專利名稱：Gpr119受體調(diào)節(jié)劑和對與所述受體有關(guān)的障礙的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ia)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，它們作為單一藥物或與一種或多種其它藥物(pharmaceutical agent)組合用于治療例如選自下面的障礙GPRl 19-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到緩解的病癥；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿??；肥胖癥；和與它們相關(guān)的并發(fā)癥，所述其它藥物為諸如DPP-IV抑制劑、雙胍、SGLT2抑制劑或α -糖苷酶抑制劑。
背景技術(shù)：
Α.糖尿病糖尿病是一種嚴(yán)重的疾病，在全世界范圍內(nèi)有超過I億人口患有該疾病。在美國，有一千二百萬糖尿病患者，其中每年新診斷出600，000例病例。糖尿病為診斷術(shù)語，表示以導(dǎo)致高血糖的異常葡萄糖穩(wěn)態(tài)為特征的一組障礙。有多種類型的糖尿病，但最常見的兩種為I型糖尿病(也稱作胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱作非-胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。不同類型的糖尿病的病因是不同的；然而,每位患有糖尿病的患者具有兩種共同的情況肝臟超量產(chǎn)生葡萄糖，和將葡萄糖從血液運(yùn)送到細(xì)胞(葡萄糖在細(xì)胞中變成身體的主要燃料)中的能力很小或沒有該能力。未患糖尿病的人依靠胰島素(一種在胰臟中產(chǎn)生的激素)將葡萄糖從血液運(yùn)送到身體的細(xì)胞中。然而，患有糖尿病的人不能產(chǎn)生胰島素或不能有效利用他們產(chǎn)生的胰島素；因此，他們不能將葡萄糖運(yùn)送到他們的細(xì)胞中。葡萄糖在血液中積累，引發(fā)被稱作高血糖癥的病癥，并且隨著時間可導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題。糖尿病是一種綜合征，其中代謝、血管和神經(jīng)性組分相互關(guān)聯(lián)。通常以高血糖癥為特征的代謝綜合征包括由缺少或顯著降低的胰島素分泌和/或無效的胰島素作用導(dǎo)致的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的改變。所述血管綜合征包括導(dǎo)致心血管、視網(wǎng)膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)中的異常也為糖尿病性綜合征的一部分?；加刑悄虿〉娜酥屑s5%至10%患有IDDM。這些個體不產(chǎn)生胰島素，因此必須注射胰島素以保持他們的血糖水平正常。IDDM的特征在于由胰臟胰島素-產(chǎn)生β細(xì)胞破壞導(dǎo)致的低或不可檢測水平的內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生，該特征是最容易將IDDM與NIDDM區(qū)別開的特征。IDDM—旦被稱作青少年型糖尿病(juvenile-onset diabete),其同樣會攻擊年青和歲數(shù)更大的成人?；加刑悄虿〉娜酥屑s90至95%患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受試者產(chǎn)生胰島素，但他們的身體是抗胰島素的細(xì)胞不會對所述激素正確應(yīng)答，從而使葡萄糖在他們的血液中積累。NIDDM的特征在于內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生與胰島素需要之間的相對差異，這導(dǎo)致高血糖水平。與IDDM不同的是，在NIDDM患者中一直有一些內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生；許多NIDDM患者具有正?；蛏踔潦歉叩难阂葝u素水平，而其它NIDDM患者產(chǎn)生不充足的胰島素(Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308，65-71 (1983))。大多數(shù)被診斷患有 NIDD 的人的年齡為30或更大，并且所有新病例中，半數(shù)的年齡為55或更大。與白種人和亞裔人種相比，NIDDM在美洲印第安人、非洲裔美國人、拉丁美洲人和西班牙人中更常見。此外，所述發(fā)病可能為潛伏的或甚至是臨床不顯著的，這使診斷困難。還沒有找到NIDDM的原發(fā)性病原性損傷。許多人推測，外周組織的原發(fā)性胰島素抗性是初始事件。遺傳流行病學(xué)研究已支持該觀點(diǎn)。類似地，胰島素分泌異常已被認(rèn)為是NIDDM中的主要缺點(diǎn)?？赡艿氖牵@兩種現(xiàn)象都是所述疾病過程的重要推動者(Rimoin，D.L，et.al. Emery and Rimoinis Principles and Practice of Medical Genetics 3rdEd. 1:1401-1402(1996)) o
許多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式并且是肥胖的他們的體重比就他們身高和體格所建議的體重超過約20%。此外，肥胖癥的特征在于高胰島素血癥和胰島素抗性(NIDDM共有的特征)、高血壓和動脈粥樣硬化?；加刑悄虿〉幕颊叩膲勖鼤p少30%。45歲后，患有糖尿病的人患有顯著心臟疾病的可能性是未患有糖尿病的人的約三倍，患有中風(fēng)的可能性是未患有糖尿病的人的約五倍。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 NIDDM風(fēng)險因子與冠心病之間的相互關(guān)系和預(yù)防這些病癥的集成方法的潛在價值(Perry, I. J.，et al.，BMJ310, 560-564 (1995))。糖尿病也牽涉在腎疾病、眼病和神經(jīng)系統(tǒng)問題的發(fā)展中。當(dāng)腎臟的“過濾機(jī)理”受損并且蛋白質(zhì)過量滲漏到尿液中時會發(fā)生腎疾病(也稱作腎病)，并最終導(dǎo)致腎衰竭。糖尿病也是眼部后面的視網(wǎng)膜受損的主要原因并且增加了白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險。最后，糖尿病與神經(jīng)損害特別是腿和足部的神經(jīng)損害有關(guān)，所述神經(jīng)損害妨礙感覺疼痛的能力并且助長嚴(yán)重感染?？偠灾悄虿〔l(fā)癥是全國致死的主要原因之一。B.肥胖癥工業(yè)社會中最常見的人類健康問題包括肥胖癥和糖尿病。在工業(yè)化國家，有三分之一的人口至少超重20%。在美國，肥胖人口的百分比已從20世紀(jì)70年代末的25%增加至20世紀(jì)90年代初的33%。肥胖癥是NIDDM最重要的風(fēng)險因子之一。對肥胖癥的定義存在差異，但大體上，如果受試者的體重比就他/她身高和體格所建議的體重多至少20%，則認(rèn)為所述受試者是肥胖的。在超重30%的受試者中，發(fā)展成NIDDM的風(fēng)險為三倍，并且患有NIDDM的人中有四分之三是超重的。肥胖癥是熱量攝入與能量消耗之間失衡的結(jié)果，在實驗動物和人中，肥胖癥與胰島素抗性和糖尿病高度相關(guān)。然而，牽涉在肥胖癥-糖尿病綜合征中的分子機(jī)制還不清楚。在肥胖癥的早期發(fā)展中，胰島素分泌增加平衡胰島素抗性并保護(hù)患者不發(fā)生高血糖癥(Le Stunff, et al. Diabetes 43,696-702(1989))。然而，經(jīng)過數(shù)十年后，β 細(xì)胞功能惡化并且在約20%肥胖人口中發(fā)展成了非-胰島素依賴性糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509 (1989))和(Brancati,F.L.，et al., Arch. Intern.Med. 159,957-963(1999))。鑒于其在現(xiàn)代社會的高發(fā)病率，肥胖癥因此已成為NIDDM的主要風(fēng)險因子(Hill, J. O. ,et al. , Science 280,1371-1374(1998))。然而，使一部分患者在應(yīng)答脂肪積累時改變胰島素分泌的因素還是未知的。某人是否應(yīng)被歸類為超重或肥胖可通過多種不同方法來確定，諸如基于他們的體重指數(shù)(BMI)，體重指數(shù)計算如下體重(kg)除以身高的平方(m2)。因此，BMI的單位為kg/m2,并且可計算生命的每十年中與最小死亡率有關(guān)的BMI范圍。超重被定義為BMI范圍為25-30kg/m2，和肥胖癥被定義為BMI大于30kg/m2(參見下表)。該定義存在問題，這是因為其沒有考慮到體質(zhì)比例(即肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例關(guān)系)?？紤]到這一點(diǎn)，作為選擇，肥胖癥可基于體脂肪含量來定義分別為雄性大于25%，雌性大于30%。通過體重指數(shù)(BMI)對體重進(jìn)行的分類
