專利名稱：用于hrt的低劑量的固體口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于激素替代療法(HRT)的低劑量的劑型。更具體地，本發(fā)明涉及ー種包含約O. 5mg雌ニ醇(縮寫為“E2”)和約O. 5mg屈螺酮(縮寫為“DRSP”)、以及至少一種可藥用賦形劑的固體ロ服劑型。盡管E2和DRSP劑量低，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)極高比例的患中度至重度熱潮紅的婦女實(shí)際上響應(yīng)本治療。因此，本發(fā)明的劑型可被用作維持HRT或當(dāng)HRT開始時可已被使用。
背景技術(shù)：
雌激素，且特別是E2已經(jīng)被使用數(shù)十年用于治療雌激素缺乏癥，即血管舒縮癥。熱潮紅是最常見和令人討厭的絕經(jīng)期臨床癥狀，影響大約75%的絕經(jīng)后婦女(Sternset al. Lancet 2002; 360; 1851-1861 )0其他的絕經(jīng)期癥狀包括情緒變化、尿生殖變化、性功能障礙、皮膚變化。熱潮紅發(fā)生率的増加與伴隨絕經(jīng)的內(nèi)源的雌激素水平降低有夫。絕 經(jīng)期癥狀引起不適和痛苦，等級從可忍受的至有時嚴(yán)重到足以影響婦女的生活質(zhì)量。在絕經(jīng)期內(nèi)源的雌激素的減少還加快慢性疾病的風(fēng)險，例如骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(Slemenda etal. Epidemiology of Osteoporisis. In:Treatment οι the Postmenopausal Woman Basicand Clinical Aspects. Raven Press. New York. 1994,第 161-168 頁)。目前，在美國有超過4000萬的絕經(jīng)婦女且?guī)缀跗渲械囊话霝?3歲以上(Warren et al. Clin Obstet Gynecol2004; 47 (2) ; 450-470)。由于預(yù)期壽命持續(xù)增加，大多數(shù)婦女的一生將有三分之一的時間在絕經(jīng)后渡過。雖然根據(jù)個體反應(yīng)在治療期間調(diào)整E2劑量，當(dāng)然，建立最低的E2劑量是重要的，所述E2劑量應(yīng)確信可用于啟動或維持治療。重要因素，其與確定E2最低初始劑量有夫，包括血管舒縮癥狀快速和充足的解除，且對大多數(shù)婦女的適用性。除有效外，所述初始劑量或維持劑量應(yīng)當(dāng)被良好耐受。Notelovitz et al. (Obstet Gynecol 2000; 95 (5) ; 726-731)評估了用于在需要治療中度和重度血管舒縮癥狀的絕經(jīng)婦女中癥狀的緩解的一系列的E2劑量，且使用所收集的數(shù)據(jù)確定理想的最低初始劑量。更具體地，Notelovitz et al.進(jìn)行了ー個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的12周研究，其中具有中度或重度熱潮紅的333位絕經(jīng)婦女被分配用0. 25mgE2、0. 5mg E2、lmg E2、2mg E2或安慰劑(ロ服給藥)治療。每天記錄熱潮紅的次數(shù)和嚴(yán)重程度。Notelovitz et al.發(fā)現(xiàn)了 E2劑量和血管舒縮癥狀減少之間的顯著線性劑量-響應(yīng)關(guān)系，其通過中度至重度熱潮紅的次數(shù)以及熱潮紅每周加權(quán)得分進(jìn)行評估。在所述12周的治療階段結(jié)束時，相比安慰劑組，在O. 5mg、Img和2mg組中熱潮紅的次數(shù)以及熱潮紅每周加權(quán)得分的減少顯著更高。但是，在第4周，僅Img和2mg組顯示了與安慰劑組相比的顯著性。因此,Notelovitz et al.推斷Img E2是用于在絕經(jīng)婦女中治療中度至重度絕經(jīng)期癥狀最有用的起始劑量。根據(jù)Notelovitz et al.更低的劑量或需要更多時間(O. 5mgE2)或?qū)贾卸戎林囟妊苁婵s癥的婦女的癥狀緩解是無效的(O. 25mg E2)。相反，更高的2mg E2劑量對癥狀緩解有效，但是其與增加的雌激素相關(guān)的不良事件有關(guān)。然而,且正如婦女健康倡議(Women’s Health Initiative, WHI)所強(qiáng)調(diào)的,仍然需要開發(fā)和研究出具有更低劑量E2的劑型用于血管舒縮癥的治療。特別地，需要開發(fā)出具有更低劑量E2的劑型用于血管舒縮癥的治療，其具有快速且可靠的起效，并因此適用于當(dāng)激素替代療法開始時已經(jīng)被使用，由此避免用含有更高劑量E2的劑型初始治療。這也在FDA指南中被強(qiáng)調(diào)，其中鼓勵提案人研究劑量方案和藥物輸送體系，實(shí)現(xiàn)效力同時具有最低可能的暴露(Guidance for Industry:Estrogen and Estrogen/Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and VaginalAtrophy Symptoms-Recommendations for Clinical Evaluation;U. S. Department ofHealth and Human Services;Food and Drug Administration;CDER;January 2003)。包含E2和DRSP結(jié)合的劑型已經(jīng)被記載于WO 01/52857。盡管低劑量的E2劑型形 式上包含在WO 01/52857的公開內(nèi)容中，然而其中描述的優(yōu)選的E2劑量為lmg。低劑量的僅含E2的劑型被記載于WO 2006/048261。一種HRT產(chǎn)品，Ange丨iq(W,其含有l(wèi)mg E2和0. 5mg DRSP,已經(jīng)在美國被批準(zhǔn)上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目前令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，對于先前被認(rèn)為過低的E2劑量，如果所述低E2劑量與低劑量的DRSP結(jié)合，則該劑量在提供對中度至重度血管舒縮癥狀快速和充足的緩解中有效。如本文提供的實(shí)施例明顯看出的，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)極高比例的患中度至重度熱潮紅的婦女響應(yīng)用包含低劑量的E2 (約0. 