專利名稱：包含ccr5拮抗劑、hiv-1蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的組合療法的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用于CCR5嗜性HIV-1(CCR5 tropic HIV-1)感染的未治療過的患者(treatment-na'ive patients)的新型組合療法。
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背景技術(shù)：
用于HIV-I感染的未治療過的患者的常規(guī)方案是基于多種藥物的雞尾酒療法，該療法通常包括兩種NRTI和典型地是非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)的第三種藥物。這種方案的典型的例子是Atripla ,這是包含依非韋倫(efavirenz)- 一種NNRTI - 600 mg、恩曲他濱(emtricitabine)- 一種NRTI - 200 mg和富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)- 一種HIV-1核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nRTI) -300 mg的固定劑量組合。另一個例子是在國際化、多中心、開放標簽(open-label)、非劣效性(non-inferiority)的96周CASTLE研究中測試的組合,其中將440位未治療過的患者隨機化每天一次接受Reyataz (硫酸阿扎那韋(atazanavir sulphate))- 一種HIV-1蛋白酶抑制劑(PI) - 300 mg和利托那韋(ritonavir)-另一種HIV-1PI - 100 mg,443位患者隨機化每天兩次接受共同配制的洛匹那韋(Iopinavir)-另一種HIV-1 PI -400 mg和利托那韋100 mg。將阿扎那韋/r和洛匹那韋/r與每天一次劑量的Truvada (SP，恩曲他濱200 mg和富馬酸替諾福韋酯300 mg的固定劑量組合)組合。在48周時阿扎那韋組(arm)遇到了實現(xiàn)檢測不到的病毒載量(被定義為低于50拷貝/ mL的HIV-1 RNA)的非劣效性的主要終點。由于領域中存在著關于核苷類似物的毒性的擔憂，對于未治療過的患者需要HIV-1 NRTI節(jié)約型方案(HIV-1 NRTI-sparing regimen)。此外,通過提供包含屬于目前的方案的額外或不同的治療性類別的藥物的方案而拓寬對于未治療過的患者的選擇是有益的，因為可以降低病毒耐受的風險以及拓寬管理具有耐受核苷的病毒的患者的選擇。然而，今天，已知的雞尾酒療法中包括的每種藥物的相對貢獻仍然不確定，不可能預測，例如，從現(xiàn)有的組合去除NRTI是否會破壞協(xié)同活性或有利的互補耐受特征。通過在健康志愿者中的研究不能闡明這些方面，因為它不是簡單的安全問題，但是關于HIV-I病毒對治療的反應還存在不確定性。趨化因子受體CCR5對炎癥和感染性疾病的病理生理學的核心作用是已知的。發(fā)現(xiàn)CCR5共受體拮抗劑通過阻斷宿主細胞上的gp-120病毒糖蛋白和CCR5趨化因子受體之間的相互作用而抑制HIV-I與宿主細胞的融合。以這種方式，CCR5拮抗劑能夠防止細胞的感染，代表了 HIV治療的有效機制。本領域許多公開提供了不同化學類別的CCR5受體調(diào)節(jié)齊U。代表性公開是Mills等.WO 98/25617，其涉及作為趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑的取代的芳基哌嗪。進一步公開是 WO 98/025605 ;W0 98/025604 ;W0 98/002151 ;W0 98/004554 ；和 WO 97/024325, WO 00/38680 和 WO 01/90106。EP-A-1284974 中還公開了也稱為馬拉維羅(maraviroc)的 N-{(IS)-3_[3_ (3_ 異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基]-I-苯丙基}_4，4-二氟環(huán)己烷甲酰胺；尤其見實施例4、6和7。馬拉維羅是首個口服的批準藥物，其屬于CCR5拮抗劑類別。像所有CCR5拮抗劑，馬拉維羅排他地通過CCR5共受體阻斷HIV-I病毒的進入。因此，馬拉維羅可以被定義為選擇性CCR5拮抗劑，可用于治療感染HIV-I病毒的CCR5嗜性版本的患者。CCR5拮抗劑如馬拉維羅通常與較少的副作用、⑶4+細胞數(shù)的顯著增加相關，似乎在減輕炎癥中發(fā)揮作用，這可以對于病毒載量抑制提供益處。此外，已經(jīng)注意到，未治療過的患者傾向于更頻繁地被CCR5嗜性病毒所感染，該病毒對于CCR5拮抗劑是敏感的。因此，在治療早期使用MVC也是有益的，因為在后續(xù)階段可以保留其它選擇。最后，CCR5拮抗劑是僅有的在未暴露于藥物的情況下HIV病毒可以失去敏感性的抗HIV類藥物。因此，如果首先使用其它藥物，臨床醫(yī)生可能失去使用CCR5拮抗劑的治療選擇。由于這些和其它原因，在未治療過的患者的方案中包括CCR5拮抗劑是需要的。在MERIT研究中研究馬拉維羅在HIV-I未治療患者中的療效。該試驗是隨機的雙盲臨床研究，該試驗被設計用來比較馬拉維羅300 mg每天兩次(BID)與依非韋倫 (efavirenz)(非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)) 600 mg每天一次(QD)在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中的安全性和療效，兩者都與齊多夫定和拉米夫定(兩種NRTI)口服施用。MERIT研究沒有研究其它雞尾酒療法，尤其是NRTI節(jié)約型雞尾酒療法以及相關的給藥方案。此外，初步結(jié)果強調(diào)，馬拉維羅300 mg QD組與依非韋倫組相比沒有符合對于非劣效性的管理預先設定的標準。因此，終止了 MVC QD組。在健康志愿者中實施的多項DDI (藥物-藥物相互作用)研究中進一步研究了其它包含馬拉維羅的方案。例如，在健康受試者中實施的開放標簽、隨機的、安慰劑對照的研究評價了 CYP3A4抑制劑(如HIV-I蛋白酶抑制劑)對馬拉維羅的穩(wěn)態(tài)藥代動力學的單獨且獨特的組合(“Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics ofmaraviroc in healthy volunteers，，，S. Abel 等，Br J Clin Pharmacol. 2008 Apr; 65Suppl. 1:27-37)。正如上面所強調(diào)的，DDI研究限于驗證健康志愿者中的安全性。因此，它們對于闡明測試的雞尾酒療法對于治療HIV-I感染的未治療過的患者并定義對應的治療有效劑量方案是否有效不是合適的基礎。最后，在未治療患者中測試新的每天一次的包含CCR5的方案的療效的愿望是在HIV治療領域中已知的。然而，今天，沒有關于這種新的療法在HIV-I感染的患者中的療效、耐受性、耐用性、便利性、所需給藥、藥代動力學模式、藥物依從性、耐受性和總體安全性的數(shù)據(jù)。因此，除了在MERIT研究中測試的多藥雞尾酒療法，為未治療過的HIV-I感染的患者提供其它的包含CCR5的安全、有效并且負擔得起的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的方案在今天仍然僅僅是一種愿望。 因此，本發(fā)明的一個目標是為CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者提供新的包含CCR5的方案(該方案尤其保證了安全性、有效性和最小的副作用)以及簡化的給藥方案和增強的依從性。 發(fā)明概述