權(quán)利要求
1.化合物，其選自式(Ia)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物其中
2.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Ic)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
3.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Ie)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中X為N或CR6 ;R1選自H、S (O) 2R7、C (O) R7、CH2R8和C (O) OR9 ;或R1為雜芳基或苯基，每個基團(tuán)任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自C2-C6烯基、C1-C6烷氧基X1-C6烷基、鹵素、鹵代C1-C6烷氧基和鹵代C1-C6烷基；R2選自HX1-C6烷基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵代C1-C6烷基、雜芳基、雜環(huán)基、S (O)2R11和C(O)NR12R13 ;其中所述C1-C6烷基任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氨基、C1-C6烷基磺酰基、氰基和C (O) NR12R13 ;所述C3-C6環(huán)烷基任選取代有C (O) NR12R13 ;所述雜芳基任選取代有C1-C6烷基；和所述雜環(huán)基任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氨基、C1-C6烷基磺酰基、羥基和鹵素；R8選自雜芳基、苯基和C(O)OR9 ;其中所述雜芳基任選取代有C1-C6烷基；R9選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基和雜環(huán)基；其中所述C1-C6烷基任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自羥基和Rw ；并且所述C3-C6環(huán)烷基任選取代有一個C1-C6烷基取代基；Rn選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基和雜環(huán)基；其中所述C1-C6烷基任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自羥基和NR12R13 ;和所述雜環(huán)基任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氨基、C1-C6烷基和羥基；和R12和R13各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基；其中所述C1-C6烷基任選取代有羥基；或R12和R13與它們都連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氰基、鹵素和羥基。
6.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1選自H、S(O) 2R7、C (O) R7、CH2R8, C (O) OR9和C (O) SR9 ;或R1選自I，2，4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、批啶基、噠嗪基和吡嗪基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個或兩個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自丙-I-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、異丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基；R7選自2，2-二甲基丙基、異丙基、2-甲基環(huán)丙基、1，I-二氟丙基和環(huán)丙基；R8選自1，2，4-噁二唑基、環(huán)丙基、1，1,2, 2-四氟乙基、環(huán)丁基、三氟甲基和C(O)OR9 ;其中所述1，2，4-噁二唑基、環(huán)丙基和環(huán)丁基各自任選取代有一個基團(tuán)，所述基團(tuán)選自異丙基和二氟甲基；和R9選自異丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基、I-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、1,3-二氟丙-2-基、I-氟丙_2_基、1，I, 1，3，3，3-六氟丙_2_基、I, I, I- 二氣丙-2-基、四氧咲喃_3-基、I-輕基丙_2_基、苯基、2，2, 3, 3-四氣環(huán)丁基、I-(節(jié)基氧基)丙_2-基、I, I, I- 二氣~2~甲基丙-2-基和環(huán)丙基。
7.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1選自H、環(huán)丙基磺?；惐酋；?-異丁?；?、3，3-二甲基丁?；?、2-甲基環(huán)丙羰基、2，2-二氟丁酰基、(3-異丙基-1，2, 4- B,惡二唑-5-基)甲基、2-叔丁氧基-2-氧代乙基、叔丁氧基擬基、異丙氧基擬基、異丁氧基擬基、環(huán)戍基氧基擬基、(1，I, I, 3, 3, 3-六氟丙-2-基氧基)擬基、((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基)羰基、(I-甲基環(huán)丙氧基)羰基、仲丁氧基羰基、(四氫呋喃_3_基氧基)擬基、(1，I, I- 二氟丙-2-基氧基)擬基、(1，3- 二氟丙-2-基氧基)擬基、(I-氣丙_2-基氧基)擬基、3-異丙基_1，2, 4- Il惡_·Ρ坐-5-基、5-異丙基_1，2, 4- Il惡_.唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-叔丁基-I, 2，4-噁二唑-5-基、3-(丙-I-烯-2-基)_1，2，4-噁二唑-5-基、對甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4_甲氧基苯基、3_( 二氣甲基)苯基、4_氣苯基、4_氣_2_氣苯基、5_乙基-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-噠嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-噠嗪-6-基、5-氟-批唳~2~基、5-甲氧基-喃唳-2-基、(I-輕基丙-2_基氧基)擬基、苯氧基擬基、5-(2-氟丙-2-基)-1，2，4-B,惡二唑-3-基、(2，2，3，3-四氟環(huán)丁氧基)擬基、(1-(節(jié)基氧基)丙-2-基氧基)羰基、異丙基硫代羰基、5-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、(1，1，I-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基、環(huán)丙基硫代羰基、(I-(三氟甲基)環(huán)丙基)甲基、2，2, 3, 3-四氟丙基、(1-( 二氟甲基)環(huán)丁基)甲基和2，2, 2- 二氟乙基。