5mg)——當(dāng)與低劑量的DRSP (約0. 5mg)結(jié)合時——的固體口服劑型的治療。因此，所述劑型對已處于前幾周治療中的絕經(jīng)后婦女有效地提供對中度至重度血管舒縮癥狀——特別是中度至重度熱潮紅——充足的緩解。所述低劑量的劑型可因此被用于啟動激素替代療法或者可作為維持治療。此外，本發(fā)明所述低劑量的劑型改善出血行為，特別地，其降低突破性出血的頻率(增加閉經(jīng)的發(fā)生率)。因此，在第一個方面，本發(fā)明涉及包含約0. 5mg E2和約0. 5mgDRSP、以及至少一種可藥用賦形劑的固體口服劑型。在第二個方面，本發(fā)明涉及一種由若干獨(dú)立包裝的且單獨(dú)可移動的本發(fā)明的固體口服劑型組成的包裝單元，且預(yù)定口服給藥期為至少21天。在另一個方面，本發(fā)明涉及用作藥劑的本發(fā)明的固體口服劑型。在又一個方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、治療或減輕婦女的血管舒縮癥狀的本發(fā)明的固體口服劑型。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于降低婦女的突破性出血的頻率或增加閉經(jīng)的出現(xiàn)率的本發(fā)明的固體口服劑型。在又一個方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、治療或減輕婦女的血管舒縮癥狀的方法，所述方法包括將本發(fā)明的劑型給藥至需要的婦女。在又一個方面，本發(fā)明涉及一種用于降低婦女的突破性出血的頻率或增加閉經(jīng)的出現(xiàn)率的方法，所述方法包括將本發(fā)明的劑型給藥至需要的婦女。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明針對一種包含約O. 5mg E2和約O. 5mg DRSP,以及至少一種可藥用賦形劑的固體口服劑型。如上文所示，響應(yīng)這種低劑量治療的患者數(shù)目令人驚訝得高。如本文提供的實(shí)施例所示，研究了四個患者組；一個安慰劑組、一個接受O. 3mg E2(不含DRSP)的第一治療組、一個接受O. 5mg E2結(jié)合O. 25mg DRSP的第二治療組以及一個接受O. 5mg E2結(jié)合O. 5mg DRSP的第三治療組。如實(shí)施例中所示的數(shù)據(jù)非常清楚地顯示的，在第三治療組中的響應(yīng)者的數(shù)目比在第一和第二治療組中的響應(yīng)者數(shù)目以及在安慰劑組中的數(shù)目顯著更高。雖然相同的E2劑量被給藥至第二和第三治療組的受試者，在第三治·療組中為響應(yīng)者的受試者比例高達(dá)75. 8%，其應(yīng)當(dāng)對比于第二治療組中62. 7%的響應(yīng)者。因?yàn)楸娝苤邮苡肁ngeli(f制劑的HRT的響應(yīng)者數(shù)目較高，本身令人驚訝地，當(dāng)E2和DRSP的劑量降低50% (相比于Angeliq 制劑中E2和drsp的劑量)時，在第二治
療組中響應(yīng)者的數(shù)目沒有降低至低于50%。事實(shí)上，且如上文所述，在第二治療組中為響應(yīng)者的受試者比例高達(dá)62. 7%。但是，當(dāng)DRSP的劑量從O. 25mg增加至O. 5mg時似乎存在非常強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，因?yàn)?，如上文提及的，響?yīng)者的比例隨后從62. 7%增加至75. 8%，盡管E2的劑量保持在一定水平(O. 5mg)。DRSP是具有抗醛固酮活性的孕激素，其已經(jīng)與E2結(jié)合被開發(fā)用于HRT，并構(gòu)成市售的HRT產(chǎn)品(Ange丨iq ，參見前文)的部分。drsp的特別之處還在于藥理學(xué)性質(zhì)，所述藥理學(xué)性質(zhì)與當(dāng)今使用的其他的合成孕激素的藥理學(xué)性質(zhì)相比更緊密地與內(nèi)源的孕激素相關(guān)。在HRT產(chǎn)品中摻入DRSP的主要原因是DRSP保護(hù)子宮內(nèi)膜免于E2的不良影響。迄今為止，沒有建立DRSP對預(yù)防、治療或減輕血管舒縮癥狀的任意影響的臨床證明。因此，本文報道的數(shù)據(jù)的確令人驚訝。此外，與HRT產(chǎn)品一例如Angeliq#—的持續(xù)給藥有關(guān)的常見問題是突破性出血的發(fā)生。本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明低劑量的劑型與含有更高E2劑量的HRT產(chǎn)品相比，在婦女中，特別在絕經(jīng)后婦女中，引起更少的突破性出血。本文使用的術(shù)語“響應(yīng)者”被定義為在第4周每天的中度至重度熱潮紅減少(與基線相比)彡2. 7、且在第12周每天的中度至重度熱潮紅減少(與基線相比)彡5. 8的婦女。本文中，所述術(shù)語“E2”(或“雌二醇”)旨在表示E2可以是17-α-Ε2或17-β_Ε2的形式。優(yōu)選地，所述Ε2是17-β-Ε2的形式。所述術(shù)語“Ε2”(或“雌二醇”)還涵蓋Ε2的水合形式，特別是Ε2的半水合物。應(yīng)當(dāng)理解本文提及的所有Ε2劑量均指的是無水Ε2。因此，如果使用Ε2的水合物，例如Ε2的半水合物，則其將理解為應(yīng)當(dāng)使用與無水Ε2的所述劑量等摩爾的劑量。例如，可容易地計算出O. 5mg無水Ε2的劑量相當(dāng)于O. 5x1. 033mg=0. 52mg的E2半水合物的劑量。所述術(shù)語“E2”(或“雌二醇”)還包括E2的可藥用酯，例如E2苯甲酸酯或E2戊酸酯，特別是E2戊酸酯。所述術(shù)語“約O. 5mg E2”旨在表示也可以使用略低于或略高于O. 5mg的劑量，例如在O. 45-0. 55mg范圍內(nèi)的E2劑量，例如O. 48-0. 52mg。E2劑量的具體實(shí)例包括O. 45mg、
O.46mg、0. 47mg、0. 48mg、0. 49mg、0. 50mg、0. 51mg、0. 52mg、0. 53mg、0. 54mg 和 0. 55mg。優(yōu)選的E2劑量為0. 50mg。如將被理解的，可以使用相似的略低或略高劑量的E2的半水合物和E2的可藥用酯。同樣地，所述術(shù)語“約O. 5mg DRSP”旨在表示也可以使用略低于或略高于O. 5mg的劑量，例如在O. 45-0. 55mg范圍內(nèi)的DRSP劑量，例如O. 48-0. 52mg。DRSP劑量的具體實(shí)例包括 O. 45mg、0. 46mg、0. 47mg、0. 48mg、0. 49mg、0. 50mg、0. 51mg、0. 52mg、0. 53mg、0. 54mg 和