通過包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的組合體(combination)而實現(xiàn)上述及其它目標，該組合體用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療的患者中口服治療疾病，所述疾病選自=HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。也通過包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的組合體在制備用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中口服治療疾病的藥物中的用途而實現(xiàn)上述及其它目標，所述疾病選自=HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。也通過用于口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者的藥物組合物而實現(xiàn)上述及其它目標，所述組合物包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。通過包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的單位劑型而實現(xiàn)上述及其它目標，所述單位劑型用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未·治療過的患者中口服治療疾病，所述疾病選自=HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。也通過包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的試劑盒而實現(xiàn)上述及其它目標，所述試劑盒作為用于同時、單獨或依次口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者的組合制劑。通過治療選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS的疾病的方法而實現(xiàn)上述及其它目標，所述方法包含將治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑同時、單獨或依次口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者。MM
圖I是通過隨訪的中值(median)HIV-l RNA(loglO拷貝/ mL)的折線圖。報告本發(fā)明的組合體(馬拉維羅150 mg QD和阿扎那韋300 mg/利托那韋100 mg QD)和參照組合體(均為QD的阿扎那韋硫酸鹽300 mg和利托那韋100 mg +均為QD的恩曲他濱200 mg和富馬酸替諾福韋酯300mg)的參數(shù)。NI和N2分別為在每個時間點時對于馬拉維羅+阿扎那韋/利托那韋和阿扎那韋/利托那韋+恩曲他濱/替諾福韋的受試者的數(shù)量。基線計算為篩選、隨機化和在開始治療前第I天測量的平均值。在第7天和第14天，來自亞分析的一位受試者離開一天，這位受試者被包括在第7天、第14天的分析中；
圖2是通過隨訪的離基線的中值HIV-1 RNA變化的折線圖。上面對于圖I做出的相同評價也適用于本 圖3是通過隨訪的中值CD4細胞數(shù)的折線圖。像

圖1，報告兩條曲線一條是本發(fā)明的組合體(馬拉維羅150 mg QD和阿扎那韋300 mg/利托那韋100 mg QD)，一條是參照組合體(均為QD的阿扎那韋硫酸鹽300 mg和利托那韋100 mg+均為QD的恩曲他濱200 mg和富馬酸替諾福韋酯300mg)。NI和N2分別為在每個時間點時對于馬拉維羅+阿扎那韋/利托那韋和阿扎那韋/利托那韋+恩曲他濱/替諾福韋的受試者的數(shù)量?；€計算為篩選、隨機化和在開始治療前第I天測量的平均值；
圖4是通過隨訪的離基線的中值CD4細胞數(shù)的折線圖。上面對于圖3做出的相同評價也適用于本 圖5是通過隨訪的中值CD8細胞數(shù)的折線圖。像圖1，報告兩條曲線一條是本發(fā)明的組合體(馬拉維羅150 mg QD和阿扎那韋300 mg/利托那韋100 mg QD)，一條是參照組合體(均為QD的阿扎那韋硫酸鹽300 mg和利托那韋100 mg +均為QD的恩曲他濱200 mg和富馬酸替諾福韋酯300mg)。NI和N2分別為在每個時間點時對于馬拉維羅+阿扎那韋/利托那韋和阿扎那韋/利托那韋+恩曲他濱/替諾福韋的受試者的數(shù)量。基線計算為篩選、隨機化和在開始治療前第I天測量的平均值；
圖6是通過隨訪的離基線的中值CD8細胞數(shù)的折線圖。上面對于圖5做出的相同評價也適用于本圖。發(fā)明的詳細i兌明
下面討論了本發(fā)明的特征和實施方案。當提到本發(fā)明的一個方面時，僅僅-例如組合(組合體，combination))-必須理解為，除非另外指明，相同的特征和實施方案,在可能的技術(shù)程度，也適用于本發(fā)明的所有其他方面-即這種組合體的用途、包含這種組合體的藥物組合物、包含這種組合體的試劑盒、包含這種組合體的單位劑型和通過施用這種組合體的治療方法。在一個實施方案中，“所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑”(下文也稱為“藥代動力學增強劑”)優(yōu)選是指通過抑制所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑，優(yōu)選兩者共同，的代謝途徑而降低它們的代謝清除(在本申請中這也被稱為“增強”或“增強活性”)的藥物。在一個實施方案中，所述至少一種藥代動力學增強劑是至少一種CYP3A4抑制劑。以預測的方式評價指定的藥物的體內(nèi)CYP3A4抑制的體外測試是藥物領域中已知的。例如，可以參考 “Guidance for Industry - Drug interaction Studies - Study Design,Data Analysis, and Implications for Dosing and labelling - Draft Guidance - September 2006”，尤其是附錄Cl，C2和C3中所討論的評論和測試。從美國Π)Α網(wǎng)站可獲得該文件的電子拷貝。在一個實施方案中，CYP3A4抑制活性可以是所述至少一種藥代動力學增強劑的唯一的藥理作用或多種藥理學上獨特的作用之一。在一個實施方案中，所述至少一種CYP3A4抑制劑是在臨床評價中引起血漿AUC值的> 5倍增加或CYP3A底物的清除超過80%減少的藥物。典型的CYP3A底物可以選自咪達唑侖、丁螺環(huán)酮、非洛地平、洛伐他汀、曲普坦、西地那非、辛伐他汀和三唑侖。CYP3A4抑制劑和CYP3A底物的定義是根據(jù)美國FDA “Drug Development and Drug Interactions:Table of Substrates, Inhibitors andInducers"⑴表5 - CYP3A抑制劑的分類-強CYP3A抑制劑和(ii)表4 -用于研究的特異性CYP酶的體內(nèi)底物、抑制劑和誘導劑(口服施用)的各自的例子。在一個實施方案中，所述至少一種藥代動力學增強劑包括,優(yōu)選由cobicistat或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物組成。在一個實施方案中，所述至少一種藥代動力學增強劑包括，優(yōu)選由與所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑不同的第二種HIV-I蛋白酶抑制劑組成。因此，在這個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括至少一種CCR5拮抗劑和至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑。除非另外指明，下面的提到“至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑”是指這個實施方案。在一個實施方案中，“未治療過的患者”是指被CCR5嗜性HIV-I病毒感染并且沒有接受任何以前的HIV藥物治療的患者。在本實施方案中，未治療過的患者的語言與已經(jīng)接受一些HIV藥物治療并且將最終被稱為經(jīng)歷過治療的患者的患者并列使用。在一個實施方案中，“未治療過的患者”是指被CCR5嗜性HIV-I病毒感染并且沒有接受任何以前的包含HIV-I蛋白酶抑制劑和/或CCR5拮抗劑藥物的治療的患者。在本實施方案中，然后，CCR5嗜性HIV-I感染的患者是未經(jīng)HIV-I蛋白酶抑制劑和/或CCR5拮抗劑治療的，但是可能已經(jīng)施用了一種或多種其它HIV-I治療藥物。