序列分析的方法在本領(lǐng)域中已知。
在一些實(shí)施方式中，靶組織(諸如腫瘤)的活組織檢查可通過在顯微鏡載玻片中制備活組織檢查的薄片而制備，用于采用識(shí)別生物標(biāo)記(諸如窖蛋白-I、gp60和SPARC)的抗體的免疫組織學(xué)。例如，為了確定SPARC水平，活組織檢查載玻片可利用抗SPARC免疫組織學(xué)方案，以抗SPARC抗體染色，同時(shí)對(duì)照載玻片包含來自正常組織或其他腫瘤組織的已知SPARC水平的活組織檢查切片。免疫組織學(xué)染色的強(qiáng)度可通過利用例如光學(xué)顯微鏡術(shù)分級(jí)。染色等級(jí)(例如，0、1+、2+、3+、4+)可基于染色進(jìn)行分配?？苫诶?+、3+、4+或更高的腫瘤活組織檢查等級(jí)確定個(gè)體具有藥物攝取能力。
在一些實(shí)施方式中，基于與正常個(gè)體群比較，靶組織具有高白蛋白攝取(或高水平的本文描述的生物標(biāo)記)。在一些實(shí)施方式中，基于與具有相同疾病的個(gè)體群比較，靶組織具有高白蛋白攝取(或本文描述的高水平的生物標(biāo)記)。在一些實(shí)施方式中，基于與相同個(gè)體的正常組織(或不同的患病組織)比較，靶組織具有高白蛋白攝取(或本文描述的高水平的生物標(biāo)記) 。
在一些實(shí)施方式中，基于與群相比的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)的百分等級(jí)排列，選擇用于治療的個(gè)體。例如，在規(guī)定患者群中具有一系列白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)，并且可基于相對(duì)于該群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)的百分等級(jí)排列鑒定適于治療的個(gè)體(或，相反地，個(gè)體可能不適合)。因此，在一些實(shí)施方式中，如果個(gè)體的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)位于群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)的大約前80%，則個(gè)體被包含在治療中，或被鑒定其適合接受治療 (相反地，如果他們位于群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)的大約后20%，個(gè)體通常不適合接受治療)。在其他實(shí)施方式中，如果個(gè)體的白蛋白攝取水平 (或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)位于群的大約前50%，則個(gè)體被包含在治療中， 或被鑒定為適合接受治療(相反地，如果他們位于群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)的大約后50%，個(gè)體通常不適合接受治療)。在一些實(shí)施方式中， 個(gè)體(例如對(duì)治療應(yīng)答或適于治療的個(gè)體)中的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標(biāo)記水平)位于大約下列前百分比中的任一個(gè)30% ；25% ；20% ；10% ;5%。根據(jù)測(cè)量的個(gè)體數(shù)目，群可為大約或可選地至少大約以下中的任一個(gè)10、15、20、25、30、50、60、75、 100、125、150、175、200、225、250、300、400、500。優(yōu)選地，測(cè)量足夠數(shù)量的個(gè)體，以提供在統(tǒng)計(jì)上顯著的群，其可通過本領(lǐng)域已知的方法確定。群的上限可為任何數(shù)目，包含所列那些。
治療前列腺癌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供治療個(gè)體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和《有效量的類固醇(例如，潑尼松)。本發(fā)明提供治療個(gè)體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和《有效量的類固醇(例如，潑尼松)。 在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇 (例如，潑尼松)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm;和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體 a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm;和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的Nab-多西紫杉醇，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b) 有效量的類固醇(例如，潑尼松)。
同樣提供了治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌(i)腺癌，( )差別水平(differential level)的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取(differential albumin uptake)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌(i)腺癌，( )差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC， (iv)差別水平的gp60，和(V)差別白蛋白攝取。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌(i)腺癌， ( )差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC，(iv)差別水平的gp60，和(v) 差別白蛋白攝取。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體 a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC, (iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的Nab-多西紫杉醇，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌(i)腺癌，( )差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC， (iv)差別水平的gp60，和(V)差別白蛋白攝取。
本文同樣提供了治療前列腺癌的方法，包括(a)選擇具有前列腺癌的個(gè)體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-I (CAVl)， (iii)差別水平的SPARC，(iv)差別水平的gp60，和(V)差別白蛋白攝??；和(b)施用給因此選擇的個(gè)體i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的類固醇。在一些實(shí)施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括(a)選擇具有前列腺癌的個(gè)體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC, (iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝?。缓?(b)施用給因此選擇的個(gè)體i)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物和ii)有效量的類固醇。在一些實(shí)施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括(a)選擇具有前列腺癌的個(gè)體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性(i)腺癌， ( )差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC，(iv)差別水平的gp60，和(v) 差別白蛋白攝?。缓?b)施用給因此選擇的個(gè)體i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和 )有效量的類固醇。在一些實(shí)施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括(a)選擇具有前列腺癌的個(gè)體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝?。缓?b)施用給因此選擇的個(gè)體i)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物,其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和ii)有效量的類固醇。在一些實(shí)施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括(a)選擇具有前列腺癌的個(gè)體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-I (CAVl)，(iii)差別水平的SPARC, (iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝??；和(b)施用給因此選擇的個(gè)體i)有效量的Nab-多西紫杉醇，和ii)有效量的類固醇。
在所述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，前列腺癌的一種或多種特性包含前列腺癌的1、2、3、4或5種特性。在一些實(shí)施方式中，所述一種或多種特性包含例如至少兩種或更多種特性、至少三種或更多種特性或至少四種或更多特性。例如在一些實(shí)施方式中，前列腺癌以差別水平的CAV-I為特征。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌以差別水平的CAV-I和gp60 為特征。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌以差別水平的窖蛋白-I (CAVl)、差別水平的SPARC、 差別水平的gp60和差別白蛋白攝取為特征。
在所述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，前列腺癌為腺癌。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌為肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞癌癥、管癌或淋巴瘤。根據(jù)Jewett分期系統(tǒng)，在A、 B、C或D四期中的任一個(gè)中提供治療前列腺癌的方法。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌為A期前列腺癌(該癌癥在直腸檢查期間不能感知。)。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌為B期前列腺癌(該腫瘤涉及前列腺內(nèi)的更多組織，它可在直腸檢查中感知，或利用因?yàn)楦逷SA水平而進(jìn)行的活組織檢查發(fā)現(xiàn)。)。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌為C期前列腺癌( 該癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到前列腺外部至附近組織。)。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌為D期前列腺癌。