0.55mg。優(yōu)選的DRSP劑量為0. 50mg。血管舒縮癥狀包括但是不限于熱潮紅、出汗攻擊(sweating attacks)例如盜汗和心悸。所述血管舒縮癥狀可以是如FDA指南(前文引用的)定義的“輕度”、“中度”或“重度”。因此，在本申請上下文中，術(shù)語“輕度血管舒縮癥狀”被定義為“有熱的感覺，沒有出汗”;術(shù)語“中度血管舒縮癥狀”被定義為“有熱的感覺并出汗，但是能繼續(xù)活動”;且術(shù)語“重度血管舒縮癥狀”被定義為“有熱的感覺并出汗，造成活動中止”。雌激素缺乏的心理學(xué)癥狀包括但是不限于失眠癥以及其他睡眠病況、記憶力差、失去信心、情緒變化、焦慮、性欲降低、難以集中注意力、難以作出決定、精力和內(nèi)驅(qū)力減少、·易怒(irritability)和哭泣發(fā)作(crying spells)。上述癥狀的治療或減輕可與婦女的圍絕經(jīng)期(perimenopausal)階段或絕經(jīng)之后相關(guān)，有時在之后很長一段時間相關(guān)。預(yù)期本發(fā)明的劑型還適用于在圍絕經(jīng)期階段、在絕經(jīng)期或絕經(jīng)后階段中的這些癥狀以及其他短暫的癥狀。此外，如果所述雌激素缺乏的原因是性腺功能減退、閹割或原發(fā)性卵巢功能衰竭，則上文提及的癥狀可以被減輕。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型被用于預(yù)防、治療或減輕雌激素缺乏的永久影響。永久影響包括身體變化例如泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛發(fā)分布的變化、毛發(fā)厚度、皮膚狀況的變化以及骨質(zhì)疏松癥。泌尿生殖器萎縮以及與其相關(guān)的病況例如陰道干澀、陰道PH增加以及隨后菌叢的變化，或?qū)е滤鑫s的事件例如血管供應(yīng)降低、彈性纖維斷裂、膠原纖維融合或細(xì)胞體積減少，是被認(rèn)為特別與用本發(fā)明的劑型預(yù)防、治療或減輕特別相關(guān)的癥狀。此外，本發(fā)明的劑型還被認(rèn)為與其他的與雌激素缺乏有關(guān)的泌尿生殖器改變、粘液產(chǎn)生減少、細(xì)胞群變化、糖原產(chǎn)生減少、乳酸桿菌生長減少或鏈球菌、葡萄球菌或大腸桿菌生長增加相關(guān)。通過給予本發(fā)明所述劑型可預(yù)防或可治療的其他相關(guān)的改變是那些可使陰道易受損傷或感染的改變，例如滲出性排出、陰道炎和交媾困難。此外，尿路感染和失禁是與降低的雌激素水平相關(guān)的其他常見癥狀。本發(fā)明的其他實(shí)施方案包括預(yù)防、治療或減輕與雌激素缺乏相關(guān)的身體變化，例如皮膚狀況的變化、毛發(fā)分布的變化、毛發(fā)厚度、乳房萎縮或骨質(zhì)疏松癥。此外，骨去礦化、骨量和骨密度的減少、小梁變薄和中斷，和/或隨之發(fā)生的骨折或骨變形的增加被認(rèn)為特別相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防性治療是本發(fā)明所述劑型的令人關(guān)注的治療性應(yīng)用。本發(fā)明的一個特別令人關(guān)注的實(shí)施方案針對減少以下癥狀的頻率、持久性、持續(xù)時間和/或嚴(yán)重程度熱潮紅(特別是中度至重度熱潮紅)、出汗發(fā)作、心悸、睡眠狀況、情緒變化、神經(jīng)過敏、焦慮、記憶力差、失去信心、性欲減退、注意力不集中、精力減少、內(nèi)驅(qū)力減少、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛發(fā)分布變化、毛發(fā)厚度、皮膚狀況變化和骨質(zhì)疏松癥(包括骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防)，最顯著的是熱潮紅、出汗發(fā)作、心悸、睡眠狀況、情緒變化、神經(jīng)過敏、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮，以及骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防或管理。本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實(shí)施方案針對預(yù)防、治療或減輕熱潮紅、出汗發(fā)作、心悸、睡眠狀況、情緒變化、神經(jīng)過敏、焦慮、記憶力差、失去信心、性欲減退、注意力不集中、精力減少、內(nèi)驅(qū)力減少、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛發(fā)分布變化、毛發(fā)厚度、皮膚狀況變化和骨質(zhì)疏松癥(包括骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防)，最顯著的是熱潮紅、出汗發(fā)作、心悸、睡眠狀況、情緒變化、神經(jīng)過敏、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮，以及骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防或管理。如將被理解的，本發(fā)明所述劑型適于已經(jīng)用作上文提及的病況的初始治療，特別用于預(yù)防、治療或減輕中度至重度血管舒縮癥狀例如熱潮紅。或者，本發(fā)明所述劑型可用作維持治療，即患血管舒縮癥的婦女可在用更高劑量的HRT產(chǎn)品例如Ange丨iq 初始治療后切換到本文所述的HRT產(chǎn)品。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明待治療的婦女為絕經(jīng)后婦女。所述術(shù)語“圍絕經(jīng)期”、“絕經(jīng)期”和“絕經(jīng)后”以其常規(guī)意義使用，例如，如“Menopause Practice:A Clinicians’ s Guide”，第三版，2007, The North AmericanMenopause Society(NAMS)中A部分定義的。更具體地,所述術(shù)語“絕經(jīng)期”應(yīng)理解為最后的自然(卵巢誘導(dǎo)的)月經(jīng)。其是單一事件且是依賴年齡的卵泡功能障礙的結(jié)果。絕經(jīng)期是 由卵巢減少其性激素即雌激素和孕激素的產(chǎn)生而導(dǎo)致的。