專利名稱：用于治療或改善與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙的治療方案和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過給受試者施用合成視黃醛衍生物來治療所述受試者的與內(nèi)源性類視黃醇(retinoid)缺乏有關(guān)的視覺障礙的治療方案和方法，其中所述治療方案和方法會(huì)導(dǎo)致受試者的視覺功能的改善?！?br> 背景技術(shù)：
視黃醛缺乏會(huì)破壞或干擾11-順式-視黃醛(這是類視黃醇或視覺循環(huán)中的一種關(guān)鍵維生素A衍生物)的生產(chǎn)、轉(zhuǎn)化和/或再生。11-順式-視黃醛是在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)中且通過RPE從全反式-視黃醇(衍生自飲食的維生素A)的異構(gòu)化和氧化生成的內(nèi)源性類視黃醇。11-順式-視黃醛起生色團(tuán)的功能，并共價(jià)地結(jié)合蛋白視蛋白以形成視紫紅質(zhì)。當(dāng)11-順式-視黃醛捕獲可見光光子，從而導(dǎo)致異構(gòu)化成全反式-視黃醛和從視蛋白解離時(shí)，引發(fā)視覺。通過全反式-視黃醛循環(huán)返回11-順式-視黃醛(這通過復(fù)雜的生化反應(yīng)系列而發(fā)生，所述生化反應(yīng)涉及類視黃醇或視覺循環(huán)中的多種酶和蛋白)，持續(xù)視覺。內(nèi)源性類視黃醇缺乏(諸如由編碼在視覺循環(huán)中使用的酶和蛋白的基因中的突變?cè)斐傻哪切?，或由衰老過程造成的那些)會(huì)削弱11-順式-視黃醛的合成，其結(jié)果會(huì)造成由于11-順式-視黃醛的缺少或耗盡而導(dǎo)致的視覺障礙。例如，利伯先天性黑朦(LCA)(影響出生或此后不久的兒童的遺傳性童年期失明的原因)與RPE65基因(其編碼蛋白視網(wǎng)膜色素上皮蛋白65 (RPE65))中的遺傳性基因突變和/或LRAT基因(其編碼酶卵磷脂視黃醇乙?；D(zhuǎn)移酶(LRAT))中的遺傳性基因突變有關(guān)。RPE65和LRAT 二者對(duì)于視覺循環(huán)而言都是關(guān)鍵性的。具有LCA的患者缺少產(chǎn)生足量的11-順式-視黃醛的能力，并因此遭受出生時(shí)的嚴(yán)重視覺損失、眼球震顫、較差的瞳孔反應(yīng)和嚴(yán)重減少的視網(wǎng)膜電流圖(ERG)。在LRAT或RPE65基因中的突變也與常染色體隱性的色素性視網(wǎng)膜炎(arRP)有關(guān)，所述arRP是遺傳性色素性視網(wǎng)膜炎(RP)的一個(gè)亞型，所述RP的特征在于視桿光感受器和視錐光感受器的退化。具有arRP的患者可能在童年期或在中年期喪失視覺。視覺損失的典型模式包括在青春期難以暗適應(yīng)和夜盲，和在年輕成年期喪失中間-周圍視野。arRP通常將它自己呈現(xiàn)為原發(fā)性視桿變性和繼發(fā)性視錐變性，并因而被描述為視桿視錐萎縮，其中視桿比視錐受到更多的影響。這種光感受器細(xì)胞涉入次序解釋了為什么arRP患者在初期表現(xiàn)出夜盲，且僅在生命晚期變得在白天條件中視覺受損(Hamel C. , Orphanet JournalofRare Diseases 1:40(2006))。arRP是為下述光感受器變性患者給出的診斷所述患者在生命的第一個(gè)十年中具有良好中央視覺，盡管arRP發(fā)作也可以遠(yuǎn)遠(yuǎn)更晚地發(fā)生在中年期初期或中年期以后(“遲發(fā)型arRP”)。隨著所述疾病的進(jìn)展，患者會(huì)喪失遠(yuǎn)處周邊視覺，隨后發(fā)展成管狀視覺，最終在60歲之前喪失中央視覺。白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎(Retinitis Punctata Albesciens)是另一種形式的色素性視網(wǎng)膜炎，其表現(xiàn)出11-順式-視黃醛在視桿中的缺少。老化也會(huì)導(dǎo)致夜間視覺的減退和對(duì)比敏感度的喪失，這是由于11-順式視黃醛的短缺。認(rèn)為過量的未結(jié)合的視蛋白會(huì)隨機(jī)地激發(fā)視轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。這可以在所述系統(tǒng)中產(chǎn)生噪音，因而需要更多的光和更高的反差才能看得清楚。先天性靜止性夜盲(CSNB)和白點(diǎn)狀眼底(Fundus Albipunctatus)是一組表現(xiàn)為夜盲的疾病，但是不存在如在色素性視網(wǎng)膜炎中那樣的視覺漸進(jìn)性喪失。