在所述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，前列腺癌可為雄性激素?zé)o關(guān)的前列腺癌 (AIPC)。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌可為雄性激素依賴性前列腺癌。在一些實(shí)施方式中， 前列腺癌可為激素療法難治療的。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌可基本上為激素療法難治療的。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體可為具有與前列腺癌相關(guān)的基因、基因突變或多態(tài)性(例如，RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、PONl、OGGU MIC-U TLR4 和 / 或 PTEN)的人或具有與前列腺癌相關(guān)的基因的一種或多種額外復(fù)制的人。
在本文描述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，前列腺癌為早期前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、原發(fā)前列腺癌、晚期前列腺癌、局部晚期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、緩解期前列腺癌或復(fù)發(fā)前列腺癌。在一些實(shí)施方式中，前列腺癌為局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。
本文提供的方法可在輔助環(huán)境中實(shí)施。在一些實(shí)施方式中，該方法在新輔助環(huán)境中實(shí)施，即，該方法可在主要/決定性療法前進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，該方法用于治療先前已經(jīng)被治療的個(gè)體。本文提供的治療方法的任一種都可用于治療先前沒有被治療的個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實(shí)施方式中，該方法被用作二線療法。
在本文描述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，組合物包括含有多西紫杉醇和白蛋白(諸如人血清白蛋白)的納米顆粒，其中納米顆粒中的多西紫杉醇包被有白蛋白。在一些實(shí)施方式中，組合物中的納米顆粒的平均粒度不大于大約200nm(諸如小于大約200nm)。 在一些實(shí)施方式中，組合物包括Nab-多西紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，組合物為Nab-多西紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和類固醇在治療前列腺癌上具有協(xié)同效應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，類固醇為潑尼松。
在本文描述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在大約30mg/m2至大約200mg/m2(M^l^n,60mg/m2、75mg/m2或 100mg/m2)之間，有效量的類固醇在大約2. 5mg至大約20mg(例如，2. 5mg、5mg或IOmg)之間。在本文描述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物每三周一次施用，有效量的類固醇每天兩次施用。在一些實(shí)施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在大約30至大約200mg/m2之間，每三周一次施用，有效量的類固醇在大約2. 5mg至大約20mg之間，每天兩次施用。在一些實(shí)施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物為大約75mg/ m2，每三周一次施用，有效量的類固醇為大約5mg，每天兩次施用。在一些實(shí)施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，類固醇口服施用。在一些實(shí)施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和類固醇順序施用；并行施用或同時(shí)施用。
因此，例如在一些實(shí)施方式中，提供了在個(gè)體中治療前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)在大約30mg/m2至大約200mg/m2(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)之間的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)和b)在大約2. 5mg至大約20mg(例如，2. 5mg、5mg或IOmg)之間的類固醇(諸如潑尼松)。在一些實(shí)施方式中，提供了在個(gè)體中治療前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)在大約30mg/m2至大約200mg/m2 (例如，60mg/m2、75mg/m2,或100mg/m2)之間的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒， 例如Nab-多西紫杉醇)每三周一次，和b)在大約2. 5mg至大約20mg(例如，2. 5mg、5mg或 IOmg)之間的類固醇(諸如潑尼松)每天兩次。在一些實(shí)施方式中，提供了在個(gè)體中治療前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)在大約30mg/m2至大約200mg/m2(例如,60mg/m2、75mg/ m2或100mg/m2)之間的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)靜脈內(nèi)每三周一次，和b)在大約2. 5mg至大約20mg(例如,2. 5mg、5mg或IOmg)之間的類固醇(諸如潑尼松)每天口服兩次。
在本文描述方法的任一種的一些實(shí)施方式中，可治療已經(jīng)被診斷具有前列腺癌或懷疑具有前列腺癌的個(gè)體(例如，人)。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體為人。在一些實(shí)施方式中， 個(gè)體為至少大約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體為雄性。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體具有本文描述的前列腺癌類型中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體在外觀上具有單損傷。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體在外觀上具有多損傷。 在一些實(shí)施方式中，個(gè)體對(duì)使用其他藥劑(諸如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如，Taxol 或Taxotere )的前列腺癌治療有耐藥 性。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體最初對(duì)使用其他藥劑 (諸如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如，Taxol 或Taxotere )的前列腺癌的治療應(yīng)答，但在治療后已經(jīng)進(jìn)展。
在一些實(shí)施方式中，與通常用于單藥療法的量相比，較低量的每種藥理學(xué)活性化合物被用作組合療法的一部分。在一些實(shí)施方式中，與僅使用個(gè)體化合物中任一種相比，利用組合療法實(shí)現(xiàn)相同或更大的治療益處。在一些實(shí)施方式中，與通常用于單藥療法的量相 t匕，在組合療法中使用的較少量(例如，較低劑量或更小頻率的給藥方案)的藥理學(xué)活性化合物實(shí)現(xiàn)相同或更大的治療益處。例如，使用少量的藥理學(xué)活性化合物可導(dǎo)致與化合物相關(guān)的一種或多種副作用的數(shù)量、嚴(yán)重程度、頻率或持續(xù)時(shí)間的減少。
本文描述的方法可用于以下目的中的任何一種或多種減輕前列腺癌的一種或多種癥狀，延遲前列腺癌的進(jìn)展，縮小前列腺癌患者中的腫瘤大小，抑制前列腺癌腫瘤生長， 延長總存活，延長無進(jìn)展存活，防止或延遲前列腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移，減少(諸如根除)先已存在的前列腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移，減少先已存在的前列腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或負(fù)擔(dān)，或防止前列腺癌的復(fù)發(fā)。
應(yīng)理解本申請(qǐng)其他部分中描述的方法，諸如治療方法和提高藥物攝取能力的方法以及基于藥物攝取能力的治療方法，也適于本文描述的方法。
納米顆粒組合物
本文描述的納米顆粒組合物包括含有(在多個(gè)實(shí)施方式中由…組成)弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷，包含太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)和白蛋白(諸如人血清白蛋白) 的納米顆粒。弱水溶性藥物(諸如紫杉烷)納米顆粒已經(jīng)在以下中公開例如，美國專利號(hào) 5，916，596 ;6，506，405 ;6，749，868 和 6，537，579，也在美國專利公布號(hào) 2005/0004002、 2006/0263434和2007/0082838 ；PCT專利申請(qǐng)W008/137148中公開，其中的每一篇都通過引用全文并入。在一些實(shí)施方式中，弱水不·溶性藥物為紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些實(shí)施方式中，弱水不溶性藥物為雷帕霉素(rapamycin)。例如，在PCT申請(qǐng)公布號(hào)W008/109163中描述了包括白蛋白和雷帕霉素的納米顆粒組合物和其治療疾病的用途，其在此全文并入。應(yīng)理解本文關(guān)于紫杉烷納米顆粒組合物的描述同樣適用于包括含有雷帕霉素的納米顆粒的組合物，或雷帕霉素納米顆粒組合物。
在一些實(shí)施方式中，組合物包括具有不大于大約1000納米(nm)的平均直徑或均直徑的納米顆粒，諸如不大于大約900、800、700、600、500、400、300、200和IOOnm中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約200nm。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約150nm。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約lOOnm。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑為大約20至大約400nm。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑為大約40至大約 200nm。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒是無菌可過濾的。