當(dāng)卵泡的數(shù)目低于某一閾值時，卵巢不再產(chǎn)生成熟的卵泡和性激素。所述再生能力以絕經(jīng)期結(jié)束。所述圍絕經(jīng)期階段以當(dāng)周期變得無規(guī)律的時更年期癥狀的開始而開始且在絕經(jīng)期一年后結(jié)束。圍絕經(jīng)期階段的結(jié)束可在不出血的延長的一段時間后被確認(rèn)。絕經(jīng)后是在絕經(jīng)期開始并持續(xù)至死亡的階段。根據(jù)本發(fā)明待治療的婦女可以是子宮被切除的或子宮未被切除的婦女。在本發(fā)明的一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明待治療的婦女是子宮未被切除的婦女，特別是子宮未被切除的絕經(jīng)后婦女。子宮切除術(shù)是子宮的外科切除。全子宮切除術(shù)是切除子宮和宮頸。部分子宮切除術(shù)是切除子宮留下宮頸殘端(也稱為上子宮頸(supra-cervical))。子宮切除術(shù)可伴隨著卵巢的外科切除(卵巢切除術(shù))。生殖腺、卵巢的切除是女性閹割(female castration)。接受雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)(切除雙側(cè)卵巢，即閹割)的全子宮切除術(shù)的婦女失去其激素生成的大部分，包括許多雌激素和孕激素。經(jīng)歷自然絕經(jīng)期的婦女具有完整的且功能性的婦女器官，而被切除子宮以及被閹割的婦女沒有所述完整的且功能性的女性器官。因此，在本發(fā)明上下文中所述術(shù)語“被切除子宮的婦女”指的是接受了完全或部分子宮切除術(shù)的婦女，且“未被切除子宮的婦女”指的是沒有接受完全或部分子宮切除術(shù)的婦女。如前文討論的，本發(fā)明所述劑型適于已經(jīng)用作上文提及的病況的初始治療，特別用于預(yù)防、治療或減輕中度至重度血管舒縮癥狀例如熱潮紅。因此，在一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型被給藥至下述婦女，所述婦女先前沒有接受雌激素治療，或其目前沒有接受雌激素治療。在本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型被給藥至下述婦女，所述婦女先前已接受雌激素治療，或其目前正接受雌激素治療，特別是其中E2的每天給藥劑量>0. 5mg的雌激素治療。在本發(fā)明上下文中，所述術(shù)語“口服固體劑型”通常指的是片劑(既包括僅可吞咽的也包括可咀嚼的形式)、膠囊劑、顆粒劑、封裝有顆粒的囊劑和丸劑。因此，本發(fā)明的劑型可以是片劑、膠囊劑、囊形片(gelcap)、顆粒劑、囊劑或丸劑的形式。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型是片劑或膠囊劑的形式，特別是片劑的形式。本發(fā)明的劑型優(yōu)選以速釋劑型的形式提供。當(dāng)在本文使用時，術(shù)語“速釋”表示至少一種、但是優(yōu)選兩種活性成分，當(dāng)經(jīng)歷在900ml水或900ml O. IN HCl中在37° C下使用USP XXIII漿法II以50rpm的攪拌速度操作的溶出實(shí)驗(yàn)時，至少70%在30分鐘內(nèi)溶出。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一種、或優(yōu)選兩種活性成分，當(dāng)經(jīng)歷上文描述的溶出實(shí)驗(yàn)時，至少80%在30分鐘內(nèi)溶出。在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一種、或優(yōu)選兩種活性成分的，當(dāng)經(jīng)歷上文描述的溶出實(shí)驗(yàn)時，至少90%在30分鐘內(nèi)溶出。速釋劑型的制備對技術(shù)人員是眾所周知的。影響溶出特性的各種因素的一般描述記載于例如 Remington，s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，1990,第 31 章，第 591-595頁。例如，速釋劑型可通過提供微?；问降幕钚猿煞侄苽?，例如在WO 01/52857中描述的。或者，活性成分可沉積于惰性載體顆粒的表面——例如通過在合適的有機(jī)溶劑中溶解活性成分且隨后將所述活性成分噴涂于所述惰性載體顆粒的表面——，例如在WO 01/52857中描述的。作為另一個替代方案，速釋劑型可通過在劑型中摻入促溶賦形劑而制備，例如在WO 01/52857中描述的。優(yōu)選的促溶賦形劑為表面活性劑，例如由WO2006/128907的第5頁第5行至第7頁第4行提及的那些。在這些表面活性劑中，優(yōu)選所稱的 聚山梨醇酯，特別是聚山梨醇酯80。如將對技術(shù)人員已知的，聚山梨醇酯以商標(biāo)Tween 市售。作為又一個替代方案，速釋劑型可通過提供無定形形式的活性成分而制備，例如在wo2009/138224中描述的。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“微?；北硎净钚猿煞志哂邢挛牡挠杉す庋苌錅y定的粒徑分布90%的顆粒具有彡20 μ m的直徑，且50%的顆粒具有彡IOym的直徑，優(yōu)選彡5 μ m。應(yīng)理解，所述術(shù)語“微?；边€表示由激光衍射測定的粒徑分布使得90%的顆粒具有大于
O.I μ m的直徑,優(yōu)選大于O. 2 μ m。通過激光衍射對粒徑的測定可以使用Sympatec HELIOS,在l-4bar的壓力下(離散)操作進(jìn)行。如上文提及的，本發(fā)明的劑型優(yōu)選呈現(xiàn)活性成分的速釋。這反過來意味著所述劑型的崩解時間優(yōu)選較短以使所述活性成分能夠快速地釋放。崩解時間應(yīng)當(dāng)優(yōu)選小于10分鐘，更優(yōu)選小于5分鐘，如根據(jù)美國藥典(USP 27;第〈701〉章)未經(jīng)使用圓盤而測定的。在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，崩解時間小于4分鐘,例如小于3分鐘,例如小于2分鐘。術(shù)語“生物利用度”表示在口服給藥后被吸收進(jìn)入循環(huán)血液中的DRSP或E2的量且其通常與靜脈(i. V.)給予相似量的相同活性成分后存在于循環(huán)血液中的量相比而測定。生物利用度可測定為AUCch241i (口服給藥)/AUCch241i (靜脈給藥)的比例。