8.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R1 為 C(O)OR9 ;和 R9選自異丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基、I-甲基環(huán)丙基、I, 3- 二氟丙-2-基、I-氟丙-2-基、1，I, 1，3，3，3-六氟丙-2-基、1，I, I- 二氣丙_2_基、四氧咲喃-3-基和I-輕基丙-2-基。
9.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中 R1選自叔丁氧基擬基、異丙氧基擬基、異丁氧基擬基、環(huán)戍基氧基擬基、(I, I, I, 3, 3, 3-六氟丙-2-基氧基)擬基、((3-甲基氧雜環(huán)丁燒-3-基)甲氧基)擬基、(I-甲基環(huán)丙氧基)擬基、仲丁氧基擬基、(四氫呋喃-3-基氧基)擬基、(1,1，I-二氟丙-2-基氧基)擬基、(I, 3- 二氟丙-2-基氧基)擬基、(I-氟丙-2-基氧基)擬基、(I-輕基丙-2-基氧基)擬基、苯氧基擬基、(2，2, 3, 3-四氟環(huán)丁氧基)擬基和(1-(節(jié)基氧基)丙-2-基氧基)擬基。
10.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1 為 C(O)OR9 ； R9為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基或雜環(huán)基；其中所述C1-C6烷基任選取代有羥基或Rw ;和所述C3-C6環(huán)烷基任選取代有一個C1-C6烷基取代基；和 R10為雜環(huán)基，其任選取代有一個C1-C6烷基取代基。
11.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中 R1為1，2，4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個或兩個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自C2-C6烯基、C1-C4烷氧基X1-C6烷基、齒素、鹵代C1-C4烷氧基和鹵代C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中 R1為1，2，4-噁二唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個或兩個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自丙-I-烯-2-基、乙氧基、甲氧基、叔丁基、乙基、異丙基、甲基、氯、氟、三氟甲氧基、2-氟丙-2-基和三氟甲基。
13.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中 R1選自3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二 唑-5-基、3-叔丁 基-1，2，4-噁二 唑-5-基、3_(丙-I -烯-2-基)-1，2，4_噁二唑-5-基、對甲苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4_甲氧基苯基、3_( 二氣甲基)苯基、4_氣苯基、4_氣_2_氣苯基、5_乙基-喃啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-噠嗪-6-基、2-甲基-吡嗪-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-乙氧基-噠嗪-6-基、5-氟-吡啶-2-基和5-甲氧基-嘧啶-2-基。
14.權(quán)利要求1_3、6和7中任一項的化合物，其中 R2選自H、C1-C6烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、S(O)nR11和C(O)NR12R13 ;其中所述C1-C6烷基任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氨基、氰基和C(O)NR12R13 ； Rn選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選取代有一個或兩個鹵素;和 R12和R13各自獨(dú)立地為C1-C6烷基；或R12和R13與它們都連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選取代有一個或多個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和C1-C6烷氧基。
15.權(quán)利要求1_3、6和7中任一項的化合物，其中 R2選自H、甲基、異丙基磺酰基、甲基磺?；?、氰基、二甲基氨甲?；?、氟、噠嗪-4-基、1H-1，2，4-三唑-I-基、1，I- 二氧代-硫嗎啉-4-基、嗎啉-4-基、2-氰基乙基、環(huán)丙基磺?；?、2-氨基-3- (3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙基、乙基磺?；?、嘧啶-5-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-I-羰基和3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-I-基磺?；?。
16.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中 R2選自H、CV6烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、S(O)2R11和C(O)NR12R13;其中C1-C6烷基任選取代有氰基； Rn為C1-C6烷基；和 R12和R13各自獨(dú)立地為C1-C6烷基。
17.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中 R2選自H、甲基、異丙基磺?；?、甲基磺?；⑶杌?、二甲基氨甲酰基、溴、氟、噠嗪-4-基、1H-1，2，4-三唑-I-基、1，I-二氧代-硫嗎啉-4-基、嗎啉-4-基和2-氰基乙基。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H、甲基、甲基磺?；头?。
19.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中 R2選自H、C1-C6烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、S(O)2R11和C(O)NR12R13 ;其中C^6烷基任選取代有氰基； R3為H或CV4烷基磺?；?； R4為H或鹵素； R5為H、鹵素或C卜6燒基； R6為H或鹵素； Rn為C1^6烷基；和 R12和R13各自獨(dú)立地為CV6烷基。
20.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中 R2選自H、甲基、異丙基磺?；?、甲基磺酰基、氰基、二甲基氨甲?；?、氟、噠嗪-4-基、1H-1，2，4-三唑-I-基、1，I- 二氧代-硫嗎啉-4-基、嗎啉-4-基和2-氰基乙基; R3為H或甲基磺?；? R4為H或氟； R5為H、氟或甲基；和 R6為H或氟。
21.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Ii)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
22.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Ii)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
23.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Ic)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