在一個實施方案中，未治療過的患者優(yōu)選是成年的未治療過的患者。 存在不同株的HIV-I病毒，其(主要)根據(jù)被病毒使用以獲得進入宿主細胞的⑶4 +和T-細胞共受體區(qū)分的。HIV-I的巨噬細胞(M-嗜性)株或非syncitia誘導株(non-syncitia-inducing strains, NSI)使用 β -趨化因子受體 CCR5。HIV-1 的 T-嗜性株或syncitia誘導(SI)株使用α -趨化因子受體CXCR4用于進入。也存在HIV-I株，其能夠無差別地(indifferently)使用CCR5和CXCR4共受體(雙嗜性株)?；旧习褂肅CR5的病毒的HIV-I病毒群體通常被歸類為CCR5嗜性HIV-I病毒?；旧习褂肅XCR4的病毒的HIV-I病毒群體通常被歸類為CXCR4嗜性HIV-I病毒。同時包含使用CCR5和使用CXCR4的病毒的HIV-I病毒群體通常被歸類為混合嗜性HIV-I病毒?？梢酝ㄟ^CCR5或CXCR4共受體進入宿主⑶4+細胞的HIV-I病毒群體通常被歸類為雙嗜性病毒HIV-I病毒。在本發(fā)明的上下文中，“CCR5嗜性HIV-I病毒”優(yōu)選是指包含可檢測量的CCR5嗜性HIV-I病毒的病毒群體，CCR5嗜性HIV-I病毒占存在的HIV-I病毒總量的優(yōu)選至少20%，更優(yōu)選至少50 %,更優(yōu)選至少80 %,甚至更優(yōu)選至少95 %。本領域中已知鑒定患者中HIV-I病毒群體(即HIV-I嗜性)的方法。一種商業(yè)的方法是由Monogram Biosciences開發(fā)的用于HIV治療中使用的Trofile 分子測試。測試的結(jié)果顯示患者是否被使用CCR5共受體、CXCR4共受體，或兩者同時(雙重的/混合的)進入細胞的病毒感染。除非另外指明，“治療”優(yōu)選包括改善未治療過的患者中的一個或多個下列參數(shù)
(i)HIV-1 RNA拷貝和(ii)CD4 +細胞數(shù)。優(yōu)選地，同時改善了參數(shù)⑴和(ii)。除非另外指明，上面提到的改善一個或多個參數(shù)是指在相同患者中相對于指定的參數(shù)的基線值改善了相同參數(shù)的值。將基線值計算為在患者篩選隨訪、患者隨機化和開始治療前第I天患者中指定的參數(shù)的平均值。在一個實施方案中，在治療的至少兩(2)周后、更優(yōu)選至少七(8)周后，甚至更優(yōu)選至少二十四(24)周后獲得上面提到的一個或多個參數(shù)的改善。在一個實施方案中，改善患者中的HIV-1 RNA拷貝是指獲得HIV-1 RNA拷貝相對于基線的降低。在一個實施方案中，改善可以被計算為患者血漿的病毒載量，即絕對的HIV-1 RNA拷貝/mL。在本實施方案中，改善HIV-1 RNA拷貝優(yōu)選是指獲得小于400拷貝/mL，優(yōu)選小于50拷貝/mL的病毒載量。在另一個實施方案中，改善可以被計算為患者血漿的相對于基線的HIV-1 RNA/mL的Iogltl拷貝。在本實施方案中，降低優(yōu)選為至少I. 5 Iog10拷貝，更優(yōu)選至少2. O Iogltl拷貝，甚至更優(yōu)選至少2. 0-3. O Iogltl拷貝。
在一個實施方案中，改善患者中的CD4+細胞數(shù)是指相對于基線增加中值CD4+細胞數(shù)。改善可以被計算為患者血漿的相對于基線的中值CD4+細胞/yL。優(yōu)選地，增加為至少50⑶4+細胞/μ L，更優(yōu)選至少100⑶4+細胞/μ L，甚至更優(yōu)選至少150⑶4+細胞/ μ L，甚至更優(yōu)選至少200⑶4+細胞/ μ L。作為本發(fā)明的治療的結(jié)果，獲得未治療過的患者的收縮HIV-I相關的機會性病癥的風險的降低和/或獲得患者對抗存在的HIV-I相關的機會性病癥的能力的改善。HIV相關的機會性病癥包括機會性感染和惡性腫瘤。HIV相關的機會性病癥的例子，包括卡氏肺囊蟲肺炎、弓形體病、i soporiasi s、隱孢子蟲病、念珠菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌感染、沙門氏桿菌、巨細胞病毒、單純皰疫病毒、復發(fā)性或持續(xù)性上呼吸道感染、竇炎(sinuisitis)、中耳炎、細菌性腦膜炎、肺炎、敗血癥、oropharyngis candidaiasis、腹灣、肝炎、帶狀皰疫、平滑肌肉瘤、淋巴間隙肺炎(lymphoidinterstiticial pneumonia)、諾卡氏菌病、散播性水痘,和腦的弓形體病、進行性多灶性白質(zhì)腦病、卡波氏肉瘤、淋巴瘤、宮頸癌、HIV癡呆與HIV衰竭綜合征。
除非另外指明，基因上與HIV-I相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是指由使用與HIV使用的相同的或相似的酶來完成它們的生活周期的HIV相關的病毒引起的感染。優(yōu)選地，基因上與HIV-I相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染選自HIV-l、HIV-2和其它相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒的所有子類。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含HIV-I核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含HIV-I核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nRTI)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含在HIV-I整合酶抑制劑(例如雷特格韋)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含HIV-1 NRTI、nRTI和整合酶抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含除了至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑以外的HIV-I治療藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含除了至少一種CCR5拮抗劑和至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑以外的HIV-I治療藥物。除非另外指明，HIV-I治療藥物是指至少在體內(nèi)對HIV-I感染、基因上與HIV-I相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS有活性的藥物。對HIV-I感染、基因上與HIV-I相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS的活性(下文被稱為“抗HIV-I活性”)優(yōu)選包括直接活性(即本身顯示抗HIV-I活性的藥物)和間接活性(即藥物本身不顯示抗HIV-I活性但增強了組合物中包含的一種或多種其它藥物的直接的抗HIV-I活性的藥物)。在一個實施方案中，抗HIV-I活性是直接活性。在一個不同的實施方案中，抗HIV-I活性是間接活性。在一個實施方案中，抗HIV-I活性可以是HIV-I治療藥物的唯一的藥理作用或HIV-I治療藥物的多種藥理上獨特的作用之一。顯示直接的抗HIV-I活性的HIV-I治療藥物經(jīng)常根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)或?qū)IV病毒的作用機制被歸類在治療性類別中。例如，顯示直接抗HIV-I活性的HIV-I治療藥物包括CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑、HIV-1 NNRTI、HIV-1 NRTI、HIV-I整合酶抑制劑、HIV-I融合抑制劑、HIV-I成熟抑制劑和病毒抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體不包含除了至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑以外的藥學活性物質(zhì)(與賦形劑相反)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體由至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑和，任選地，藥學活性的賦形劑、載體和/或稀釋劑組成。