如在例如WO 2006/048261中描述的，含有低劑量的E2的劑型可在一些賦形劑的存在下變得化學(xué)不穩(wěn)定，所述賦形劑具有的分解潛力例如氧化潛力大于或類似于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。因此，優(yōu)選所述賦形劑在本發(fā)明劑型中的量不過高。因此，本發(fā)明的一個令人關(guān)注的實(shí)施方案包括在其中PVP和E2之間的重量比為10:1或更小的劑型。以絕對數(shù)，本發(fā)明的劑型優(yōu)選包含小于5mg PVP，例如約4mgPVP。術(shù)語“聚乙烯吡咯烷酮”(或“PVP”)表示具有經(jīng)驗(yàn)式(C6H9NO)n和范圍為2，500至3，000, 000的分子量且基本上由線性I-乙烯基-2-吡咯烷酮基團(tuán)組成的合成聚合物。明顯地，具有與PVP相同的相對于E2的氧化力的其他賦形劑優(yōu)選被排除或在本發(fā)明的劑型中以有限的量使用。所述其他賦形劑的實(shí)例可為交聚維酮。當(dāng)以固體口服劑型的形式使用時，PVP具有多樣化的功能，例如充當(dāng)崩解劑、充當(dāng)溶出助劑(增溶劑，改善潤濕性)、充當(dāng)懸浮劑以及充當(dāng)片劑粘合劑。具體地，PVP與高度疏水性藥物聯(lián)合使用以克服在可以發(fā)生實(shí)際溶出前在胃液中溶解所述活性藥物的關(guān)鍵步驟。
為改善在本發(fā)明的劑型中存在的活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性，但特別是E2可與環(huán)糊精復(fù)合。術(shù)語“E2-環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的E2”旨在表示E2和環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中E2分子至少部分地插入到環(huán)糊精分子的腔中。E2和環(huán)糊精之間的摩爾比例可調(diào)整為任意需要的值。在本發(fā)明的一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，E2和環(huán)糊精之間的摩爾比例為約2:1至1:10，優(yōu)選約1:1至1:5，最優(yōu)選約1:1至1:3，例如I: I或1: 2，特別是1: 2。此外，E2分子可至少部分地插入到兩個或更多個環(huán)糊精分子的腔中，例如單一的E2分子可插入到兩個環(huán)糊精分子中以得到E2和環(huán)糊精之間1:2的比例。相似地，所述復(fù)合物可包含多于一個的至少部分地插入到單一環(huán)糊精分子中的E2分子，例如兩個E2分子可以至少部分地插入到單一環(huán)糊精分子中以得到E2和環(huán)糊精之間2:1的比例。E2和環(huán)糊精之間的復(fù)合物可用本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如在US 5，798，338和EP I 353 700中描述的。術(shù)語“DRSP-環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的DRSP”旨在表示DRSP和環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中所述DRSP分子至少部分地插入到環(huán)糊精分子的腔中。DRSP和環(huán)糊精 之間的摩爾比例可調(diào)整為任意需要的值。在本發(fā)明的一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，DRSP和環(huán)糊精之間的摩爾比例為約2:1至1:10，優(yōu)選約I: I至1: 5，最優(yōu)選約I: I至1: 3，特別是1:3。此外，DRSP分子可至少部分地插入到兩個或更多個環(huán)糊精分子的腔中，例如單一的DRSP分子可插入到兩個環(huán)糊精分子中以得到DRSP和環(huán)糊精之間1:2或1:3的比例。相似地，所述復(fù)合物可包含多于一個的至少部分地插入到單一環(huán)糊精分子中的DRSP分子，例如兩個DRSP分子可至少部分地插入到單一環(huán)糊精分子中以得到DRSP和環(huán)糊精之間2:1的比例。DRSP和環(huán)糊精之間的復(fù)合物可用本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如在US 6，610, 670和其參考文獻(xiàn)中描述的。術(shù)語“環(huán)糊精”旨在表示環(huán)糊精或其衍生物以及各種環(huán)糊精的混合物、各種環(huán)糊精衍生物的混合物以及各種環(huán)糊精和其衍生物的混合物。環(huán)糊精可選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精和其衍生物。特別優(yōu)選環(huán)糊精。環(huán)糊精可改性使得大環(huán)的伯羥基或仲羥基的一些或全部被烷基化或?；?。這些羥基的改性方法對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是眾所周知的且許多這樣改性的環(huán)糊精是市售的。例如，環(huán)糊精羥基的一些或全部可被O-R基團(tuán)或O-C (O)-R基團(tuán)替代，其中R為任選被取代的C^6烷基、任選被取代的C2_6烯基、任選被取代的C2_6塊基、任選被取代的芳基或雜芳基基團(tuán)。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戍基或己基基團(tuán)，即O-C(O)-R可以是乙酸根。此外，所述羥基可以僅在大環(huán)的一面上被全芐化、全苯甲?；⑵S化或苯甲?；?，即僅1、2、3、4、5或6個羥基被芐化或苯甲?；?。自然地，羥基還可以僅在大環(huán)的一面上被全烷基化或全酰化，例如全甲基化或全乙?；?，或者烷基化或?；缂谆蛞阴；?，即僅I、2、3、4、5或6個羥基被烷基化或?；?，例如甲基化或乙?；?。通常使用的環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精、DIMEB, RAMEB和磺烷基化醚環(huán)糊精，例如磺丁基醚環(huán)糊精(以商標(biāo)Captisol 市售)。雖然環(huán)糊精-復(fù)合的活性成分確實(shí)被考慮，但是，所述劑型，在本發(fā)明一個實(shí)施方案中，不包含任意的環(huán)糊精。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“ C1^6烷基”旨在表示具有一至六個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基和新戊基)以及己基(例如正己基和異己基)。