一些形式的CSNB是由于11-順式-視黃醛的再循環(huán)的延遲。在最近之前，認(rèn)為白點(diǎn)狀眼底是CSNB的一種特殊情況，其中視網(wǎng)膜表象是異常的，有數(shù)百個(gè)小白點(diǎn)出現(xiàn)在視網(wǎng)膜中。最近已經(jīng)證實(shí)，這也是一種漸進(jìn)性疾病，盡管比色素性視網(wǎng)膜炎緩慢得多。它由基因缺陷造成，所述基因缺陷會(huì)導(dǎo)致11-順式-視黃醛的循環(huán)的延遲。內(nèi)源性類視黃醇缺乏也可以與衰老過程相關(guān)，甚至在缺少編碼在視覺循環(huán)中使用的酶和蛋白的基因的遺傳性基因突變的情況下。年齡相關(guān)的視覺障礙包括，例如，由11-順式-視黃醛的缺少導(dǎo)致的夜間視覺的損失、夜盲癥和對(duì)比敏感度。這與下述發(fā)現(xiàn)相一致與人老化有關(guān)的在光暴露以后視桿介導(dǎo)的暗適應(yīng)的急劇減慢，與延遲的視紫紅質(zhì)再生有關(guān)(Jackson, G. R.等人，J. Vision Research 39,3975-3982 (1999))。另外，認(rèn)為過量的未結(jié)合的視蛋白(由于11-順式-視黃醛缺少)會(huì)隨機(jī)地激發(fā)視轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。這可以在所述系統(tǒng)中產(chǎn)生噪音，因而需要更多的光和/或更高的反差才能看得清楚。在公開的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 2004/082622、WO 2006/002097 和 W02011/034551和公開的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?004/0242704和2010/0035986中，披露了合成視黃醛衍生物及其組合物在恢復(fù)或穩(wěn)定化脊椎動(dòng)物視覺系統(tǒng)的光感受器功能的方法中的用途，和在治療年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜功能障礙的方法中的用途。在Maeda, T.等人，InvestigativeOphthalmology&Visual Science (2009),第 50 卷，第 9 期，第 4368-4378 頁中，披露了在RPE65-/-小鼠中評(píng)價(jià)每天和間斷地施用9-順式-視黃基乙酸酯(一種合成視黃醛衍生物)的效果的研究。動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)，除非將眼睛閉上，否則來自視網(wǎng)膜的光會(huì)在僅幾小時(shí)內(nèi)將合成的類視黃醇(它們是對(duì)光非常敏感的化合物)光致異構(gòu)化或“褪色”。在合成的類視黃醇治療期間和此后直到評(píng)價(jià)期，使用保持于暗處的動(dòng)物進(jìn)行這些研究，以便使合成的類視黃醇的光致異構(gòu)化/褪色最小化。BattenML等人“Pharmacological and rAAV GeneTherapy Rescue of Viscual Functionsin a Blind Mouse Model of Leber CongenitalAmaurosis，，PLo-S Medicine 第 2 卷，第 333 頁(2005) ；Margaron, P. , Castanerj L.，和Narfstromj K. “Evaluation ofIntravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy ina Canine Model Of Leber f sCongenital Amaurosis” Invest Ophthalmol Vis Sci2009;50:E-Abstract 6280;Gearhart PM，Gearhart C，Thompson DAjPetersen-JonesSM. “Improvementof visual performance with intravitreal administration of9-cis-retinal inRpe65_mutant dogs，，Arch Ophthalmol 2010; 128 (11) : 1442-8。