除非另外指明，用詞CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑包括本文定義的任何CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的任何游離的酸或堿或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥(prodrug)。CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。合適的酸加成鹽是由形成非毒性鹽的酸形成。例子包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽(aspartat)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、朽1檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘鹽(naphthylate)、2_萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、rotate、草·酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylat)和三氟乙酸鹽。CCR5拮抗劑鹽的一個例子是PCT/IB2004/003153 中公開的 N-{(IS) _3_[3-內(nèi)-(5-異丁酰-2-甲基 _4，5，6，7-四氫-1-H-咪·唑并[4，5-c]吡啶-I-基)-8-氮雜雙環(huán)-[3. 2. I]辛-8-基]-I-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺富馬酸鹽。合適的堿鹽是由形成非毒性鹽的堿形成。例子包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素(benzathine)鹽、I丐鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺(diolamine)鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、油胺(olamine)鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。對于合適的鹽的綜述，見Stahl 和 Wermuth 的"Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use〃(Wiley-VCH, ffeinheim, Germany, 2002)?？梢酝ㄟ^將指定的CCR5拮抗劑、HIV-1蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑和適當?shù)钠谕乃峄驂A的溶液一起混合而容易地制備CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的藥學上可接受的鹽。可以從溶液中沉淀并通過過濾收集，或者可以通過溶劑的蒸發(fā)回收該鹽。完全離子化的和幾乎非離子化的鹽的離子化的程度可能不同。CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑可以以未溶劑化的和溶劑化物的形式同時存在。本文使用術(shù)語“溶劑化物”來描述包含CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑和一種或多種藥學上可接受的溶劑分子，例如，乙醇，的分子復合物。當所述溶劑是水時，使用術(shù)語“水合物”。除非另外指明，用詞CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑包括其任何多晶型物和前藥。還包括結(jié)晶的或無定形的產(chǎn)物。通過方法如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥可以獲得這種產(chǎn)物，如，固體塞(solid plugs)、粉末或薄膜。微波或射頻干燥可以用于此目的。CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的所謂“前藥”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當施用于身體內(nèi)或身體上時，可以將本身具有很少或沒有藥理活性的CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的某些衍生物，例如，通過水解裂解，轉(zhuǎn)換為具有希望活性的化合物。這種衍生物被稱為“前藥”。前藥的使用的進一步信息可見’Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (THiguchi and W Stella)和 ’Bioreversible Carriers in Drug Design’， PergamonPress, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)。例如，可以通過用如，例如，HBundgaard 的〃Design of Prodrugs^ (Elsevier,1985)中所述的本領域技術(shù)人員已知為“前體部分(pro-moieties) ”的特定部分替代CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑中存在的合適的官能團而產(chǎn)生本發(fā)明的前藥。例如，當指定的CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑包含醇官能團(-0H)時，本發(fā)明的前藥的一些例子可以包括其酯或醚，例如，通過磷酸化替代氫。CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑可以包含一個或多個不對稱碳原子，因此可能以兩種或更多種立體異構(gòu)體存在。當例如指定的CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑包含烯基或亞烯基基團時，幾何的順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當化合物包含，例如，酮基或肟基或芳族部分時，互變異構(gòu)的異構(gòu)C互變異構(gòu)’)可以發(fā)生。結(jié)果就是，單一化合物可以表現(xiàn)出超過一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式，包括表現(xiàn)出超過一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物和其中一種或多種的混合物被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當指定的CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑包含堿性或酸性部分時，還包括酸加成鹽或堿鹽，其中反離子(counterion) 是有光學活性的，例如，D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋的，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸?？梢酝ㄟ^本領域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)，例如，色譜法和分級結(jié)晶，分離順式/反式異構(gòu)體。用于單個對映異構(gòu)體的制備/分離的常規(guī)技術(shù)包括用，例如，手性高壓液相色譜法(HPLC)從合適的光學純的前體的手性合成或外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)的解析(resolution)?；蛘撸庀w(或外消旋前體)可以與合適的有光學活性的化合物，例如，醇，或者在指定的CCR5拮抗劑、HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑包含酸性或堿性部分的情況下，酸或堿，如酒石酸或I-苯乙胺，相反應。