專(zhuān)利名稱：用于治療黃斑水腫的藥物組合物的制作方法
用于治療黃斑水腫的藥物組合物
發(fā)明背景。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物受試者中黃斑水腫的藥物組合物和方法。
黃斑水腫是以眼睛黃斑液體累積為特征的眼部病癥。當(dāng)視網(wǎng)膜中的血管滲漏液體，使黃斑中液體累積時(shí)出現(xiàn)該病癥。所述液體含有水、脂肪等并導(dǎo)致黃斑腫脹和增厚。根據(jù)水腫的程度，患者呈現(xiàn)出主觀癥狀,例如視力喪失、視物變形癥(物體看起來(lái)是扭曲的)和視物顯小癥(物體看起來(lái)比實(shí)際小)。引起黃斑水腫的病癥或疾病多種多樣。已知有糖尿病性黃斑水腫和非糖尿病性黃斑水腫。黃斑是視網(wǎng)膜上負(fù)責(zé)視野的約中間15度的小區(qū)域，并且對(duì)控制視力起到重要作用。一旦發(fā)生黃斑水腫，患者的視力將在該病癥的發(fā)展中遭到破壞。如果不對(duì)該病癥進(jìn)行治療，黃斑水腫可能由于產(chǎn)生黃斑的不可逆改變而導(dǎo)致永久性視力喪失。另外，還暗示黃斑水腫可能加速視網(wǎng)膜病的發(fā)展。
黃斑水腫的已知治療方法包括對(duì)癥治療，例如激光凝固和玻璃體外科手術(shù)，以及藥物治療，例如向眼內(nèi)直接注射類(lèi)固醇，比如結(jié)膜下注射。然而，要精確針對(duì)黃斑進(jìn)行激光輻射并不容易，并且可能引起炎癥，所述炎癥導(dǎo)致水腫的進(jìn)一步發(fā)展。玻璃體外科手術(shù)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的身體和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。另外，該治療不能抑制黃斑水腫的復(fù)發(fā)。直接眼部注射類(lèi)固醇給患者帶來(lái)嚴(yán)重的身體和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，并可能伴有諸如眼內(nèi)壓升高的副作用。
脂肪酸衍生物是存在于人和其它哺乳動(dòng)物的組織或器官中并且顯示出廣泛生理活性的有機(jī)羧酸類(lèi)的成員。一些在自然中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸衍生物具有作為其一般結(jié)構(gòu)特征的如式(A)所示的前列腺烷酸骨架(A)(Cl I)
另一方面，一些合成的前列腺素(PG)類(lèi)似物具有修飾的骨架?；谖逶h(huán)部分的結(jié)構(gòu)特性，基本的PG類(lèi)分為PGA類(lèi)、PGB類(lèi)、PGC類(lèi)、P⑶類(lèi)、PGE類(lèi)、PGF類(lèi)、PGG類(lèi)、PGH類(lèi)、 PGI類(lèi)和PGJ類(lèi)，并且根據(jù)碳鏈部分中不飽和鍵的數(shù)目和位置可以進(jìn)一步分為以下三種類(lèi)型。
一型(下標(biāo)為 I) :13，14-不飽和-15-0H 二型(下標(biāo)為2) 5, 6-和13，14-雙不飽和-15-0H三型(下標(biāo)為3) :5，6-、13，14-和17，18-三不飽和-15-0H。
進(jìn)一步地，基于第9位羥基的構(gòu)型，PGF類(lèi)分為α型(其中羥基為α -構(gòu)型)和β 型(其中羥基為β-構(gòu)型)。
已知在前列腺烷酸骨架(15-酮型)的第15位具有氧代基，以及在第13位和14位之間具有單鍵并且在第15位具有氧代基(13，14-二氫-15-酮型)的前列酮類(lèi)(Prostones) 是在基本的PG類(lèi)代謝過(guò)程中通過(guò)酶促作用而天然產(chǎn)生的并且具有某些治療作用的脂肪酸衍生物。前列酮類(lèi)已被美國(guó)專(zhuān)利第5, 073, 569,5, 534, 547,5, 225, 439,5, 166，174、 5，428，062,5, 380, 709,5, 886，034,6, 265，440,5, 106, 869,5, 221，763,5, 591，887、 5，770，759和5，739，161號(hào)所公開(kāi)，這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容以參考的形式引入本文。
已知一些脂肪酸衍生物作為在眼科領(lǐng)域中(例如用于降低眼內(nèi)壓或治療青光眼) 使用的藥物。例如，(Z) -7- [ (IR, 2R, 3R, 5S) -3，5- 二羥基-2- [ (3R) -3-羥基-5-苯基戊基] 環(huán)戊基]-5-庚烯酸(+)_異丙酯(通用名拉坦前列素)、(5Z)-7-((lR，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-K1E，3R)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-I-烯基}環(huán)戊基)庚_5_烯酸異丙酯(通用名曲伏前列素)、(5Z) -7- {(IR, 2R, 3R, 5S) -3，5- 二羥基-2-[ (IE, 3S) -3-羥基-5-苯基戊-I-烯-I-基]環(huán)戊基}-N-乙基庚-5-烯酰胺(通用名比馬前列素)和(5Z)-7_ {(IR, 2R, 3R, 5S) -2-[ (IE) -3, 3-二氣-4-苯氧基-I-丁稀基]-3, 5-二輕基環(huán)戍基} -5-庚烯酸I-甲基乙酯(通用名他氟前列素)已經(jīng)作為治療青光眼和/或眼內(nèi)高壓的眼用溶液分別以適利達(dá)(Xalatan )、速為坦(Travatan )、盧美根(Lumigan )和tapros 的名字上市。
已知拉坦前列素是在前列腺烷酸骨架第15位上具有羥基的脂肪酸衍生物引起黃斑水腫的副作用，見(jiàn)適利達(dá)(Xalatan )的藥物說(shuō)明書(shū)。