同樣地，術(shù)語“(V4烷基”旨在表示具有一至四個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)。雖然DRSP和E2的多種環(huán)糊精復(fù)合物如上文描述，但是目前優(yōu)選DRSP和E2都不與環(huán)糊精復(fù)合。因此，在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型不包含環(huán)糊精。本文使用的術(shù)語“粘合劑”通常旨在描述，賦予粉末狀材料以粘聚品質(zhì)、從而將粉末狀材料的初級顆粒連接成為次級聚集體(secondary aggregates)的試劑。當(dāng)使用一種隱含直接將活性成分的粉末狀混合物壓縮成片劑的方法制備片劑時，在所述粉末狀混合物中加入粘合劑以便增加在壓縮步驟中片劑中的粘聚力。因此，粘合劑據(jù)稱包括在“外相”中。相反地，當(dāng)制備在顆粒中活性成分與賦形劑結(jié)合的劑型時，即其中所述制備方法隱含成粒步驟，粘合劑可加入到成粒混合物中以穩(wěn)定得到的顆粒。于是粘合劑據(jù)稱存在于“內(nèi)相”中。粘合劑還可在成粒步驟完成后加入，其與在“外相”中的粘合劑有關(guān)。因此，應(yīng)理解術(shù)語“內(nèi)相”指的是在顆粒內(nèi)部的組成且術(shù)語“外相”指的是在顆粒外部的組成。在本發(fā)明的一些令人關(guān)注的實(shí)施方案中，粘合劑優(yōu)選在“內(nèi)相”中。當(dāng)希望具有在“內(nèi)相”中的粘合劑時，技術(shù)人員已知粘合劑可任選作為干燥粉末加入到粉末狀材料的混合物中。另一個選擇是將粘合劑溶解或懸浮于水中或任意其他合適的溶劑或包括水溶液的溶劑混合物中，其隨后被用作 成粒液體。又一個選擇是將部分作為干燥粉末的粘合劑加入到粉末狀混合物中且部分以經(jīng)由成粒液體的溶解或懸浮形式加入粘合劑。術(shù)語“第一選擇粘合劑”包括充當(dāng)粘合劑(以干燥的或潤濕的、溶脹的和溶解的形式)且其還具有增溶特性的粘合劑。PVP是所述粘合劑的唯一實(shí)例。術(shù)語“第二選擇粘合齊Γ包括在口服劑型的制備中以干燥的或潤濕的、溶脹的和溶解的形式充當(dāng)粘合劑的粘合齊U。其特征是缺少或具有有限的潤濕性特性。也就是說在將雌激素例如E2與包含“第二選擇粘合劑”的介質(zhì)(例如水溶液)接觸時，在所述介質(zhì)和雌激素之間的接觸角不有效地減少或根本不減少。此外，所述粘合劑通常不增加所述活性成分的溶出速率。通常使用的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、藻酸堿金屬鹽、卡波姆、糊精、磷酸氫鈣、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、氫化植物油、硅酸鎂鋁、噴霧凍凝的甘露醇、玉米蛋白、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉或小麥淀粉)、部分或完全改性或預(yù)膠化淀粉、淀粉衍生物(例如麥芽糖糊精)、部分或完全改性或預(yù)膠化淀粉、纖維素(例如微晶纖維素)、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素)以及其混合物?！暗矸邸蓖ǔ１硎揪哂薪?jīng)驗(yàn)式(C6HltlO5)n (其中η為300-1000)且分子量為50，000-160，000的物質(zhì)且其由直鏈淀粉和支鏈淀粉組成，這兩種淀粉都是基于α -葡萄糖單元的多糖。淀粉來自植物材料，且通常以由在核周圍形成的淀粉分子分層層狀物組成的極微小顆粒(直徑5-25微米)的形式存在。淀粉顆粒可以是圓形、橢圓形或角形，且由兩種無水D-葡萄糖聚合物(直鏈淀粉和支鏈淀粉)的放射性取向的結(jié)晶聚集體組成。直鏈淀粉是通過α-1-4糖苷鍵連接的數(shù)百個葡萄糖單元的直鏈聚合物。支鏈淀粉是在支鏈位點(diǎn)具有α-1-6糖苷鍵連接以及在直鏈區(qū)域具有α-1-4連接的數(shù)千個葡萄糖單元的支鏈聚合物。個別的分支可具有20-30個葡萄糖殘基。在本發(fā)明的具體的實(shí)施方案中淀粉選自具有直鏈淀粉的含量在10重量％至40重量％范圍內(nèi)的淀粉。通常的實(shí)例為玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉和小麥淀粉。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，淀粉以所述劑型的1-5重量％的濃度被用作粘合劑，優(yōu)選在2-3重量％的范圍內(nèi)。淀粉可以在成粒液體中溶脹的、懸浮的或溶解的形式或以干燥粉末的形式使用。淀粉可以其未改性、改性以及部分改性的形式使用。當(dāng)本文的使用的目的是將DRSP、E2和至少一種可藥用賦形劑的粉末狀混合物成粒時，淀粉優(yōu)選是未改性的形式。但是，淀粉的總量可顯著地高于上文所示的量，例如在劑型的5-25重量％的范圍內(nèi)。術(shù)語“改性淀粉”和“預(yù)膠化淀粉”是可互換的術(shù)語且旨在定義在水的存在下被化學(xué)和/或機(jī)械加工破裂全部或部分顆粒并隨后被干燥的淀粉。一些類型的預(yù)膠化淀粉可被改性以使具有改善的壓縮性和流動性特征。通常的預(yù)膠化淀粉含有5%的游離直鏈淀粉、15%的游離支鏈淀粉和80%的未改性淀粉。預(yù)膠化淀粉可以是以上文描述的化學(xué)和/或機(jī)械方法加工的玉米淀粉。除玉米淀粉外其他類型的淀粉可被預(yù)膠化，例如大米或馬鈴薯淀粉。術(shù)語“部分改性淀粉”和“預(yù)膠化淀粉”是可互換的術(shù)語且旨在定義改性至比預(yù)膠化淀粉更低程度的預(yù)膠化淀粉。藥品級的完全預(yù)膠化淀粉不使用添加劑且通過將未預(yù)膠化淀粉的水性懸浮液散布在其中發(fā)生膠凝和隨后干燥的熱鼓上而制備。向潤濕的淀粉施加機(jī)械壓力得到部分預(yù)膠化淀粉。 術(shù)語“未改性淀粉”旨在定義如上文在術(shù)語“淀粉”下定義的未加工淀粉。術(shù)語“纖維素衍生物”旨在包括其中部分的或全部的游離羥基被醚基團(tuán)和/或酯基團(tuán)取代的纖維素。因此，纖維素衍生物是纖維素酯和/或纖維素醚。所述醚基團(tuán)或酯基團(tuán)可具有各種不同的碳鏈長度，例如具有最高達(dá)10個碳原子，優(yōu)選最高達(dá)8、6、5或4個碳原子的鏈。纖維素衍生物的常見實(shí)例為羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素。