頻繁地施用任意類視黃醇來補(bǔ)償褪色效應(yīng)，會(huì)涉及類視黃醇類化合物的眾所周知的毒性° 參見，Teelmann, K“Retinoids: Toxicity and Teratogenicity toDate,’Tharmac.Ther.,第 40 卷，第 29-43 頁(1989) ；Gerber, LE 等人“Changes inLipid MetabolismDuring Retinoid AdministrationJ. Amer. Acad. Derm.,第 6 卷，第 664-74 頁(1982)；AlIen LH “Estimating the Potential for Vit A Toxicity inffomen and YoungChildren”J. Nutr.，第 132 卷，第 2907-19 頁(2002) ;Silverman, AK “HypervitaminosisA Syndrome:A Paradigm of Retinoid SideEffects，，，J. Am. Acad. Derm.，第 16 卷，第1027-39 頁(1987) ；Zech LA 等人“Changes in Plasma Cholesterol and TriglycerideLevels After Treatment withOral Isotretinoin，，Arch. Dermatol.，第 119卷，第987-93頁(1983)。由類視黃醇的長(zhǎng)期施用造成的毒性，可以造成脂質(zhì)代謝的變化、肝損傷、惡心、嘔吐、視力模糊、骨損傷、影響骨發(fā)育和幾種其它的嚴(yán)重的不希望的作用。在治療由類視黃醇缺乏造成的視覺喪失或減弱(這是一種需要終生治療的慢性病癥)的背景下，這些毒性效應(yīng)可以是非常重要的。在年輕的患者中特別關(guān)心這些副作用，確 定地記載了他們對(duì)與他們的身體發(fā)育有關(guān)的副作用的易感性。對(duì)響應(yīng)于褪色的重復(fù)給藥的需求與重復(fù)給藥的不希望的嚴(yán)重副作用的這種組合，為使用合成的類視黃醇來治療由類視黃醇缺乏造成的視覺損失提出了問題。一項(xiàng)最近的研究評(píng)價(jià)了類視黃醇作為這些障礙的治療物的有用性，得出的結(jié)論是，類視黃醇和類似的化合物簡(jiǎn)直不是用于治療類視黃醇缺乏障礙的良好臨床候選物。參見，F(xiàn)an J.等人“Light Prevents Exogenous 11-cisRetinal from Maintaining ConePhotoreceptors in Chromophore-deficient Mice”，Invest.Ophthalmol. Vis Sci.January 12,2011,10-6437。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用合成視黃醛衍生物的某些給藥方案，可能產(chǎn)生持久的、有意義的視覺改善或恢復(fù)，同時(shí)可以極大地減少或甚至消除慢性毒性效應(yīng)。這是完全意外的，且實(shí)際上與本領(lǐng)域的預(yù)期完全相反。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療或改善受試者的與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙的治療方案和方法，其中所述方法和治療方案包括下述相繼步驟a)給所述受試者施用第一劑第一治療有效量的合成視黃醛衍生物或第一治療有效量的包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物，其會(huì)提供內(nèi)源地生成的11-順式-視黃醛的替代物；b)開始至少I個(gè)月的靜止期，在這期間，不給所述受試者施用合成視黃醛衍生物；c)給所述受試者施用第二治療有效量的合成視黃醛衍生物；d)根據(jù)需要，重復(fù)步驟a_c。上述治療方案的特征在于，所述受試者的視覺功能得到有意義的改善。該改善具有臨床上有用的持續(xù)時(shí)間，且與阻止或限制它的長(zhǎng)期使用的毒性效應(yīng)無關(guān)。本發(fā)明也涉及試劑盒,其包含治療有效量的合成視黃醒衍生物或治療有效量的包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物，以及關(guān)于根據(jù)本文公開的治療方案給受試者施用所述合成視黃醛衍生物或所述藥學(xué)上可接受的組合物的說明書。優(yōu)選地，所述試劑盒用于治療或改善受試者的與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙。本發(fā)明的治療方案和方法會(huì)使合成視黃醛衍生物或包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物在施用給受試者時(shí)的效力最大化，同時(shí)使通常與視黃酸衍生物有關(guān)的毒性最小化和/或得到控制。在下面更詳細(xì)地描述了本發(fā)明的這些方面的具體實(shí)施方案。