另一方面，也已知前列酮類(lèi)可用于眼用領(lǐng)域，例如用于降低眼內(nèi)壓和治療青光眼 (美國(guó)專(zhuān)利 5,001, 153,5, 151,444,5, 166，178,5, 194，429 和 5，236，907)、用于治療白內(nèi)障 (美國(guó)專(zhuān)利5，212，324和5，686，487)、用于增加脈絡(luò)膜血流量(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5，221，690)、 用于治療視神經(jīng)病癥(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5，773，471)，這些參考文件的內(nèi)容以參考的形式引入本文。包含(Z)-7-[(IR，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸 (+)_異丙酯(通用名烏諾前列酮異丙酯)的眼用溶液已經(jīng)作為用于治療青光眼和眼內(nèi)高壓的藥物產(chǎn)品以Rescula 的名字上市。
考慮到患者的負(fù)擔(dān)，期望眼科疾病的治療通過(guò)非侵入式給藥，例如通過(guò)向眼睛滴入滴眼劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而，如上所述，迄今為止尚沒(méi)有針對(duì)有黃斑水腫的令人滿意的治療方法
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供用于治療黃斑水腫，特別是用于通過(guò)非侵入的方式治療黃斑水腫的藥物組合物和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)特定的脂肪酸衍生物可以通過(guò)非侵入的方式給藥于需要其的患者從而有效地治療黃斑水腫,并完成了本發(fā)明。
相應(yīng)的，本申請(qǐng)?zhí)峁┤缦掳l(fā)明(I)藥物組合物，其包含作為用于治療哺乳動(dòng)物受試者中黃斑水腫的活性成分的式 (I)所表示的脂肪酸衍生物
權(quán)利要求
1 藥物組合物，其包含作為用于治療哺乳動(dòng)物受試者中黃斑水腫的活性成分的式(I) 所表示的脂肪酸衍生物其中L、M和N是氧、輕基、齒素、低級(jí)燒基、輕基(低級(jí))燒基、低級(jí)燒酸基氧基或氧代， 其中L和M中至少一個(gè)是除H以外的基團(tuán)并且五元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；A 是-CH3、-CH2OH, -COCH2OH, -COOH 或其功能性衍生物；B 是單鍵、-CH2-CH2' -CH=CH-、-C=C-、-CH2-CH2-CH2' -CH=CH-CH2' -CH2-CH=CH-、-C=C-C H2-或-CH2-C=C-；R1是飽和的或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂肪族烴殘基，所述脂肪烴殘基是未取代的或是被鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代的，并且脂肪族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫取代；并且Ra是飽和的或不飽和的低級(jí)或中級(jí)二價(jià)脂肪族烴殘基，所述脂肪族烴殘基是未取代的或是被齒素、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸?、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí)) 烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸?；環(huán)(低級(jí)) 燒基；環(huán)(低級(jí))燒氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；或雜環(huán)氧基。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中Ra是含有6-10個(gè)C原子的烴。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中Ra是含有7個(gè)C原子的烴。
4.權(quán)利要求I的組合物，其中L是羥基，M是氫并且N是羥基。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中R1是-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-，并且Ra是含有7個(gè)C原子的烴。
6.權(quán)利要求I的組合物，其中B是-CH2-CH2-。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述脂肪酸衍生物是烏諾前列酮異丙酯。
8.權(quán)利要求I的組合物，其是用于眼局部給藥。
9.權(quán)利要求8的組合物，其是眼用溶液。
10.用于治療哺乳動(dòng)物受試者中黃斑水腫的方法，其包括對(duì)需要其的受試者給藥有效量的式(I)所表示的脂肪酸衍生物。
11.式(I)所表示的脂肪酸衍生物在制備用于治療哺乳動(dòng)物受試者中黃斑水腫的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含作為用于治療哺乳動(dòng)物受試者中黃斑水腫的活性成分的特定脂肪酸衍生物的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可以以非侵入的方式有效地治療黃斑水腫。
文檔編號(hào)A61K31/5575GK102933217SQ201180028968
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者真島行彥, 上野隆司 申請(qǐng)人:株式會(huì)社·R-技術(shù)上野