通過色譜和/或分級結(jié)晶可以分離獲得的非對映異構(gòu)體混合物，通過本領域技術(shù)人員公知的方法將非對映異構(gòu)體中的一種或兩種轉(zhuǎn)化為對應的純對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^本領域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離的立體異構(gòu)體集合-見，例如E LEliel 的"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)。除非另外指明，本發(fā)明的所述至少一種CCR5拮抗劑，就它們能夠通過排他地作用于CCR5趨化因子共受體而阻斷HIV-I進入宿主細胞如⑶4+細胞、T-細胞或巨噬細胞的意義而言，是選擇性的CCR5拮抗劑(或抑制劑)。CCR5拮抗劑沒有排他地使用感染宿主細胞的CXCR4共受體對HIV-I群體施加任何病毒進入阻斷作用。在一個實施方案中，本發(fā)明的所述一種或多種CCR5拮抗劑對于CCR5共受體具有小于 I μΜ 的 IC5tl(通過 Combadiere 等，J. Leukoc. Biol. , 60，147-152 (1996)的MIP-I β測試確定)。在一個實施方案中，本發(fā)明的所述一種或多種CCR5拮抗劑對于CXCR4共受體具有大于 10 μΜ 的 IC5Q(Dorr P.等· ； “Maraviroc (UK-427, 857), a Potent,Orally Bioavailable, and Selective Smal1-Molecule Inhibitor of ChemokineReceptor CCR5 with Broad-Spectrum Anti-Human Immunodeficiency Virus Type IActivity”； Antimicrob Agents Chemother. 2005 November; 49(11):4721 - 4732)。這些測試是結(jié)合和功能測試，即，它們可用于鑒定CCR5拮抗并基于CCR5拮抗劑的結(jié)合效率在CCR5拮抗劑中辨別。在進一步的實施方案中，本發(fā)明的所述至少一種CCR5拮抗劑選自馬拉維羅、NCB-9471、PR0-140、CCR5mAb004、TAK-779(W0 99/32468 中公開的)、ZM_688523、4_氯-6-氟磺胺、TAK-220 (W0 01/25200中公開的)、TAK-652 (W003014105中公開的，化學名為8-[4-(2-丁氧乙氧基)苯基]-I-異丁基-N-[4-[[(I-丙基-IH-咪唑并-5-基)甲基]亞硫酰基]苯基]_1，2，3,4-四氫-I-苦烏頭堿-5-甲酰胺)、SC-351125、ancriviroc(以前被稱為 SCH-C)、vicriviroc (化學名為(4，6-二甲基嘧啶-5-基){4_[ (3S)-4-{(IR)-2-甲氧基-I-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3_甲基哌嗪-I-基]-4-甲基哌嗪-I-基}甲酮)、PRO-140, aplaviroc (以前被稱為 GW-873140、Ono-4128、AK-602)、AMD-887, INC-B9471、CMPD-167 (化學名為 N-甲基-N- ((IR, 3S, 4S) -3- [4- (3-芐基-I-乙基-IH-吡唑-5-基)哌啶-I-基甲基]-4- [3-氟苯基]環(huán)戊二烯并-I-基]-D-纈氨酸))、I-內(nèi)-{8- [ (3S) -3-(乙 酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}_2_甲基-4，5, 6, 7-四氫-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-3"-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、I-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)_3_ (3-氟苯基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6,7-四氫-1"-咪唑并[4，5_c]吡啶-5-甲酸乙酯和#-{(1幻-3-[3-汐-(5-異丁酰-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1"-咪唑并[4，5_c]吡唳_1_基)_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基]-I-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)以及上述的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。WO 03/084954和WO 05/033107中公開了最后四種化合物。在仍進一步的實施方案中，所述一種或多種CCR5拮抗劑選自馬拉維羅、vicriviroc、NCB-9471、PRO-140, CCR5mAb004、8-[4_(2- 丁氧乙氧基)苯基]-I-異丁基-N-[4-[[(l-丙基-IH-咪唑并-5-基)甲基]亞硫?；鵠苯基]-1，2，3，4-四氫-I-苦烏頭堿-5-甲酰胺，I-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-M-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、1_內(nèi)-{8_[ (3S) -3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-\ -咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯和#-{(1^)-3-[3-汐-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-\ _ 咪唑并[4，5-c]吡唳_1_基)_8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3_氟苯基)丙基}乙酰胺)以及上述的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。在一個仍進一步的實施方案中，本發(fā)明的組合體包含至少一種作為CCR5拮抗劑的馬拉維羅。在一個仍進一步的實施方案中，本發(fā)明的所述一種或多種CCR5拮抗劑僅僅是一種CCR5拮抗劑。
在一個仍進一步的實施方案中，本發(fā)明的所述一種或多種CCR5拮抗劑僅僅是一種CCR5拮抗劑，即馬拉維羅。蛋白酶抑制劑(PI)是用于治療或預防，例如HIV和丙型肝炎，的感染的已知的治療類的藥物。HIV-1 PI通過抑制HIV-I蛋白酶(病毒用于切割新生蛋白用于新的病毒粒子(viron)的最后組裝的酶)的活性而防止病毒復制?？梢愿鶕?jù)“J Rose和C Craik,Structure-assisted design of nonpeptide human immunodeficiency virus-1 proteaseinhibitors, Am J Respir Crit Care Med 150 (1994)，pp. S176 - S182”中討論的方法和測試來進行蛋白酶抑制劑的篩選。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑，其中，一種是利托那韋，另一種選自洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋及其混合物，更優(yōu)選選自洛匹那韋、阿扎那韋、地瑞那韋及其混合物。在一個實施方案中，至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑僅僅是一種HIV-I蛋白酶抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑，其中，一種是阿扎那韋，另一種是利托那韋(其組合體在下文也被稱為“阿扎那韋/ r”或“利托那韋增強的阿扎那韋”)。