24.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Ic)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
25.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(He)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
26.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(He)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
27.權(quán)利要求I的化合物，其選自式(Is)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
28.權(quán)利要求I的化合物，其選自以下化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 · 4-((Is，4s)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； · 4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； · 3-異丙基-5-(4-((Is, 4s)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； ·3-異丙基-5-(4- ((Ir, 4r) ~4~ (4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； · 4-((Ir，4r) -4- (2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； · 4-((Is，4s)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯；· ·4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡啶_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酷； ·5-乙基-2-(4-((Ir，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)嘧啶； ·5-乙基-2-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡啶_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)嘧啶； ·5-乙基-2-(4-((Is，4s)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)嘧啶； ·4-((Is，4s)-4-(5-(甲基磺?；?吡啶-2-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酷； · 4-((Ir, 4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙 酯；.4-((Ir,4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； .5-((4-((Ir，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)甲基)-3-異丙基-1，2，4-噁二唑； .3-異丙基-5-((4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡啶_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)甲基)_1，2，4-噁二唑； .5-(4-((Ir, 4r)-4-(2-氟_4_(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-3- (2-氟丙-2-基)-I, 2，4-噁二唑； .4-((Ir,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酷； .3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡啶_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-I, 2，4-噁二唑； .4-((Ir，4r)-4-(5-(二甲基氨甲酰基)-6-甲基吡啶_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸叔丁酯； .4-((Ir，4r)-4-(6-溴噠嗪-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； .4-((Ir, 4r)-4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； .4-((Ir, 4r)-4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； .4-((Ir，4r)-4-(4-氰基苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； .4-((Ir，4r)-4-(6-(甲基磺?；?噠嗪_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酷； .3-叔丁基-5-(4-((Ir，4r)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； . 3-叔丁基-5-(4-((lr，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； .3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； . 4-((Ir,4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酷； . 4-((Ir, 4r) -4- (5- (1H-1，2，4-三唑-I-基)吡嗪-2-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； .3-(2-氟丙-2-基)-5-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-I, 2，4-噁二唑； .4-((Ir，4r)-4-(4-(2-氰基乙基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； . 3，3-二甲基-I-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)丁-I-酮；.4-((Ir,4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丁酯； .5-氯-2-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)嘧啶； .2-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)乙酸叔丁 酯；4-((lr,4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸環(huán)戊酯； 5-異丙基-3-(4-((Ir,4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； 5-甲基-2-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)嘧啶； 2-(4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)_5_(三氟甲基)批唆; 2-甲基-1-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)丙-I-酮； 3-甲基-6-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)噠嗪； 4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I, I, I, 3, 3, 3-六氟丙-2-酯； 4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲酯； 2-甲基-5-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)吡嗪； (2-甲基環(huán)丙基)(4-((lr，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)甲酮； 4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸1_甲基環(huán)丙酷； 4-((Ir,4r)-4-(4-(lH-l，2，4-三唑-I-基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酷； .2，2-二氟-1-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)丁-I-酮； 5-氯-2-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)吡啶； I-(環(huán)丙基磺?