在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物中的納米顆粒具有不大于大約200nm的平均直徑，包含例如不大于大約 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或 60nm中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，組合物中的納米顆粒的至少大約50%(例如至少大約60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個(gè))具有不大于大約200nm的直徑，包含例如不大于大約 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或 60nm 中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，組合物中的納米顆粒的至少大約50%(例如至少60%、70%、80%、90%、95%或 99%中的任一個(gè))落入大約20至大約400nm的范圍內(nèi)，包含例如大約20至大約200nm、大約40至大約200nm、大約30至大約180nm，和大約40至大約150、大約50至大約120和大約60至大約IOOnm中的任一個(gè)。
在一些實(shí)施方式中，白蛋白具有可形成二硫鍵的巰基。在一些實(shí)施方式中，組合物的納米顆粒部分中的白蛋白的至少大約5%(包含例如至少大約10%、15%、20%、25%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%或90%中的任一個(gè))是交聯(lián)的(例如通過一個(gè)或多個(gè)二硫鍵交聯(lián))。
在一些實(shí)施方式中，納米顆粒包括包被有白蛋白(例如，人血清白蛋白)的紫杉烷 (諸如太平洋紫杉醇)。在一些實(shí)施方式中，組合物包括納米顆粒和非納米顆粒形式兩者的紫杉烷，其中組合物中紫杉烷的至少大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個(gè)是納米顆粒形式。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒中的紫杉烷構(gòu)成納米顆粒的以重量計(jì)多于大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒具有非聚合基體。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒包括基本上不含聚合材料(諸如聚合基體)的紫杉烷核。
在一些實(shí)施方式中，組合物包括在組合物的納米顆粒和非納米顆粒部分兩者中的白蛋白，其中組合物中白蛋白的至少大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個(gè)是在組合物的非納米顆粒部分中。
在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比為大約18:1或更小，諸如大約15:1或更小，例如大約10:1或更小。在一些實(shí)施方式中，組合物中的白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比落入大約1:1 至大約18: I、大約2:1至大約15: I、大約3:1至大約13: I、大約4:1至大約12: I、大約5:1 至大約10:1中的任一個(gè)的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，組合物的納米顆粒部分中白蛋白和紫杉烷的的重量比為大約1: 2、1: 3、1: 4、1: 5、1:10、1:15或更小中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比為以下中的任一個(gè)大約 1:1至大約18: I、大約1:1至大約15: I、大約1:1至大約12: I、大約I: I至大約10: I、大約 1:1至大約9: I、大約1:1至大約8: I、大約1:1至大約7: I、大約1:1至大約6: I、大約1:1 至大約5: I、大約1:1至大約4: I、大約1:1至大約3: I、大約1:1至大約2: I、大約1:1至大約 1:1。
在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括以上特性中的一種或多種。
本文描述的的納米顆?？纱嬖谟诟芍苿?諸如凍干的組合物)中或懸浮在生物相容的介質(zhì)中。適合的生物相容的介質(zhì)包含但不限于水、緩沖水性介質(zhì)、鹽水、緩沖鹽水、氨基酸的任選緩沖溶液、蛋白質(zhì)的任選緩沖溶液、糖的任選緩沖溶液、維生素的任選緩沖溶液、 合成聚合物的任選緩沖溶液、含脂質(zhì)乳液、等等。
在一些實(shí)施方式中，藥理學(xué)可接受載體包括人血清白蛋白?？紤]其他白蛋白，諸如牛血清白蛋白。例如，在非人哺乳動(dòng)物中使用這些組合物的背景下，諸如醫(yī)治動(dòng)物疾病(包含家庭寵物和農(nóng)業(yè)背景)，使用這樣的非人白蛋白可能是合適的。
組合物中的白蛋白(諸如人血清白蛋白)通常用作紫杉烷的載體，即，與不包括白蛋白的組合物相比，組合物中的白蛋白使紫杉烷更容易懸浮在水性介質(zhì)中或幫助保持懸浮。這可避免使用有毒溶劑(或表面活性劑)來增溶紫杉烷，并且由此可減少一種或多種施用紫杉烷進(jìn)入個(gè)體(諸如人)的副作用。因此，在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物基本上不含(諸如不含)表面活性劑，諸如克列莫佛(包含CremophorELR; (BASF))。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物基本上不含(諸如不含)表面活性劑。當(dāng)紫杉烷納米顆粒組合物被施用至個(gè)體時(shí)，如果組合物中克列莫佛或表面活性劑的量不足以引起個(gè)體中的一種或多種副作用，則該組合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性劑”。 在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包含小于大約20%、15%、10%、7. 5%、5%、2. 5%或 1%中的任一個(gè)的有機(jī)溶劑或表面活性劑。
本文描述的組合物中白蛋白的量將根據(jù)組合物中的其他成分而變化。在一些實(shí)施方式中，組合物包括足以穩(wěn)定水性懸浮液中的紫杉烷的量的白蛋白，例如，以穩(wěn)定的膠體懸浮液(諸如納米顆粒的穩(wěn)定懸浮液)的形式。在一些實(shí)施方式中，白蛋白處于減少水性介質(zhì)中紫杉烷沉淀率的 量。對(duì)于含顆粒組合物，白蛋白的量也取決于紫杉烷的納米顆粒的大小和密度。
如果它保持在水性介質(zhì)中懸浮(諸如沒有可見的析出或沉淀)長的一段時(shí)間，諸如至少大約 O. 1、0· 2、0· 25,0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或 72 小時(shí)中的任一個(gè)，則紫杉烷在水性懸浮液中是“穩(wěn)定的”。懸浮液通常但不是必須適于施用至個(gè)體 (諸如人)。懸浮液的穩(wěn)定性通常(但不是必須)在儲(chǔ)存溫度(諸如室溫(諸如20-25°C ) 或冷凍條件(諸如4°C ))下估計(jì)。例如，如果它沒有顯示裸眼可見的絮凝或顆粒凝聚，或在懸浮液制備后大約十五分鐘，當(dāng)在光學(xué)顯微鏡下，在1000倍下觀察時(shí)沒有顯示絮凝或顆粒凝聚，則懸浮液在儲(chǔ)存溫度下是穩(wěn)定的。穩(wěn)定性也可在加速試驗(yàn)條件下估計(jì)，諸如在高于大約40°C的溫度下。
在一些實(shí)施方式中，白蛋白以在某一濃度下足以穩(wěn)定水性懸浮液中的紫杉烷的量存在。例如，組合物中紫杉烷的濃度為大約O. I至大約100mg/ml，包含例如大約O. I至大約 50mg/ml、大約O. I至大約20mg/ml、大約I至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml、大約5mg/ml中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，紫杉燒的濃度為至少大約 I. 3mg/ml>I. 5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、 IOmg/ml>15mg/ml>20mg/ml>25mg/ml>30mg/ml>40mg/ml 和 50mg/ml 中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，白蛋白以避免使用表面活性劑(諸如克列莫佛)的量存在，以便組合物不含或基本上不含表面活性劑(諸如克列莫佛)。
在一些實(shí)施方式中，液體形式的組合物包括大約O. 1%至大約50%(w/v)(例如大約 O. 5% (w/V)、大約 5% (w/V)、大約 10% (w/V)、大約 15% (w/v)、大約 20% (w/v)、大約 30% (w/v)、大約40%(w/v)或大約50%(w/v))的白蛋白。 在一些實(shí)施方式中，液體形式的組合物包括大約 O. 5%至大約5% (w/V)的白蛋白。
在一些實(shí)施方式中，白蛋白，例如，紫杉烷納米顆粒組合物中白蛋白與紫杉烷的重量比是以便足夠量的紫杉烷結(jié)合至細(xì)胞或由細(xì)胞運(yùn)輸。盡管白蛋白與紫杉烷的重量比將必須針對(duì)不同的白蛋白和紫杉烷組合進(jìn)行優(yōu)化，但通常白蛋白，例如，白蛋白與紫杉烷的重量比(w/w)為大約O. 01:1至大約100:1,大約O. 02:1至大約50:1,大約O. 05:1至大約20:1, 大約0.1:1至大約20:1、大約I: I至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、 大約4:1至大約10:1、大約5:1至大約9:1或大約9:1。在一些實(shí)施方式中，白蛋白與紫杉烷的重量比為大約18:1或更小、15:1或更小、14:1或更小、13:1或更小、12:1或更小、11:1 或更小、10:1或更小、9:1或更小、8:1或更小、7:1或更小、6:1或更小、5:1或更小、4:1或更小和3:1或更小中的任一個(gè)。在一些實(shí)施方式中，組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比為以下中的任一個(gè):大約1:1至大約18: I、大約1:1至大約15: I、大約1:1 至大約12: I、大約1:1至大約10: I、大約1:1至大約9: I、大約1:1至大約8: I、大約1:1至大約7: I、大約1:1至大約6: I、大約1:1至大約5: I、大約1:1至大約4: I、大約1:1至大約 3: I、大約1:1至大約2: I、大約1:1至大約1:1。
在一些實(shí)施方式中，白蛋白允許組合物被施用至個(gè)體(諸如人)，而沒有顯著的副作用。在一些實(shí)施方式中，白蛋白(諸如人血清白蛋白)處于有效減少施用紫杉烷給人的一種或多種副作用的量。術(shù)語“減少施用紫杉烷的一種或多種副作用”指的是減少、減輕、 消除或避免一種或多種不期望的由紫杉烷引起的作用，以及由用于遞送紫杉烷的遞送介質(zhì) (諸如使紫杉烷適于注射的溶劑)引起的副作用。這樣的副作用包含，例如，骨髓抑制、神經(jīng)毒性、過度敏感性、炎癥、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、外周神經(jīng)疾病、中性白細(xì)胞減少癥發(fā)燒、過敏反應(yīng)、靜脈血栓癥、外滲和其組合。然而，這些副作用僅僅是示例性的，并且與紫杉烷有關(guān)的其他副作用或副作用的組合可被減少。