在一個實施方案中，組合體包括治療有效量的馬拉維羅、阿扎那韋和利托那韋。在一個實施方案中，根據(jù)每天一次(QD)或每天兩次(BID)的方案，優(yōu)選每天一次(QD)的方案施用所述至少一種CCR5拮抗劑。在一個實施方案中，根據(jù)每天一次(QD)或每天兩次(BID)的方案，優(yōu)選每天一次(QD)的方案，優(yōu)選同時，施用所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑。在一個實施方案中，根據(jù)每天一次(QD)的方案，優(yōu)選同時，施用所述至少一種CCR5拮抗劑、所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑。在一個另外的實施方案中，根據(jù)每天一次(QD)的方案施用所述至少一種CCR5拮抗劑，而根據(jù)每天兩次(BID)的方案施用所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑。在一個實施方案中，以約150-約300mg量(die)(每天)，更優(yōu)選約150mg量(die)的量施用所述至少一種CCR5拮抗劑。在一個實施方案中，以每天約400-約1，600 mg量,優(yōu)選每天約400-約IOOOmg量，更優(yōu)選每天約400mg量的量施用所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑。在一個實施方案中，所述至少一種藥代動力學增強劑之一是利托那韋，它以每天約100-約200 mg量,優(yōu)選每天100 mg量的量施用。在一個實施方案中，所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑是阿扎那韋，它以每天約300 mg量的量施用。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括約150-約300mg的量的至少一種CCR5拮抗劑和約400-約1600mg的量的至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括約150-約300mg的量的馬拉維羅，約100-約200 mg的量的利托那韋和約300-800mg的量的至少另一種HIV-I蛋白酶抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括約150-約300mg的量的馬拉維羅，約100-約200 mg的量的利托那韋和300mg的量的阿扎那韋。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合體包括馬拉維羅150mg、阿扎那韋300mg和利托那韋lOOmg，其用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中口服治療疾病，所述疾病選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。在一個實施方案中，這種組合是用于每天一次(QD)的方案的口服治療。在本發(fā)明的組合體中，可以，在劑型方面，或單獨地或彼此聯(lián)同地；在它 們的施用時間方面，或同時地、單獨地或依次地，施用所述至少一種CCR5拮抗劑、所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑。例如，至少一種CCR5拮抗劑的施用可以在所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑中的任一 種或兩種的施用之前，同時，或之后。在一個實施方案中，同時或依次地，優(yōu)選同時，施用所述至少一種CCR5拮抗劑、所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑。在一個實施方案中，分別地施用所述至少一種CCR5拮抗劑、所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑。優(yōu)選地，所述至少一種CCR5拮抗劑的施用和所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑的最后施用之間的時間可以在3小時的給藥間隔內(nèi)變化。在一個實施方案中，本發(fā)明的單位劑型是用于口服施用的單一劑型，其包含所有所述至少一種CCR5拮抗劑、所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的單位劑型是用于口服施用的單一的或多重的劑型，其包含物理地分離的形式的所述至少一種CCR5拮抗劑、所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑。例如，這可以通過具有三種不同的劑型來實現(xiàn)這一點，第一種包含所述至少一種CCR5拮抗劑,第二種包含所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學性增強劑中的任一種，第三種劑型包含所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑中的至少另一種劑型。在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型是固體口服制劑，如片劑、包含顆粒的膠囊、液體、或粉末，錠劑(包括液體填充的)、咀嚼劑、多-和納米顆粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、薄膜(包括粘-粘合劑)、珠(ovules)、噴霧劑和液體制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的單位劑型是片劑或月父囊。在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型是液體口服制劑，如懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這種制劑可以被用作軟或硬膠囊中的填料，典型地包括載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。也可以通過，例如，從小袋，重構(gòu)固體而制備液體制劑。在另一方面，本發(fā)明包括用于口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者的藥物組合物，這種組合物包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑和一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。優(yōu)選地，本文使用術(shù)語“賦形劑”來描述除了本發(fā)明的活性化合物以外的任何成。賦形劑的選擇將在很大程度上取決于因素，如特定的施用方式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響和劑型的性質(zhì)。適合用于本發(fā)明的化合物的遞送的藥物組合物和它們的制備方法對于本領域技術(shù)人員將是顯而易見的。這種組合物和它們的制備方法可見，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences',第 19 版(Mack Publishing Company, 1995)。通常口服施用本發(fā)明的化合物?？诜o施用可能涉及吞咽，使得化合物進入胃腸道，或者可以采用頰或舌下施用，通過該方法化合物直接從嘴進入血流。也可以以快速溶解、快速崩解的劑型使用本發(fā)明的化合物，如Liang和Chen(2001)的 Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6)，981-986 中描述的那些。對于片劑或膠囊劑型，根據(jù)劑量，藥物可以組成劑型的I重量％_80重量％，更典型地劑型的5重量％-60重量％。除了藥物以外，片劑通常包含崩解劑。崩解劑的例子包括羧 基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑包括劑型的I重量％_25重量％，優(yōu)選5重量％-20重量％。通常使用粘合劑來為片劑制劑賦予粘合質(zhì)量。