；?-4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶； 3-乙氧基-6-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)噠嗪； 5-氟-2-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)吡啶； (R)-4-( (Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸仲丁酯；(S)-4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸仲丁酯；I-(異丙基磺酰基)-4_((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶；(S)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸四氫呋喃-3-酯； 4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)_1_對甲苯基哌啶； 4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)_1_ (4-(三氟甲基)苯基)哌啶； .4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)_1_(4-(三氟甲氧基)苯基)哌唳;.1-(4-甲氧基苯基)-4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶；.4-((Ir,4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)_1_(3-(三氟甲基)苯基)哌啶； .5-(2-氟丙-2-基)-3-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-I, 2，4-噁二唑； .4-((Ir, 4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸1，1，1_三氟丙-2-酯； . 4-((Ir, 4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸1_甲基環(huán)丙酯； . 4-((Ir, 4r)-4-(5-(lH-l，2，4-三唑-I-基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； I-(4-氟苯基)-4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶； I-(4-氯-2-氟苯基)-4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶； . 4-((Ir，4r)-4-(5-氰基吡嗪-2-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； . 5-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-3-(丙-I-烯-2-基)-I, 2，4-噁二唑； . 5-甲氧基-2-(4-((Ir，4r)-4-(4-(甲基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_基)嘧啶； . 4- ((Ir，4r) -4- (5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-1 -羧酸I，3- 二氟丙-2-酯； . 4-((Ir, 4r)-4-(5-(異丙基磺?；?卩比嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌唳_1_羧酸叔丁酯； . 2，2-二氟-1-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)丁-I-酮； (S)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I-氟丙_2_酯； (R)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I-氟丙_2_酯； (S)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(甲基磺酰基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I-羥基丙-2-酯。
29.權(quán)利要求I的化合物，其選自以下化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 . 4- ((Ir, 4r) -4- (5-(噠嗪-4-基)吡嗪-2-基氧基)環(huán)己基氧基)-哌啶_1_羧酸異丙酷； . 4-((Ir，4r)-4-(5-(1，I-二氧代-硫嗎啉-4-基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌P _1_羧酸異丙酯； . 4-((Ir，4r)-4-(5-嗎啉代吡嗪-2-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯；4-((Ir, 4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I, I, I- 二氟丙 _2_ 酯； 4-((Ir, 4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸1_氟丙-2-酯； (S)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I, I, I- 二氟丙 _2_ 酯； (R)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I, I, I- 二氟丙 _2_ 酯； 4-((lr，4r)-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯；4-((lr，4r)-446-(環(huán)丙基磺?；?