在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物為Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇)。 Abraxane 是由人白蛋白USP穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的制劑，其可被分散在直接可注射生理溶液中。當(dāng)被分散在合適的水性介質(zhì)諸如O. 9%氯化鈉注射劑或5%葡萄糖注射劑中時(shí)， Abmxane*1形成穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的膠體懸浮液。膠體懸浮液中納米顆粒的平均粒度為大約130納米。因?yàn)镠AS在水中易溶解，所以Abraxane 可以多種濃度重構(gòu)，所述濃度從稀釋(O. lmg/ml太平洋紫杉醇)至濃縮(20mg/ml太平洋紫杉醇)，包含例如大約2mg/ml至大約 8mg/ml、大約 5mg/ml。
制造納米顆粒組合物的方法在本領(lǐng)域中已知。例如，包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)和白蛋白(諸如人血清白蛋白)的納米顆?？稍诟呒羟辛?例如，超聲波法、 高壓均質(zhì)化等等)的條件下制備。這些方法在例如美國專利號(hào)5，916，596 ;6，506，405 ; 6，749，868和6，537，579中公開，并且也在美國專利公布號(hào)2005/0004002、2007/0082838、 2006/0263434 和 PCT 申請(qǐng) W008/137148 中公開。
簡(jiǎn)言之，紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)被溶解在有機(jī)溶劑中，并且該溶液可被添加至白蛋白溶液。該混合物受到高壓均質(zhì)化。有機(jī)溶劑可隨后通過蒸發(fā)去除?？蛇M(jìn)一步凍干獲得的分散物。合適的有機(jī)溶劑包含例如酮、酯、醚、氯化溶劑和在本領(lǐng)域中已知的其他溶齊U。例如，有機(jī)溶劑可為二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如比率為1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、 1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1 或9:1)。
治療劑
在一些實(shí)施方式中，治療劑為化療劑，包含(并且在一些實(shí)施方式中選自)抗代謝藥(包含核苷類似物，諸 如吉西他濱)、鉬基藥劑(諸如卡鉬或順鉬)、烷化劑、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、長春堿、蛋白酶體抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑為鉬基藥劑，諸如卡鉬。
在一些實(shí)施方式中，治療劑為特異地以細(xì)胞為目標(biāo)的藥劑(靶向藥劑)。合適的藥劑包含例如識(shí)別特異性細(xì)胞受體的抗體、激酶抑制劑或以特異性細(xì)胞受體或蛋白為目標(biāo)的分子，例如hedgehog抑制劑。
在一些實(shí)施方式中，治療劑為吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，治療劑不是吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，靶組織難于被吉西他濱透過。在一些實(shí)施方式中，靶組織為胰腺癌組織。在一些實(shí)施方式中，靶組織不是胰腺組織。
在一些實(shí)施方式中，治療劑為鉬基藥劑(諸如卡鉬、順鉬，或奧沙利鉬)。在一些實(shí)施方式中，治療劑不是鉬基藥劑。在一些實(shí)施方式中，靶組織難于被鉬基藥劑透過。在一些實(shí)施方式中，靶組織為肺癌組織(諸如鱗狀NSCLC組織)。在一些實(shí)施方式中，靶組織不是肺癌組織。
適于用于本文描述方法的其他治療劑包含美國專利申請(qǐng)公布號(hào)2006/0263434中描述的那些，其全部內(nèi)容在此通過引用并入。
施用模式
在本文一些實(shí)施方式中描述的方法包括含有白蛋白和紫杉烷的紫杉烷納米顆粒組合物與治療劑的共施用。
在一些實(shí)施方式中，同時(shí)施用紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑(包含本文描述的特異性治療劑)。當(dāng)同時(shí)施用藥物時(shí)，納米顆粒中的藥物和治療劑可被包含在相同組合物中(例如，包括納米顆粒和治療劑兩者的組合物)或不同的組合物中(例如，納米顆粒包含在一種組合物中，治療劑包含在另ー種組合物)。在一些實(shí)施方式中，按順序施用紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑?？墒紫仁┯米仙纪榧{米顆粒組合物或治療劑。紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑被包含在不同的組合物中，其可被包含在相同或不同的包裝中。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的給藥是并行的，S卩，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的給藥期相互重疊。在一些實(shí)施方式中，在施用治療劑前，紫杉烷納米顆粒組合物施用至少ー個(gè)周期(例如，至少2、3或4個(gè)周期的任ー個(gè))。在一些實(shí)施方式中，治療劑施用至少一、ニ、三或四周中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時(shí)間開始(例如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任ー個(gè)·內(nèi))。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時(shí)間上終止(例如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任ー個(gè)內(nèi))。在一些實(shí)施方式中，在終止施用紫杉烷納米顆粒組合物后，持續(xù)治療劑的施用(例如持續(xù)大約I、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月中的任ー個(gè))。在一些實(shí)施方式中，在開始紫杉烷納米顆粒組合物的施用后(例如在大約
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月中的任ー個(gè)后)，開始治療劑的給藥。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時(shí)間上開始和終止。在ー些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時(shí)間上開始，并且在終止紫杉烷納米顆粒組合物的施用后，持續(xù)治療劑的施用(例如持續(xù)大約中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個(gè)月的任ー個(gè))。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時(shí)間上停止，并且在開始紫杉烷納米顆粒組合物的施用后(例如在大約I、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)月中的任ー個(gè)后)，開始治療劑的施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用是非并行的。例如在一些實(shí)施方式中，在施用治療劑之前，紫杉烷納米顆粒組合物的施用終止。在一些實(shí)施方式中，在施用紫杉烷納米顆粒組合物之前，治療劑的施用終止。在這兩種非并行施用之間的時(shí)間段可處于大約兩周至八周的范圍中，諸如大約四周。含藥物的納米顆粒組合物和治療劑的給藥頻率可在治療過程期間基于施用醫(yī)生的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)分別施用時(shí)，含藥物的納米顆粒組合物和治療劑可在不同的給藥頻率或間隔下施用。例如，含藥物的納米顆粒組合物可每周或每三周一次施用，而治療劑可更頻繁或較不頻繁地施用。在一些實(shí)施方式中，可使用含藥物的納米顆粒和/或治療劑的持續(xù)連續(xù)釋放制劑。實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放的多種制劑和設(shè)備在本領(lǐng)域中已知。也可使用本文描述的施用配置的組合。紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑可用相同的施用途徑或不同的施用途徑施用。在一些實(shí)施方式中(對(duì)于同時(shí)和按順序施用兩者)，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑以預(yù)定比率施用。例如在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑的以重量計(jì)的比率為大約I比I。在一些實(shí)施方式中，該重量比可在大約O. 001至大約I和大約1000至大約I之間，或在大約O. 01至大約I和100至大約I之間。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑的以重量計(jì)的比率小于大約100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1 和 1:1 中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑的以重量計(jì)的比率為多于大約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1 中的任ー個(gè)?？紤]其他比率。因此，在一些實(shí)施方式中，施用亞治療量的紫杉烷納米顆粒組合物中藥物和/或治療劑。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的劑量是非細(xì)胞毒性的?？衫缤ㄟ^本文描述的ー種或多種方法測(cè)量細(xì)胞毒性?？苫隗w外細(xì)胞生存力測(cè)定確定非細(xì)胞毒性量。非細(xì)胞毒性量可為體外細(xì)胞生存力測(cè)定中不足以引起大約50%或更多細(xì)胞死亡的量。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量不足以引起體外細(xì)胞生存カ測(cè)定中大約40%或更多、30%或更多、20%或更多、10%或更多、5%或更多、4%或更多、3%或更多、2%或更多或1%或更多中的任ー個(gè)的細(xì)胞死亡。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的量不足以引起體外細(xì)胞生存力測(cè)定中任何可測(cè)量的細(xì)胞死亡。非細(xì)胞毒性量也可基于藥物毒性的體內(nèi)測(cè)定確定。例如，非細(xì)胞毒性量可為體內(nèi)細(xì)胞毒性測(cè)定中不足以殺死大約50%或更多的試驗(yàn)群的量。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中 的紫杉烷的量為體內(nèi)細(xì)胞毒性測(cè)定中不足以殺死大約40%或更多、30%或更多、20%或更多、10%或更多、5%或更多、4%或更多、3%或更多、2%或更多或1%或更多中的任ー個(gè)的試驗(yàn)群。