令人關(guān)注的粘合劑是低取代的纖維素衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。術(shù)語“低取代的”表示不少于5%且不多于16%的羥基被醚基團(tuán)和/或酯基團(tuán)取代。纖維素衍生物可根據(jù)其在2%的水溶液中得到的粘度而進(jìn)行選擇。通常，適合作為粘合劑的纖維素衍生物，在2%的水溶液中顯示出的所得粘度為I - 20mPas，優(yōu)選2 - 12mPas,最優(yōu)選約3 - 6mPas。所述纖維素衍生物通常以所述劑型的O. 5-5重量％的濃度使用。在本發(fā)明的一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，羥丙基纖維素例如低取代的羥丙基纖維素以所述劑型的O. 5-5重量％的濃度使用，優(yōu)選在1-3重量％的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述粘合劑與活性成分和任選一種或多種額外的可藥用賦形劑一起存在于所稱的粒狀混合物的“內(nèi)相”中。因此，所述粘合劑可懸浮或溶解于合適的成粒液體中，其隨后被散布在所述活性成分的粉末狀混合物上。在粘合劑用于粒狀物質(zhì)的制備的情況下，所述粘合劑優(yōu)選選自未改性淀粉、麥芽糖糊精、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，粘合劑僅存在于內(nèi)相中，即在粒狀形式的活性成分的內(nèi)部和/或表面。在本發(fā)明的其他的實(shí)施方案中，所述粘合劑存在于外相中，即僅在顆粒的外部。在本發(fā)明的其他的實(shí)施方案中，所述粘合劑存在于內(nèi)相中以及外相中。本發(fā)明的劑型可包含超級崩解劑。但是，由于本發(fā)明劑型的有利的崩解特征，目前認(rèn)為超級崩解劑的加入是不必要的。超級崩解劑的具體實(shí)例包括羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素和交聯(lián)的PVP。因此，在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型不包含超級崩解劑。術(shù)語“崩解劑”旨在定義確保崩解過程的試劑，借此崩解過程劑型分散成碎片和顆粒，使活性成分的較大的表面面積暴露于胃液中并因此允許更快速地發(fā)生溶出?！罢５摹北澜鈩┑某Ｒ妼?shí)例為瓊脂、藻酸、藻酸鹽、膨潤土(bentonit)、硅酸鎂鋁(veegum)、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉)、明膠、果膠、淀粉的聚甲基丙烯酸衍生物、未改性淀粉、改性淀粉以及部分改性淀粉、聚合糖衍生物(例如大豆多糖)、聚合環(huán)糊精和木聚糖。崩解劑可存在于內(nèi)相或外相中。在本發(fā)明的一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，所述崩解劑是淀粉，例如未改性淀粉和改性淀粉的混合物?？砂ㄔ诒景l(fā)明劑型中的其他賦形劑的另外的實(shí)例包括填充劑(糖類，例如乳糖、鹿糖、右旋糖(dextrose)和右旋糖酐鹽(dextrate);糖醇類,例如甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇；堿土金屬的碳酸鹽和磷酸鹽，例如碳酸鈣和磷酸鈣；纖維素，例如粉末狀纖維素和微晶纖維素；膠態(tài)二氧化硅；二氧化鈦；高嶺土 ；滑石)，以及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。 當(dāng)所述劑型優(yōu)選是片劑的形式時，為提供快速崩解而待考慮的另外的關(guān)鍵參數(shù)是片劑硬度。被壓縮的片劑可顯示足夠的硬度以抵抗在包裝、運(yùn)輸和施用過程的物理應(yīng)力。在另一方面，所述硬度應(yīng)當(dāng)允許片劑快速崩解。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，加入硬化劑。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“硬化劑”表示摻入被壓縮的片劑組合物中以賦予其增加的硬度的賦形劑。示例性的硬化劑包括碳酸鈣、磷酸二鈣和磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖酐鹽、糊精、糖類(例如右旋糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、氯化鉀、氯化鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、滑石和氫化植物油。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述硬化劑為改性淀粉。片劑的“硬度”以使片劑破碎所需的力測量，以N (牛頓)計。在一個令人關(guān)注的實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑具有的硬度在25N至120N的范圍內(nèi)，優(yōu)選在35N至90N的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在40N至80 N的范圍內(nèi)，相當(dāng)于約80mg重量的圓形片劑核。在技術(shù)人員中眾所周知的是根據(jù)片劑的尺寸和形狀定義合適的硬度范圍。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑核具有為易于吞咽所述片劑的薄膜包衣。所述薄膜包衣可包含薄膜包衣劑例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇(macrogol)、滑石和著色劑例如二氧化鈦、氧化鐵顏料黃。因?yàn)樗鰟┬蛢?yōu)選作為速釋劑型提供，所述劑型優(yōu)選不包含胃抗性薄膜包衣(腸薄膜包衣)。短語“粒狀形式”表示當(dāng)活性成分和一種或多種賦形劑的粉末狀混合物被轉(zhuǎn)變成部分聚集的微粒和/或顆粒時的物理形式，所得的物理形式具有大于未加工的粉末狀混合物的粒徑。所述轉(zhuǎn)變可使用技術(shù)人員已知的任意合適的設(shè)備進(jìn)行，優(yōu)選通過使用合適的制粒儀器例如流化床制粒將粉末狀混合物與成粒液體接觸進(jìn)行。術(shù)語“?；睉?yīng)理解為一種機(jī)械加工過程，借此包含活性組分和賦形劑的粉末部分地聚集成具有比未加工的粉末更大粒徑的微粒和/或顆粒。