-2-甲基吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌P _1_羧酸異丙酯；4-((Ir,4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸苯酯； 5-異丙基-3-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； 3-異丙基-5-(4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-1，2，4_ 噁二唑； 3-(4-((lr，4r)-4-(5-(lH-l，2，4-三唑-I-基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-5- (2-氟丙-2-基)-I, 2，4-噁二唑； 4-((Ir，4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸2，2，3，3-四氟環(huán)丁酯； 4-((Ir, 4r)-4-(5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I, I, I, 3, 3, 3-六氟丙-2-酯； 4-((Ir，4r)-4-(6-溴吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-((Ir, 4r)-4-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酷； 4- ((1S，4r) -4- (4- ((S) -2-氨基-3- (3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷 _1_ 基)~3~ 氧代丙基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 4-((Ir, 4r) -4- (6- (1H-1，2，4-三唑-I-基)吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 5-(4-((lr，4r)-4-(5-(lH-l，2，4-三唑-I-基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-3-異丙基-I, 2，4-噁二唑； 4-((IR, 4r) -4- (4- ((R) -2-氨基-3- (3，3- 二氟氮雜環(huán)丁烷-I-基)_3_ 氧代丙基)苯氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸異丙酯； 5-((Ir，4r)-4-(I-(3-異丙基-1,2，4-噁二唑-5-基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)-N, N- 二甲基吡嗪-2-甲酰胺； (R)-4-( (Ir，4r)-4-(5-(乙基磺酰基)吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I,I, I- 二氟丙 _2_ 酯； 4-((Ir，4r)-4-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-((Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-((Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； (5-((Ir，4r)-4-(I-(3-異丙基-1,2，4-噁二唑-5-基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)吡嗪-2-基)(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-I-基)甲酮； 4-((Ir, 4r)-4-￠-(乙基磺?；?-2-甲基吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 3-異丙基-5-(4-((Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)-I, 2，4-噁二唑； 4-((Ir，4r)-4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酷； (S)-4-( (Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺?；?吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸I-(芐基氧基)丙-2-酯； (S)-4-((Ir，4r)-4-(2-甲基_6_(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸I-羥基丙-2-酯； (R)-4-( (Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺?；?吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌唳_1_羧酸1，I, I- 二氟丙_2_酯；和 (S)-4-((Ir，4r)-4-(2-甲基_6_(甲基磺?；?吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸I, 1,1-三氟丙-2-酯。
30.權(quán)利要求I的化合物，其選自以下化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 4-((Ir, 4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； (R)-4-( (Ir，4r)-4-(3-甲基-5-(甲基磺?；?吡嗪_2_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-羧酸1,1, I-三氟丙-2-酯； 4-((Ir，4r)-4-(4-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-I-基磺?；?苯氧基)環(huán)己基氧基)哌P _1_羧酸異丙酯； 5-乙基-2-(4-((Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)嘧啶； 5-甲基-2-(4-((Ir，4r)-4-(2-甲基_6_(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶-I-基)嘧啶； 4-((Ir，4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺?；?吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_硫代羧酸S-異丙酯； 2-甲基-3-((Ir，4r)-4-(I-(5-甲基吡啶_2_基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)-6-(甲基磺酰基)吡啶； 3-((Ir,4r) -4-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)_2_甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶； 2-甲基-6-(甲基磺酰基)-3- ((Ir, 4r) -4-(1- (((R) _1，1，I-三氟丙_2_基氧基)羰基)哌唳~4~基氧基)環(huán)己基氧基)批唳I-氧化物； 4-((Ir，4r)-4-(4-甲基-6-(甲基磺?；?吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-((Ir，4r)-4-(5-甲基-6-(甲基磺?；?吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-((Ir, 4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I, I, I-三氟-2-甲基丙-2-酯； 4-((Ir, 4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_羧酸I-甲基環(huán)丙酯； 4-((Ir, 4r)-4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基氧基)環(huán)己基氧基)哌啶_1_硫代羧酸S-環(huán)丙酯； 2-(甲基磺酰基)-5- ((Ir, 4r) -4-(1-((I-(三氟甲基)環(huán)丙基)甲基)哌啶_4_基氧 基)環(huán)己基氧基)卩比嚷； 2_(甲基磺?；?-5-((Ir，4r)-4-(I-(2，2，3，3-四氟丙基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)批嚷； 2-(甲基磺?；?-5- ((Ir, 4r) -4-(1-((I-(三氟甲基)環(huán)丁基)甲基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)卩比嚷；和 2_(甲基磺酰基)-5-((Ir，4r)-4-(I-(2，2，2-三氟乙基)哌啶_4_基氧基)環(huán)己基氧基)吡嗪。