在一些實(shí)施方式中，在體內(nèi)藥物毒性測(cè)定中，組合物的量不足以引起試驗(yàn)群中任何死亡。非細(xì)胞毒性量也可基于個(gè)體中要求誘導(dǎo)明顯的全身毒性(諸如重量減少)的紫杉烷的量確定，即，如果它不誘導(dǎo)任何明顯的全身毒性，則該藥物的量為非細(xì)胞毒性的。例如在ー些實(shí)施方式中，非細(xì)胞毒性量為誘導(dǎo)小于大約15% (包含例如小于大約10%、8%、5%或更小中的任ー個(gè))的重量減少的量。在一些實(shí)施方式中，與當(dāng)単獨(dú)施用時(shí)每種的相應(yīng)的正常劑量相比，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑兩者的劑量減少。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑在亞治療水平即減少的水平上施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和/或治療劑的劑量基本上小于確定的最大中毒劑量(MTD)。例如，紫杉烷納米顆粒組合物和/或治療劑的劑量小于MTD的大約50%、40%、30%、20%或10%?？墒褂帽疚拿枋龅氖┯门渲玫慕M合。本文描述的組合療法方法可單獨(dú)實(shí)施或與其他療法結(jié)合，諸如化療法、放射療法、外科手木、激素療法、基因療法、免疫療法、化學(xué)免疫療法、基于肝動(dòng)脈的療法、冷凍療法、超聲療法、肝臟移植、局部消融療法、射頻消融療法、光動(dòng)ヵ療法等等。本文描述的治療劑可經(jīng)多種途徑施用至個(gè)體(諸如人)，諸如非腸道，包含靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、ロ服、吸入、肺泡內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、鞘內(nèi)或經(jīng)皮。在一些實(shí)施方式中，治療劑靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物ロ服施用。組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的示例性給藥包含以下范圍中的任ー個(gè)大約O. Img至大約500mg、大約O. Img至大約2. 5mg、大約O. 5至大約5mg、大約5至大約10mg、大約10至大約15mg、大約15至大約20mg、大約20至大約25mg、大約20至大約50mg、大約25至大約50mg、大約50至大約75mg、大約50至大約lOOmg、大約75至大約lOOmg、大約100至大約125mg、大約125至大約150mg、大約150至大約175mg、大約175至大約200mg、大約200至大約225mg、大約225至大約250mg、大約250至大約300mg、大約300至大約350mg、大約350至大約400mg、大約400至大約450mg或大約450至大約500mg。在一些實(shí)施方式中，有效量的組合物(例如，單位劑量形式)中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量處于大約5mg至大約500mg的范圍中，諸如大約30mg至大約300mg或大約50mg至大約200mg。在一些實(shí)施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的濃度是稀釋的(大約O. lmg/ml)或濃縮的(大約100mg/ml),包含例如大約O. I至大約50mg/ml、大約O. I至大約20mg/ml、大約I至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml或大約5mg/ml中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的濃度O. 5mg/mlヽ I. 3mg/mlヽ I. 5mg/mlヽ2mg/mlヽ3mg/m丄ヽ4mg/m丄ヽ5mg/mlヽ6mg/mlヽ7mg/mlヽ8mg/ml、9mg/ml、IOmg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml 或 50mg/ml 中的任ー個(gè) 。納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的示例性有效量包含但不限于至少大約 25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、IOOOmg/m2 或1080mg/m2中的任ー個(gè)的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)。在不同實(shí)施方式中，組合物包含小于大約 350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2的紫杉燒(例如,太平洋紫杉醇)中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，姆次施用的紫杉燒(例如，太平洋紫杉醇)的量小于大約25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/nT、12mg/m2、I lmg/nf、10mg/m2、9mg/m2、8mg/nf、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或lmg/m2中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，組合物中紫杉燒(例如，太平洋紫杉醇)的有效量被包含在以下范圍中的任ー個(gè)中大約I至大約5mg/m2、大約5至大約10mg/m2、大約10至大約25mg/m2、大約25至大約50mg/m2、大約50至大約75mg/m2、大約75至大約100mg/m2、大約100至大約125mg/m2、大約125至大約150mg/m2、大約150至大約175mg/m2、大約175至大約200mg/m2、大約200至大約225mg/m2、大約225至大約250mg/m2、大約250至大約300mg/m2、大約300至大約350mg/m2或大約350至大約400mg/m2。在一些實(shí)施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量為大約5至大約300mg/m2,諸如大約100至大約150mg/m2、大約120mg/m2、大約130mg/m2或大約140mg/m2。在以上方面中的任一個(gè)的ー些實(shí)施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包含至少大約 lmg/kg、2. 5mg/kg、3. 5mg/kg、5mg/kg、6. 5mg/kg、7. 5mg/kg、10mg/kg、lDmg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中的任ー個(gè)。在多種實(shí)施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包含小于大約 350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7. 5mg/kg、6. 5mg/kg、5mg/kg、3. 5mg/kg、2. 5mg/kg,或 lmg/kg中任ー個(gè)的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)。施用納米顆粒組合物的示例性給藥頻率包含但不限于每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不間斷、四周中的三周、每三周一次、每兩周一次或三周中的兩周。在一些實(shí)施方式中，組合物大約每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次施用。在一些實(shí)施方式中，組合物一周施用至少大約Ix (I次)、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即，每天)中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，毎次施用之間的間隔小于大約6月、3月、I月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或I天中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，毎次施用之間的間隔多于大約I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月或12個(gè)月中的任ー個(gè)。在一些實(shí)施方式中，給藥方案中沒有中斷。在一些實(shí)施方式中，毎次施用之間的間隔至多大約一周。在一些實(shí)施方式中，給藥頻率每兩天一次，進(jìn)行一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些實(shí)施方式中，給藥頻率為每兩天一次，進(jìn)行五次。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)在至少十天的期間施用，其中毎次施用之間的間隔至多大約兩天，和其中毎次施用的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的劑量為大約O. 25mg/m2至大約250mg/m2、大約O. 25mg/m2至大約150mg/m2、大約O. 25mg/m2至大約75mg/m2,諸如大約O. 25mg/m2至大約25mg/m2或大約25mg/m2至大約50mg/m2。組合物的施用可延長一段長的時(shí)間，諸如從大約ー個(gè)月至大約七年。在一些實(shí)施方式中，該組合物在至少大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84個(gè) 月中的任ー個(gè)的期間施用。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)以3周方案給予時(shí)，納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的劑量可在5-400mg/m2的范圍內(nèi)，或當(dāng)以每周一次方案給予時(shí)，為5_250mg/m2 (諸如80-150mg/m2，例如100-120mg/m2)。例如，在三周方案中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量為大約60至大約300mg/m2 (例如，大約260mg/m2)。施用納米顆粒組合物(例如，太平洋紫杉醇/白蛋白納米顆粒組合物)的其他示例性的給予方案包含但不限干，100mg/m2，每周，沒有中斷；75mg/m2每周，四周中的3周；100mg/m2, 周,4周中的3周；125mg/m2, 周,4周中的3周；125mg/m2, 周,3周中的2周；130mg/m2,姆周，沒有中斷；175mg/m2,姆 2 周一次；260mg/m2,姆 2 周一次；260mg/m2,姆3周一次；180-300mg/m2,姆三周；60-175mg/m2,姆周，沒有中斷；20-150mg/m2,—周兩次；和150-250mg/m2，一周兩次。組合物的給藥頻率可在治療過程期間基于施用醫(yī)生的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體被治療至少大約一、ニ、三，四、五、六、七、八、九或十個(gè)治療周期中的任ー個(gè)。本文描述的組合物允許在少于大約24小時(shí)的輸注時(shí)間期間輸注組合物至個(gè)體。例如在一些實(shí)施方式中，組合物在小于大約24小時(shí)、12小時(shí)、8小時(shí)、5小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)、I小時(shí)、30分鐘、20分鐘或10分鐘中的任一個(gè)的輸注時(shí)間期間施用。