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然的和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以包含稀釋劑，如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水的和類似物)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和二水合磷酸氫鈣。片劑也可以任選地包括表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、聚山梨酯80和助流劑，如二氧化硅和滑石粉。當存在時，表面活性劑可以包括片劑的O. 2重量％-5重量％，助流劑可以包括片劑的O. 2重量％-1重量％。片劑通常也包含潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常包含片劑的O. 25重量％-10重量％，優(yōu)選O. 5重量％-3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。示例性的片劑包含最高達約80 %的藥物，約10重量％_約90重量％的粘合劑，約O重量％-約85重量％的稀釋劑，約2重量％-約10重量％的崩解劑，以及約O. 25重量％-約10重量％的潤滑劑?？梢灾苯踊蛲ㄟ^輥軸將片劑混合物壓縮形成片劑。片劑混合物或混合物的部分或者在壓片之前可以是濕式_、干式-或熔融-顆粒的、熔融凝結(jié)的，或者擠出的。最終制劑可以包含一層或多層，可以是包被的或未包被的；它甚至可以是被膠囊化的。在H. Lieberman和 L. Lachman 的〃Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1〃 Marcel Dekker, N.Y. , N. Y. , 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中討論了片劑的配制。通常將用于口服施用的固體制劑配制用于快速釋放。修改的釋放形式也是可能的。其它合適的釋放技術(shù)如高能量分散體和滲透的和包被的顆粒可見Verma等，Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2)，1-14 (2001)。WO 00/35298 中描述了咀嚼性樹膠用于實現(xiàn)控制釋放口香糖的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及包含作為組合制劑的治療有效量的至少一種CCR5拮抗齊U、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑的試劑盒，該組合制劑用于同時、分開或依次口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者。在試劑盒中，可以方便地組合包含各種組分的組合物而用于共同施用。在一個實施方案中，本發(fā)明的試劑盒包含 -一種或多種離散的藥物組合物，
其中至少一種包含所述至少一種CCR5拮抗劑和
至少另一種，其包含所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑，對于兩種中的每一種優(yōu)選離散的組合物，
任一種為組合的或物理上分離的形式，和
-用于分別保留所述組合物的方式，如容器、分開的瓶或分開的箔包。在本發(fā)明的一個實施方案中，試劑盒包括至少三種物理上獨特的組合物，一種包含所述至少一種CCR5拮抗劑，一種包含至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代 動力學增強劑中的第一種，一種包含所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和所述至少一種藥代動力學增強劑中的第二種和更多。優(yōu)選地，在物理上獨特的組合物中包含HIV-I蛋白酶抑制劑和藥代動力學增強劑。上面討論的試劑盒的一個例子是用于片劑、膠囊和類似物的包裝的熟悉的罩板包裝。本發(fā)明的試劑盒尤其適合用于在不同的劑量間隔施用單獨的組合物。為了幫助依從性，試劑盒通常包括用于施用的說明書，并且可以用所謂的記憶幫助而提供。在另一種方面，本發(fā)明涉及治療選自Hiv-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種藥代動力學增強劑同時、單獨或依次口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者?？梢岳斫獾氖牵厦婀_的所有的實施方案和特征，尤其是關于劑量方案、作為可施用的量的成分的量、單一成分的施用的順序和時機，適用于方法方面?？梢酝ㄟ^依靠上面公開的試劑盒和/或劑量單位形式進行本發(fā)明的治療方法。借助目前公開的本發(fā)明，現(xiàn)在實現(xiàn)了與傳統(tǒng)的雙NRTI的HIV治療相似的病毒抑制，但是具有更低的副作用，具有發(fā)生病毒耐受的更低的可能，具有對于具有對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(包括非核苷抑制劑)耐受的病毒的人們中的使用的潛能。此外，在本發(fā)明的某些實施方案中，已經(jīng)實施了每天一次(QD)的HIV-I的有效的方案，導致了在簡化的給藥方案和增強的依從性方面的進一步的優(yōu)點。鑒于下面提供的實施方案，本發(fā)明的進一步的實施方案和優(yōu)點對于本領域技術(shù)人員將變得顯而易見。實施例I
每天一次與阿扎那韋/利托那韋共同施用的馬拉維羅在未治療過的HIV感染的患者中的藥代動力學
馬拉維羅(MVC)主要通過經(jīng)由CYP3A4的代謝而清除。PK模型研究(內(nèi)部進行的，沒有公開)表明，ATV/R，強力的CYP3A4抑制劑，可以使每天一次的MVC給藥成為可能。在關鍵的第3階段MOTIVATE研究中，其中以優(yōu)選的背景方案每天一次或兩次將馬拉維羅給予經(jīng)歷過治療的患者，在MVC的平均濃度(Cavg)中的受試者間變異被認為主要受背景治療的影響。已經(jīng)設計這種PK亞研究(substudy)來檢查在沒有其它背景治療的混雜影響的情況下，與ATV/r組合體的每天150 mg MVC的PK?；趤碜晕粗委熯^的MERIT研究的暴露-反應分析(exposure-response analysis),其中每天兩次給藥馬拉維羅與齊多夫定/拉米夫定，在約75 ng/mL以上的Cavg實現(xiàn)了 MVC的接近最大療效。將未治療過的患者(N = 121)1:1隨機化以接受與ATV/r 300/100 mg QD同時組合的MVC 150 mg QD或替諾福韋/恩曲他濱300/200 mg(TRUVADA ) QD，持續(xù)48周。在該PK亞研究中，包括在參加的美國地點的MVC治療組中的15位患者的亞組。在給藥前和在第2周時給藥后O. 5、1、2、3、4、6、8、10和24小時時采集血漿樣品?；趥€體的血漿濃度-時間數(shù)據(jù)，使用實際的采樣時間，通過非房室分析(non-compartmental analyses)確定在第2周時的AUC24h、Cavg (AUC/ τ )、Cmax和Cmin，確定概要統(tǒng)計。在PK亞研究中納入15位受試者，都是男性；11位是白人，3位是黑人，I位受試者是混和種族。當與ATV/r組合體每天一次給藥時在第2周時MVC的PK數(shù)據(jù)[中值(范圍)]如下AUC24 = 4330 ng -h/mL(1920-7310) ；Cavg = 180 ng/mL (80-305) ；Cmax = 650 ng/mL (178-1490) ；Cmin = 37. 0 ng/mL (8. 4-92. 7)?；趤碜訫ERIT研究的暴露-反應分析，所有15位受試者達到了接近最 大病毒學療效的目標的MVC Cavg (彡75 ng/mL)。 該數(shù)據(jù)充分地驗證了 ATV/r使得以每天一次的150mg量給藥MVC成為可能，從而達到了目標的MVC Cavg (彡75 ng/mL)，其提供了如MERIT研究中確定的MVC的接近最大療效。實施例2
為了確定是否可以將用CCR5拮抗劑的每天一次的核苷節(jié)約型方案安全有效地施用于CCR5-嗜性HIV感染的HIV陽性患者，進行了隨機化的對照研究。在這項研究中，將HIV陽性患者隨機化以接受阿扎那韋(300mg QD)和利托那韋100 mg QD以及馬拉維羅(150mgQD)或Truvada,所述患者以前從未被治療過,其具有使用CCR5共受體的病毒并且沒有任何耐