31.組合物,其包含權(quán)利要求1-30中任一項的化合物。
32.組合物，其包含權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和藥用載體。
33.制備組合物的方法，包括將權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和藥用載體混合的步驟。
34.制備組合物的方法，包括將權(quán)利要求1-30中任一項的化合物、第二種藥物和藥用載體混合的步驟，其中所述第二種藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
35.藥物產(chǎn)品，其選自藥物組合物、制劑、劑型、組合制劑、雙包裝和試劑盒；所述藥物產(chǎn)品包含權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和第二種藥物，所述第二種藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
36.在個體中治療選自以下障礙的方法GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿??；和肥胖癥；所述方法包括向需要所述治療的所述個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物；權(quán)利要求31或32的組合物；或權(quán)利要求35的藥物產(chǎn)品。
37.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物、權(quán)利要求31或32的組合物或權(quán)利要求35的藥用產(chǎn)品在制備用于在個體中治療障礙的藥品中的用途，其中所述障礙選自GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿病；和肥胖癥。
38.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物、權(quán)利要求31或32的組合物或權(quán)利要求35的藥用產(chǎn)品，其用在通過療法治療人或動物的方法中。
39.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物、權(quán)利要求31或32的組合物或權(quán)利要求35的藥用產(chǎn)品，其用在在個體中治療障礙的方法中，其中所述障礙選自GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙型糖尿?。缓头逝职Y。
40.藥用產(chǎn)品，其選自藥物組合物、制劑、劑型、組合制劑、雙包裝和試劑盒；所述藥用產(chǎn)品包含權(quán)利要求1-30中任一項的化合物，所述藥用產(chǎn)品用于在個體中治療選自下面的障礙GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿病；和肥胖癥。
41.在個體中治療選自以下障礙的方法GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿?。缓头逝职Y；所述方法包括向需要所述治療的所述個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和治療有效量的第二種藥物；其中所述第二種藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
42.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物與第二種藥物的組合在制備用于治療選自以下障礙的藥品中的用途=GPRl 19-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿??；和肥胖癥；其中所述第二種藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
43.藥物與權(quán)利要求1-30中任一項的化合物的組合在制備用于治療選自以下障礙的藥品中的用途GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿病；和肥胖癥；其中所述藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
44.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物與第二種藥物的組合用在通過療法治療人或動物的方法中。
45.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物與第二種藥物的組合在個體中治療選自以下的障礙GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿?。缓头逝职Y；其中所述第二種藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
46.藥物與權(quán)利要求1-30中任一項的化合物的組合用在通過療法治療人或動物的方法中。
47.藥物與權(quán)利要求1-30中任一項的化合物的組合在個體中治療選自以下的障礙GPRl 19-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿??；和肥胖癥；其中所述藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
48.藥用產(chǎn)品，其選自藥物組合物、制劑、劑型、組合制劑、雙包裝和試劑盒；所述藥用產(chǎn)品包含權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和第二種藥物；所述藥用產(chǎn)品用在通過療法治療人或動物的方法中。
49.藥用產(chǎn)品，其選自藥物組合物、制劑、劑型、組合制劑、雙包裝和試劑盒；所述藥用產(chǎn)品包含權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和第二種藥物，所述藥用產(chǎn)品用于在個體中治療選自以下的障礙=GPRl 19-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；以低骨量為特征的病癥；神經(jīng)障礙；代謝-相關(guān)障礙；11型糖尿?。缓头逝职Y；其中所述第二種藥物選自=DPP-IV抑制劑、雙胍、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲、SGLT2抑制劑和氯茴苯酸。
50.權(quán)利要求34的方法；權(quán)利要求35、48和49中任一項的藥用產(chǎn)品；權(quán)利要求42或43的用途；權(quán)利要求44或45的化合物；或權(quán)利要求46或47的藥物；其中所述藥物和所述第二種藥物選自 A.DPP-IV抑制劑，其選自以下DPP-IV的抑制劑及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 . 3 (R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7-基]-4- (2，4，5-三氟苯基)丁 -I-酮； 1-[2-(3-輕基金剛燒-I-基氨基)乙酸基]卩比咯燒-2(S)-甲臆； (IS, 3S, 5S) -2- [2 (S)-氨基-2- (3-輕基金剛燒-I-基)乙酸基]~2~氮雜二環(huán)[3. I. O]己燒_3_甲臆；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-I-基]-3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-I-基甲基]芐腈； 8- [3 (R)-氨基哌啶-I-基]-7- (2- 丁炔基)-3-甲基-I- (4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黃嘌呤； I-[N- [3 (R)-吡咯烷基]甘氨?；鵠吡咯烷-2 (R)-基硼酸； 4(幻-氟-1-[2-[(11 ，35)-3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]乙?