在一些實(shí)施方式中，組合物在大約30分鐘的輸注時(shí)間期間施用。納米顆粒組合物中紫杉烷(在一些實(shí)施方式中為太平洋紫杉醇)的其他示例性劑量包含但不限于大約 50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2 和 300mg/m2 中的任一個(gè)。例如，當(dāng)以3周方案給予時(shí)，納米顆粒組合物中太平洋紫杉醇的劑量可在大約100-400mg/m2的范圍中，或當(dāng)以每周一次方案給予時(shí)在大約50-250mg/m2的范圍中。治療劑的給藥頻率可與紫杉烷納米顆粒組合物的給藥頻率相同或不同。例如，治療劑可施用一天三次、一天兩次、每天一次、一周6次、一周5次、一周4次、一周3次、一周兩次、每周一次。在一些實(shí)施方式中，治療劑每天施用兩次或每天施用三次。治療劑的示例性的量包含但不限于以下范圍中的任ー個(gè)大約O. 5至大約5mg、大約5至大約10mg、大約10至大約15mg、大約15至大約20mg、大約20至大約25mg、大約20至大約50mg、大約25至大約50mg、大約50至大約75mg、大約50至大約lOOmg、大約75至大約lOOmg、大約100至大約125mg、大約125至大約150mg、大約150至大約175mg、大約175至大約200mg、大約200至大約225mg、大約225至大約250mg、大約250至大約300mg、大約300至大約350mg、大約350至大約400mg、大約400至大約450mg或大約450至大約500mg。例如，治療劑可以大約Img/kg至大約200mg/kg (包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約IOOmg/kg、大約 100mg/kg 至大約 120mg/kg、大約 120mg/kg 至大約 140mg/kg、大約 140mg/kg 至大約200mg/kg)的劑量施用。例如在一些實(shí)施方式中，STMNl抑制劑以大約l-100mg/kg(包含例如 5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg>20mg/kg>25mg/kg>30mg/kg>35mg/ kg>40mg/kg>45mg/kg>50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg)姆兩天施用，進(jìn)行五次。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約45mg/m2至大約350mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約lmg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg 至大約 80mg/kg、大約 80mg/kg 至大約 100mg/kg、大約 100mg/kg 至大約 120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約80mg/m2至大約350mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約lmg/kg至大約200mg/kg (包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg 至大約 100mg/kg、大約 100mg/kg 至大約 120mg/kg、大約 120mg/kg 至大約 140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉燒納米顆粒組合物中紫杉燒的有效量在大約80mg/m2至大約300mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約lmg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg 至大約 120mg/kg、大約 120mg/kg 至大約 140mg/kg、大約 140mg/kg 至大約 200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約150mg/m2至大約350mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約lmg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉燒納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約80mg/m2至大約150mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約lmg/kg至大約200mg/kg (包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg 至大約 100mg/kg、大約 100mg/kg 至大約 120mg/kg、大約 120mg/kg 至大約 140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉燒納米顆粒組合物中紫杉燒(例如，太平洋紫杉醇)的有效量為大約100mg/m2。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約170mg/m2至大約200mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約Img/kg至大約200mg/kg(包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約IOOmg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約200mg/m2至大約350mg/m2之間，并且治療劑的有效量為大約lmg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約lmg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約 60mg/kg 至大約 80mg/kg、大約 80mg/kg 至大約 100mg/kg、大約 100mg/kg 至大約 120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量為大約260mg/m2。在以上方法中的任一種的ー些實(shí)施方式中，治療劑的有效量為大約20-30mg/kg、大約30-40mg/kg、大約 40_50mg/kg、大約 50_60mg/kg、大約 60_70mg/kg、大約 70_80mg/kg、大約 80_100mg/kg 或大約 100_120mg/kg。在一些實(shí)施方式中，治療劑的合適劑量大約是在臨床療法中使用的那些，其中該治療劑單獨(dú)施用或與治療劑結(jié)合。 試劑盒、制品和銷售方法本申請(qǐng)也提供了可用于本文描述方法的試劑盒和制品。在一些實(shí)施方式中，提供了試劑盒，包括I)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)將所述組合物用于促進(jìn)治療劑遞送的方法的說明書。在一些實(shí)施方式中，提供了試劑盒，包括1)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)將所述組合物用于產(chǎn)生遞送治療劑的有利組織微環(huán)境的方法的說明書。在一些實(shí)施方式中，該試劑盒進(jìn)ー步包括所述治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了試劑盒，包括I)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)治療劑，和c)基于藥物攝取能力選擇患者的說明書。在一些實(shí)施方式中，提供了試劑盒，包括I)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力的藥劑。在一些實(shí)施方式中，該試劑盒進(jìn)ー步包括基于藥物攝取能力選擇患者的說明書。在一些實(shí)施方式中，提供了制品，包括包裝在一起的a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，b)治療劑，和c)標(biāo)簽，其表示(即指示)組合物和治療劑被指示用于治療具有癌癥的個(gè)體，所述癌癥具有指示提高治療劑遞送的較高可能性的ー種或多種特性(諸如選自以下的特性腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平)。在一些實(shí)施方式中，提供了銷售組合療法的方法，該組合療法包括a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和b)用于個(gè)體亞群中的治療劑，該方法包括通知目標(biāo)受眾使用組合療法治療具有癌癥的該個(gè)體亞群，所述癌癥具有指示提高治療劑遞送的較高可能性的ー種或多種特性(諸如選自以下的特性腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-I增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中SPARC增加的水平)。示例性實(shí)施方式在一些實(shí)施方式中本申請(qǐng)?zhí)峁┲委焸€(gè)體中疾病的方法，包括施用給個(gè)體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織的治療劑的攝取提高。在一些實(shí)施方式中，該疾病為癌癥。在一些實(shí)施方式中，靶組織為腫瘤(諸如實(shí)體瘤)。在一些實(shí)施方式中，提供了促進(jìn)個(gè)體中靶組織的治療劑攝取的方法，包括施用給個(gè)體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，靶組織為腫瘤(諸如實(shí)體瘤)。在一些實(shí)施方式中，提供了改變靶組織的微環(huán)境以促進(jìn)治療劑進(jìn)入的方法，包括施用給個(gè)體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，靶組織為腫瘤(諸如實(shí)體瘤)。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤基質(zhì)減少。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤血管化増加。在一些實(shí)施方式中，與沒有施用納米顆粒組合物的個(gè)體相比，腫瘤中細(xì)胞/血管鄰近性増加。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本部分中上述方法中的任ー種，該方法進(jìn)ー步包括施用有效量的治療劑。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本部分中上述方法中的任ー種，個(gè)體中靶組織具有以下特性的任何ー種或多種1)増加的白蛋白攝取；2)増加的窖蛋白-I表達(dá)；3)増加的gp60表達(dá)；和4)增加的SPARC表達(dá)。