在一個實(shí)施方案中，DRSP和E2以及賦形劑的粉末狀混合物與成粒液體(所述成粒液體可包含粘合劑)接觸，其在所述成粒液體中溶脹、部分溶解或完全溶解。所述成粒液體可是任意合適的溶劑，但是通?？蓱?yīng)用的是水溶液或僅是水。在一個實(shí)施方案中，所述粉末狀混合物使用用于濕法制粒的合適的設(shè)備例如流化床設(shè)備，與成粒液體接觸。此外，高剪切制?？纱媪骰仓屏Ｊ褂?。在本發(fā)明的另一個合適的實(shí)施方案中，所述成粒液體不包含粘合劑。所述粘合劑隨后以干燥的形式與成粒液體同時加入到DRSP和E2的粉末狀混合物中。如前文顯示的，本發(fā)明的另一方面針對由若干獨(dú)立包裝的且單獨(dú)可移動的本發(fā)明固體口服劑型組成的包裝單元，其預(yù)定口服給藥期為至少21天。所述的包裝單元可用與制備口服避孕藥方法相似的方法制備，且可以，例如是常規(guī)的泡罩包裝或用此目的的已知的任意其他形式，例如在具有卡板、紙板、箔塑背襯和以合適覆蓋物封裝的密封泡罩包裝中包含合適數(shù)目的劑量單元的包裝。每個泡罩包裝可被編號或標(biāo)記。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述口服給藥旨在持續(xù)28天，即在此情況下的泡罩包裝包含28個獨(dú)立包裝的且單獨(dú)可移動的劑型。顯然，在此情況下劑型的數(shù)目是28或28的倍數(shù)，例如28的2至12倍，例如28的2至6倍。本發(fā)明通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。實(shí)施例實(shí)施例I-臨床研究研究設(shè)計所述臨床研究是多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究，以測定在12周的治療期間用于在絕經(jīng)后婦女中緩解中度至重度血管舒縮癥狀的口服給藥的E2的最低有效劑量。安慰劑組每天接受含有Omg E2 (且不含DRSP)的片劑持續(xù)12周。第一治療組每天接受含有O. 3mg E2 (且不含DRSP)的片劑持續(xù)12周。第二治療組每天接受含有O. 5mg E2和O. 25mg DRSP的片劑持續(xù)12周。第三治療組每天接受含有O. 5mg E2和O. 5mg DRSP的片劑持續(xù)12周。所有四組都具有在相對于中度至重度熱潮紅頻率的基線上相當(dāng)?shù)钠骄鶖?shù)和中位數(shù)。效力_下表示出了治療組的響應(yīng)者的比例
權(quán)利要求
1.ー種固體ロ服劑型，包含約O. 5mg雌ニ醇以及約O. 5mg屈螺酮、以及至少ー種可藥用賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的劑型，其中所述的劑型為片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的劑型，其中所述雌ニ醇是雌ニ醇半水合物的形式。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的劑型，其中所述雌ニ醇是雌ニ醇的可藥用酯的形式。
5.ー種包裝単元，由若干獨(dú)立包裝且單獨(dú)可移動的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的固體ロ服劑型組成，其預(yù)定ロ服給藥期為至少21天。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的包裝単元，其中所述的ロ服給藥期為28天。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的包裝単元，其中劑型的數(shù)目為28或28的倍數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的包裝単元，其中劑型的數(shù)目為28的2至12倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-8任ー項(xiàng)的包裝単元，其中所述包裝単元是泡罩包裝。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的劑型，用作藥劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的劑型，用于預(yù)防、治療或減輕婦女的血管舒縮癥狀。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的劑型，其中所述血管舒縮癥狀為中度至重度血管舒縮癥狀。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的劑型，其中所述血管舒縮癥狀為熱潮紅。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的劑型，用于降低婦女的突破性出血的頻率，或増加閉經(jīng)的發(fā)生率。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任一項(xiàng)的劑型，其中所述的婦女是絕經(jīng)后婦女。
16.ー種用于預(yù)防、治療或減輕婦女的血管舒縮癥狀的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的劑型給藥至需要的婦女。
17.一種用于降低婦女的突破性出血的頻率、或增加閉經(jīng)的發(fā)生率的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的劑型給藥至需要的婦女。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于激素替代療法(HRT)的低劑量的劑型。更特別地，本發(fā)明涉及包含約0.5mg雌二醇和約0.5mg屈螺酮、以及至少一種可藥用賦形劑的固體口服劑型。盡管E2和DRSP劑量低，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)極高比例的患中度至重度熱潮紅的婦女實(shí)際上響應(yīng)本治療。因此，本發(fā)明的劑型可被用作維持HRT或當(dāng)HRT開始時可已被使用。
文檔編號A61K9/20GK102985076SQ201180028385
公開日2013年3月20日 申請日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日
發(fā)明者S·米爾茲克, R·舒曼恩, K·古德 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司