；鵠吡咯烷-2 (S)-甲腈；I- [ (2S, 3S, I IbS) -2-氛基-9, 10- 二甲氧基-2, 3, 4, 6, 7, I Ib-六氫-IH-批 P定并[2，I-a]異喹啉-3-基]-4 (S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮； (2S, 4S)_2_氰基-4-氟-1_[(2-輕基-1，I-二甲基)乙基氨基]乙酰基卩比咯燒； 8_(順式-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-I-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁 -2-烯基)-I-(2-氧代-2-苯基乙基)-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮； 1-((3S, 4S) -4-氨基-I-(4- (3，3_ 二氟吡咯烷-I-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮； (R) -2- ((6- (3-氨基哌啶-I-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲基)-4_氟芐腈； 5-{⑶-2- [2-(⑶-2-氰基-吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基} -5- (1H-四唑-5-基)10，11- 二氫-5H- 二苯并[a，d]環(huán)庚烯-2，8- 二羧酸二 -二甲基酰胺； ((2S，4S)-4-(4-(3-甲基-I-苯基-IH-吡唑_5_基)哌嗪-I-基)吡咯烷_2_基)(噻唑烷-3-基)甲酮； (2S, 4S) -1-[2-[ (4-乙氧基羰基二環(huán)[2. 2. 2]辛-I-基)氨基]乙?；鵠_4_氟卩比咯燒-2-甲臆； 6-[ (3R) -3-氨基-哌啶-I-基]-5- (2-氯-5-氟-芐基)-I, 3- 二甲基_1，5- 二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二酮； 2-({6- [ (3R) -3-氨基-3-甲基哌啶-I-基]-I，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟芐腈； (2S)-I-{[2- (5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈； (2S) -I- {[1，I- 二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-I-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈； (3，3- 二氟吡咯烷- I-基)-((2S，4S) -4- (4-(嘧啶_2_基)哌嗪- I-基)吡咯烷-2-基)甲酮； (2S, 4S)-l-[ (2S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟卩比咯燒-2-甲腈；(2S，5R)-5-乙炔基-I-{N-(4-甲基-I-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶_4_基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和 (1S, 6 -3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪_7(8Η)_基]羰基} -6- (2，4，5-三氟苯基)環(huán)己-3-烯-I-胺； B.雙胍，其選自以下雙胍及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 (苯基乙基)雙胍； ~■甲基雙狐； 丁基雙狐；和 1_ (對-氯苯基)_5_異丙基雙狐； C.α-糖苷酶抑制劑，其選自以下α-糖苷酶抑制劑及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 (2R, 3R, 4R, 5R) -4- ((2R, 3R, 4R, 5S, 6R) ~5~ ((2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -3，4- 二羥基-6-甲基-5-((15，41 ，55，65)-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)環(huán)己_2_烯基氨基)四氫-2Η-吡喃-2-基氧基)_3，4- 二羥基-6-(羥基甲基)四氫-2Η-吡喃-2-基氧基)-2，3，5，6-四羥基己醛； (2R, 3R, 4R, 5S)-l-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)哌啶-3，4，5-三醇；和(1S，2S，3R，4S，5S)-5_(1，3- 二羥基丙_2_基氨基)-1-(羥基甲基)環(huán)己烷-1，2，3,4-四醇； D.磺酰脲，其選自以下磺酰脲及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 N-(4-(N-(環(huán)己基氨甲?；?氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)； 5-氯-N-(4-(N-(環(huán)己基氨甲?；?氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；和 3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((Ir，4r)-4-甲基環(huán)己基氨甲?；?氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代_2，5- 二氫-IH-吡咯-I-甲酰胺； E.SGLT2抑制劑，其選自以下SGLT2抑制劑及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氯-3- (4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇； 碳酸((2R，3S, 4S, 5R, 6S) -3，4，5-三羥基-6- (4- (4-異丙氧基芐基)_1_異丙基_5_甲基-IH-吡唑-3-基氧基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯；和 碳酸((2R，3S, 4S, 5R, 6S)-3, 4，5-三羥基-6-(2-(4-甲氧基芐基)苯氧基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲酯·乙酯；和 F.氯茴苯酸，其選自以下氯茴苯酸及其藥用鹽、溶劑化物和水合物 (S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-I-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸； (R) -2- ((Ir, 4R) -4-異丙基環(huán)己烷甲酰氨基)_3_苯基丙酸；和(S)-2-芐基-4- ((3aR, 7aS)-IH-異吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)_4_ 氧代丁酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ia)化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，其作為單一藥物或與一種或多種其它藥物諸如DPP-IV抑制劑、雙胍、SGLT2抑制劑或α-糖苷酶抑制劑組合用于治療例如選自以下的障礙GPR119-受體-相關(guān)障礙；通過增加血液腸降血糖素水平而得到改善的病癥；代謝-相關(guān)障礙；II型糖尿病；肥胖癥；和與它們相關(guān)的并發(fā)癥。
文檔編號A61K31/454GK102918027SQ201180027577
公開日2013年2月6日 申請日期2011年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者R.M.瓊斯, 韓相敦, D.J.布扎德, J.萊曼, S.納拉亞南, 岳大偉 申請人:艾尼納制藥公司