在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體以接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病的方法，包括(a)確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，和(b)施用給該個(gè)體(I)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(2)治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了鑒定適于治療疾病的個(gè)體的方法，所述治療疾病包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療齊U，其中如果個(gè)體在靶組織中具有藥物攝取能力，則個(gè)體被鑒定為適于治療。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)ー步包括向個(gè)體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)疾病治療的應(yīng)答性的方法，所述治療包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個(gè)體對(duì)治療應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)ー步包括向個(gè)體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本部分中描述的涉及藥物攝取能力的方法中的任ー種，其中藥物攝取能力基于選自以下的ー種或多種特性確定(a)高水平的白蛋白攝?。?b)高水平的窖蛋白-I表達(dá)；(c)高水平的gp-60表達(dá)；和⑷高水平的SPARC表達(dá)。在根據(jù)本部分中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷為多西紫杉醇。在根據(jù)本部分中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。在根據(jù)本部分中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根據(jù)本部分中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，治療劑選自抗代謝藥、鉬基藥劑和潑尼松。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本部分中描述的涉及疾病的方法中的任ー種，該疾病為胰腺癌、肺癌或黑素瘤。在一些實(shí)施方式中，該疾病為鱗狀細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中，該疾病為鱗狀NSCLC。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物。在ー些實(shí)施方式中，癌癥為胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)ー步包括施用其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)単獨(dú)施用時(shí)個(gè)體對(duì)包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答和/或當(dāng)単獨(dú)施 用時(shí)個(gè)體對(duì)治療劑的治療無應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中，該方法包括在施用紫杉烷納米顆粒組合物前，在個(gè)體中評(píng)估以下中的ー種或多種a)組織基質(zhì)的量，b)組織血管化，c)細(xì)胞/血管鄰近性，b)腫瘤基體的密度，和d)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記的表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體中靶組織具有以下特性的任何ー種或多種1)高水平的白蛋白攝??；2)高水平的窖蛋白-I表達(dá)；3)高水平的gp60表達(dá)；和4)高水平的SPARC表達(dá)。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，治療劑選自抗代謝藥、鉬基藥劑和潑尼松。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中疾病的方法，包括施用給個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個(gè)體以接受治療的依據(jù)。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)ー步包括在紫杉烷納米顆粒組合物的施用前確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力。在一些實(shí)施方式中，藥物攝取能力基于選自以下的ー種或多種特性確定(a)高水平的白蛋白攝??；(b)高水平的窖蛋白-1表達(dá)；(c)高水平的gp-60表達(dá)；和(d)高水平的SPARC表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，該疾病為癌癥。在一些實(shí)施方式中，癌癥為胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根據(jù)本段中描述的任ー種方法的一些實(shí)施方式中，治療劑選自抗代謝藥、鉬基藥劑和潑尼松。在一些實(shí)施方式中，提供了評(píng)估個(gè)體對(duì)疾病治療的應(yīng)答性的方法，所述疾病治療包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個(gè)體對(duì)治療應(yīng)答。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)ー步包括向個(gè)體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇(諸如潑尼松)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到一些實(shí)施方式可能處于本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。本發(fā)明現(xiàn)在將參考以下非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地進(jìn)行描述。以下實(shí)施例進(jìn)ー步說明了本發(fā)明，但當(dāng)然不應(yīng)被解釋為以任何方式限制它的范圍。實(shí)施例實(shí)施例I :治療胰腺癌的臨床研究設(shè)計(jì)該疾病特異性階段1/2研究以評(píng)估吉西他濱加Nab-太平洋紫杉醇(Nab-P)的安全性和功效以及結(jié)果與腫瘤SPARC和血清CA19-9水平的關(guān)聯(lián)。 患者合適性招募18歲或更大、患有組織學(xué)確認(rèn)的胰腺的轉(zhuǎn)移性腺癌的患者。這些患者沒有胰島細(xì)胞腫瘤、局部擴(kuò)散性疾病、或轉(zhuǎn)移性疾病的先期化療。研究設(shè)計(jì)和治療該研究為開放性標(biāo)記階段1/2研究。100、125或150mg/m2Nab-太平洋紫杉醇+吉西他濱(1000mg/m2)姆周施用，持續(xù)3周(第1、8、15天)，隨后停止一周。安全性終點(diǎn)初級(jí)安全性終點(diǎn)為最大耐受劑量(MTD)和劑量限制毒性(DLT)。次級(jí)終點(diǎn)為治療相關(guān)的不良事件(AE)和嚴(yán)重AE的發(fā)生率。功效終點(diǎn)功效終點(diǎn)為確認(rèn)的應(yīng)答率(RR ;完全或部分應(yīng)答[CR，PR])、彡16周穩(wěn)定的疾病(SD)、疾病進(jìn)展(ro)、無進(jìn)展存活(PFS)和總存活(OS)。評(píng)估調(diào)查人應(yīng)答利用RECIST標(biāo)準(zhǔn)由CT確定。獨(dú)立放射檢查利用EORTC標(biāo)準(zhǔn)通過RECIST和PET評(píng)估CT。生物標(biāo)記評(píng)估利用腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞兩者中的2個(gè)抗體(M和P)研究不同的SPARC表位。在每個(gè)周期監(jiān)視血清CA19-9水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于PFS和OS。CA19-9水平和RR之間的關(guān)聯(lián)由費(fèi)希爾恰當(dāng)檢驗(yàn)考察；CA19-9水平和PFS/0S之間的最大％變化由對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(log-ranktest)分析。SPARC與結(jié)果如PFS的關(guān)系由對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)評(píng)估。結(jié)果67位患者接受了治療。通過RECIST標(biāo)準(zhǔn)，利用CT掃描所有患者確認(rèn)的總應(yīng)答率(ORR)為 31/67 (46%)，3/67 (4%)實(shí)現(xiàn)了完全應(yīng)答。100mg/m2 組的 ORR 為 8/20 (40%)和125mg/m2組的ORR為22/44(50%)。所有患者的疾病控制率(DCR，其包含0RR+>=16周穩(wěn)定的疾病)為 43/67 (64%)。100mg/m2 組的 DCR 為 12/20 (60%)，125mg/m2 組的 DCR 為30/44(68%)。45位患者的PET掃描的評(píng)定產(chǎn)生了 6/45(13%)的完全應(yīng)答、20/45 (44%)的部分應(yīng)答和27/45 (60%)的DCR。67位患者的中數(shù)無進(jìn)展存活(PFS)為7. I個(gè)月。在100mg/m2組(20位患者)中，PFS為5. 5個(gè)月，在125mg/m2組(44患者)中，PFS為8個(gè)月。67位患者中的中數(shù)總存活(OS)為10. 3個(gè)月。在100mg/m2組(20患者)中，OS為9. 3個(gè)月，在125mg/m2組(44患者)中，OS為12. 2個(gè)月。發(fā)生在>20%患者中的最普通的3和4級(jí)不良事件為嗜中性白血球減少癥。9位(18%)患者和4位(8%)患者分別具有3/4級(jí)事件。也觀察到神經(jīng)病。