受突變。將121位患者納入研究中；馬拉維羅組60位,Truvada組61位。在兩個治療組中患者的基線特征相似。獲得觀察24周后的結(jié)果并表示在圖1-6中。在第24周時達到小于400和小于50拷貝/ mL(這是HIV治療的接受的治療目標)的患者分別為93%和90%(Truvada和馬拉維羅)以及89%和80% (Truvada和馬拉維羅)。接受馬拉維羅的患者經(jīng)歷了 195個細胞的⑶4+的增加，而接受Truvada的患者經(jīng)歷了 173個細胞的增加。在馬拉維羅組有4次停藥，在Truvada組有3次。方案的安全性是可比較的。這項初步研究表明，在24周觀察時，實驗性的每天一次的核苷節(jié)約型方案作為阿扎那韋和利托那韋以及Truvada的護理標準，是安全有效的。圖1_6的曲線的右側(cè)上的分歧是由于在試驗后期受試者的數(shù)量仍然較低。
權(quán)利要求
1.組合體，用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中口服治療疾病，其包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑，所述疾病選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。
2.權(quán)利要求I的組合體，包含用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中口服治療疾病的治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑和至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑，所述疾病選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。
3.權(quán)利要求I或2的組合體，其中不包含HIV-I核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)。
4.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的組合體，其中所述至少一種CCR5拮抗劑選自馬拉維羅、NCB-9471、PRO-140, CCR5mAb004、ΤΑΚ-779、ΖΜ_688523、4_ 氯-6-氟磺胺、ΤΑΚ-220、 ΤΑΚ-652、 SC-351125、 ancriviroc> vicriviroc> PR0-140、 aplaviroc、AMD-887、INC-B9471、CMPD_167、1_ 內(nèi)-{8_[ (3S)-3-(乙酰氨基)_3_ (3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-內(nèi)-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5_c]吡啶-5-甲酸甲酯、1_內(nèi)-{8_[ (3S) -3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-2_甲基-4，5，6，7-四氫-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶-5-甲酸乙酯和N-{(L )-3-[3-內(nèi)-(5-異丁酰-2-甲基-4，5，6，7-四氫-IH-咪唑并[4，5_c]吡唳_1_基)_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基]-1-(3_氟苯基)丙基}乙酰胺)及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
5.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的組合體，其中所述至少一種CCR5拮抗劑包括馬拉維羅。
6.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的組合體，其中所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、替拉那韋和地瑞那韋，其中所述至少一種藥代動力學增強劑是利托那韋。
7.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的組合體，包含約150-約300mg的量的馬拉維羅，約100-約200 mg的量的利托那韋和約300mg的量的阿扎那韋。
8.前述權(quán)利要求中任何一項或多項的組合體，包含用于每天一次(QD)方案的口服治療的馬拉維羅150 mg，阿扎那韋300mg和利托那韋100 mg。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項或多項所定義的組合體在制備用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中口服治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。
10.權(quán)利要求9的用途，其中在未治療過的患者中改善了至少HIV-IRNA拷貝和⑶4+細胞數(shù)。
11.用于口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8中任何一項或多項所定義的組合以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。
12.單位劑型，包含權(quán)利要求1-8中任何一項或多項所定義的組合體，用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中口服治療疾病，所述疾病選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS。
13.權(quán)利要求12的單位劑型，其作為用于口服施用的單一的或多重的劑型，包含以物理分離形式的所述至少一種CCR5拮抗劑和所述至少兩種HIV-I蛋白酶抑制劑。
14.試劑盒，包含權(quán)利要求1-8中任何一項或多項所定義的組合體，其作為用于同時、單獨或依次口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者的組合制劑。
15.權(quán)利要求14的試劑盒，包含至少三種物理上獨特的組合物，一種包含所述至少一種CCR5拮抗劑，一種包含所述至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑以及一種包含所述至少一種藥代動力學增強劑。
16.治療選自HIV-I感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS的疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-8中任何一項或多項所定義的組合體同時、單獨或依次口服施用于CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開了依靠至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-1蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-1蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的組合體用于HIV-1治療的新的組合療法。該組合體旨在用于在CCR5嗜性HIV-1病毒感染的未治療過的患者中口服治療選自HIV-1感染、基因上與HIV相關的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和AIDS的疾病。
文檔編號A61K31/4402GK102905698SQ201180026995
公開日2013年1月30日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月2日
發(fā)明者R.L.特雷斯勒, H.瓦爾迪茲 申請人:菲弗科－1有限責任公司