Nab-太平洋紫杉醇加吉西他濱在晚期胰腺癌患者中通常是非常耐受的。該疾病特異性階段1/2試驗(yàn)的MTD為125mg/m2 Nab-太平洋紫杉醇加1000mg/m2吉西他濱,姆周ー次，持續(xù)3周，隨后停止一周。結(jié)果表明Nab-太平洋紫杉醇和吉西他濱的組合在胰腺癌中非常起作用。觀察到大多數(shù)患者的>50%的血清CA19-9水平的快速降低，多數(shù)發(fā)生在第一周期期間，并且與RR、PFS和OS高度相關(guān)。SPARC作為生物標(biāo)記的分析表明SPARC可用于關(guān)于總存活確定高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者。共同地，我們的結(jié)果表明Nab-太平洋紫杉醇加吉西他濱是用于治療患有晚期胰腺癌的患者的非常有前景的組合。實(shí)施例2 :吉西他濱和Abraxane 的作用機(jī)制研究源于十一位患者的低傳代胰腺腫瘤異種移植物被移植到(s.c)裸鼠中。將具有 200_3腫瘤大小的小鼠隨機(jī)放置到四個(gè)治療組(7-10個(gè)腫瘤/組)中并用以下治療1)載體；2) Abraxane (ABI),靜脈內(nèi)(i. v)30mg/kg,姆天一次,持續(xù)五個(gè)連續(xù)天；3)吉西他濱(GEM)100mg/kg，腹腔內(nèi)(i. p.) —周兩次，持續(xù)4周；和4)GEM+ABI，以以上提及的劑量和頻率，持續(xù)4周。利用數(shù)顯卡尺測(cè)量腫瘤大小，每周兩次。記錄每個(gè)腫瘤異種移植中衰退多于其最初大小的50%的腫瘤的數(shù)量。對(duì)照和治療的異種移植中基質(zhì)結(jié)締組織生成和內(nèi)皮細(xì)胞含量的范圍由Masson三色染色、IHC和qRTPCR確定。體內(nèi)功效與任一個(gè)單個(gè)藥劑相比，GEM加ABI的組合產(chǎn)生提高的抗腫瘤活性。利用組合療法，11例中的7個(gè)產(chǎn)生>50%的腫瘤大小衰退，而利用GEM治療，11例中僅2個(gè)衰退。GHM加ABI的組合在胰腺癌異種移植中產(chǎn)生明顯腫瘤衰退應(yīng)答。11例中總腫瘤衰退的總計(jì)分析證明了利用組合療法的更好的腫瘤衰退應(yīng)答。與僅用GEM相比，利用組合療法治療的小鼠中腫瘤衰退率有3. 5倍的增加。利用GEM和ABI的組合療法促進(jìn)腫瘤中GEM的攝取。小鼠隱藏Panc265異種移植用以下治療1)ABI, 30mg/kg,靜脈內(nèi)一天一次，持續(xù)五個(gè)連續(xù)天,2)GEM, 100mg/kg,在第I天和第5天，或3)以以上劑量和頻率的GEM加ABI的組合。在GEM服用I小時(shí)后動(dòng)物被處死并獲得腫瘤。在提取的腫瘤樣品中，GEM和太平洋紫杉醇濃度由HPLC測(cè)量。與那些僅接受GEM的相比，在GEM加ABI治療的小鼠中吉西他濱的腫瘤內(nèi)濃度增加3. 7倍。與那些僅接受ABI的相比，在GEM加ABI中，紫杉醇濃度有輕微增加。組合療法減少基質(zhì)并增加腫瘤血管化和細(xì)胞-血管鄰近性腫瘤血管容量通過組合治療提高。Panc265中的CD31 IHC證明除了那些接受GEM+ABI的組合的腫瘤——其中容易觀察到多個(gè)顯著擴(kuò)大的血管，在所有分組中腫瘤環(huán)境內(nèi)的血管為窄口徑。與對(duì)照異種移植相比，mNestin轉(zhuǎn)錄的qRT-PCR證明組合療法組中mNestin水平近3倍的相對(duì)增加,而兩個(gè)單個(gè)藥劑組顯示低的相對(duì)mNestin表達(dá)。如由IHC確定的，組合療法減少胰腺腫瘤的促結(jié)締組織增生的基質(zhì)。通過Mason三色和膠原蛋白I型(Coll)表達(dá)Panc265和Pancl63中的腫瘤基質(zhì)顯示ABI和GEM加ABI減少促結(jié)締組織增生的基質(zhì)，如由致密填塞的管腫瘤細(xì)胞表明的?？偟膩碚f，吉西他濱加Nab -太平洋紫杉醇的組合產(chǎn)生胰腺癌中明顯的腫瘤衰退應(yīng)答，有效消除了胰腺癌基質(zhì)，提高了腫瘤血管密度和促進(jìn)了吉西他濱的腫瘤遞送。實(shí)施例3 :肺癌治療該實(shí)施例提供了來自3期試驗(yàn)的結(jié)果，所述試驗(yàn)研究了所有組織學(xué)類型的晩期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇或nab-P) vs的Taxol (P)結(jié)合卡鉬的功效(nab-PC V. PC)。方法ー線IIIB或IV階段NSCLC患者(EC0G 0/1)被隨機(jī)分配到C AUC6 q3w,并且Nab-P 100mg/m2每周一次，沒有術(shù)前給藥(n=521)，或P 200mg/m2每三周一次，有術(shù)前給藥(n=531)。初級(jí)終點(diǎn)利用獨(dú)立放射檢查(IRR)的0RR。結(jié)果基態(tài)和組織學(xué)特性被很好地平衡。太平洋紫杉醇的劑量強(qiáng)度在Nab-PC高于在 PC 中(82 對(duì) 65mg/m2/wk)。通過 IRR，nab-PC 優(yōu)于 PC (33% 對(duì) 25%、P=O. 005)，提高31% (I. 313 應(yīng)答率(RR)，95%CI :1. 082，I. 593)，和通過研究者檢查(37% 對(duì) 30%, P=O. 008)，提高26% (I. 259 RR,CI :1. 060，I. 496)。組織學(xué)分析顯示在鱗狀細(xì)胞癌(SQC)患者中Nab-PC對(duì) PC 顯著提高了 0RR(419^^24%、P〈0. 001，IRR)，提高 67% (I. 669RR，CI :1. 262，2. 208)。在非SQC患者中，nab-PC與PC —樣有效(0RR 26%對(duì)25%)。nab-PC是非常耐受的，盡管遞送較高的太平洋紫杉醇劑量，但與PC比較具有顯著改善的安全性(1338對(duì)1100mg/m2)。
權(quán)利要求
1.治療個(gè)體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給所述個(gè)體a) 有效量的組合物，所述組合物包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒。
2.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥為胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。
3.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。
4.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括施用另一種治療劑。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述個(gè)體對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的所述組合物的治療無應(yīng)答。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述個(gè)體對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的所述治療劑的治療無應(yīng)答。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述個(gè)體對(duì)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的所述治療劑的治療無應(yīng)答。
8.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法包括在施用所述紫杉烷納米顆粒組合物之前評(píng)估所述個(gè)體中以下的一種或多種a)組織基質(zhì)的量，b)組織血管化，c)細(xì)胞/血管鄰近性，b)腫瘤基體的密度，和d)基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記的表達(dá)。
9.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述個(gè)體中的靶組織具有以下特性的任何一種或多種1)高水平的白蛋白攝??；2)高水平的窖蛋白-I表達(dá)；3)高水平的gp60表達(dá)；和4)高水平的SPARC表達(dá)。
10.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷為太平洋紫杉醇。
11.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷為多西紫杉醇。
12.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。
13.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒包括包被有白蛋白的紫杉燒。
14.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述治療劑選自抗代謝藥、鉬基藥劑和潑尼松。
15.治療個(gè)體中疾病的方法，包括施用給所述個(gè)體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇所述個(gè)體以接受治療的依據(jù)。
16.權(quán)利要求15所述的方法，包括在所述紫杉烷納米顆粒組合物的施用之前確定在所述個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力。
17.權(quán)利要求15的任一項(xiàng)所述的方法，其中藥物攝取能力基于一種或多種選自以下的特性確定(a)高水平的白蛋白攝取；(b)高水平的窖蛋白-I表達(dá)；(c)高水平的gp-60表達(dá)；和(d)高水平的SPARC表達(dá)。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病為癌癥。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥為胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥選自鱗狀細(xì)胞癌、間皮瘤、成纖維細(xì)胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細(xì)胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。
21.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述紫杉烷為太平洋紫杉醇。
22.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述紫杉烷為多西紫杉醇。
23.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述納米顆粒納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。
24.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒包括包被有白蛋白的紫杉燒。
25.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述治療劑選自抗代謝藥、鉬基藥劑和潑尼松。
26.評(píng)估個(gè)體對(duì)疾病治療的應(yīng)答性的方法，所述疾病治療包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑，所述方法包括確定所述個(gè)體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示所述個(gè)體對(duì)所述治療應(yīng)答。
27.權(quán)利要求26所述的方法，進(jìn)一步包括向所述個(gè)體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。
28.治療個(gè)體中前列腺癌的方法，包括施用給所述個(gè)體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇。
全文摘要
本發(fā)明在一方面提供增強(qiáng)在靶組織中攝取治療劑的方法，以及通過與治療劑一起共施用包括含有白蛋白和弱水溶性藥物諸如紫杉烷的納米顆粒的組合物，在個(gè)體中用該治療劑治療疾病(諸如癌癥)或提高治療有效性的方法。本發(fā)明在另一方面提供治療方法，或選擇患者以便用治療劑與包括含有白蛋白和弱水溶性藥物諸如紫杉烷的納米顆粒的組合物的結(jié)合治療疾病(諸如癌癥)的方法，該方法基于靶組織的與提高治療劑攝取的能力相關(guān)或指示提高治療劑攝取的能力(稱為“藥物攝取能力”)的作為靶組織中紫杉烷納米顆粒組合物共施用結(jié)果的一種或多種特性。也提供藥物組合物、制品和可用于本文描述方法的試劑盒。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102985086SQ201180026728
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者N·P·德賽, P·孫雄 申請(qǐng)人:阿布拉科斯生物科學(xué)有限公司