圖I.類視黃醇循環(huán)的示意圖。圖2.來自受試者#1的7個(gè)Goldmann視野(GVF) (A-G)0使用V4e靶標(biāo)，在開始用實(shí)施例I的組合物口服治療7天以后，從篩選(2A)至第7天(2B)、第14天(2C)、1個(gè)月 (2D)和4個(gè)月(2E)，在雙眼中看到視野的漸進(jìn)性變寬。也觀察到對(duì)更小的靶標(biāo)I4e的敏感 度增加(2E)。圖3.受試者#3的8個(gè)Goldmann視野(GVF) (A-H)0在篩選時(shí)，使用V4e靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)了不可檢測(cè)的視野(3A)，其在第3天改善為小中央島(3B)。至給藥后I個(gè)月，可靠地檢測(cè)到該中央島(3E)。圖4A和4B.在治療受試者#1 (圖4A)和受試者#2 (圖4B)的右眼(OD)和左眼(OS )的過程中和以后，ETDRS/LogMAR/Sne11en等效視敏度的改善。除了在計(jì)劃的視覺功能實(shí)驗(yàn)中以外，在7天治療的所有時(shí)間內(nèi)罩住左眼。在第7天取下眼罩。圖5.在治療受試者#5的右眼(OD)和左眼(OS)的過程中和此后直至給藥后6個(gè)月，ETDRS/LogMAR/Sne I Ien等效視敏度的改善。圖6. 11位受試者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和基線視敏度(VA)，如列出的，所述受試者由于LRAT或RPE65基因中的突變而具有利伯先天性黑朦(LCA)或色素性視網(wǎng)膜炎(RP)。報(bào)告了每只眼的離開基線的最佳VA變化和治療以后的有關(guān)的評(píng)估日期。圖7.從給藥后第9天至第8個(gè)月，離開基線的最佳視敏度(VA)變化(ETDRS字母評(píng)分)的全部總結(jié)。已經(jīng)基于基線VA種類將數(shù)據(jù)聚類。圖8.在用40mg/m2 (40mg)或10mg/m2 (IOmg)的組合物治療以后，圖6的11位受試者的ETDRS/LogMAR/Sne I Ien等效視敏度(VA)。數(shù)據(jù)代表雙眼的平均字母評(píng)分，但是受試者4和11除外，他們二者表現(xiàn)出僅一只眼的可測(cè)量的字母評(píng)分。圖9.受試者1-9的Goldmann視野(GVF)的AMA低視力網(wǎng)格分析。在第14天之前和當(dāng)天，分析用小I4e祀標(biāo)(圖9A)或更大的V4e祀標(biāo)(圖9B)觀察到的GVF進(jìn)行。圖10.在10mg/m2或40mg/m2的實(shí)施例I的組合物的7天給藥中，和在結(jié)束治療以后的7天中，評(píng)估甘油三酯、HDL、膽固醇和LDL的平均水平。觀察到甘油三酯水平的升高，這是暫時(shí)的，并在結(jié)束治療以后恢復(fù)至基線。也觀察到HDL水平的暫時(shí)降低。在40mg/m2治療組中，對(duì)脂質(zhì)代謝的影響是更顯著的。發(fā)明詳述在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療或改善受試者的視覺障礙(特別是視覺功能損失)的治療方案，其通過施用合成視黃醛衍生物或包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物，所述治療方案包括首先建立在給藥之前的受試者的視覺功能基線，然后在初始給藥期中給所述受試者施用治療有效量的所述合成視黃醛衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物，在所述初始給藥期中，所述受試者的視覺功能與在給藥之前的受試者的視覺功能基線相比得到改善，繼之以靜止期，在所述靜止期中，不施用合成視黃醛衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物，且所述受試者的視覺功能繼續(xù)改善，或在第一給藥期中實(shí)現(xiàn)的受試者的視覺功能的改善得到持續(xù)，在所述靜止期之后是合成視黃醛衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物的后續(xù)給藥。所述靜止期和所述合成視黃醛衍生物或所述藥學(xué)上可接受的組合物的后續(xù)給藥可以根據(jù)需要進(jìn)行重復(fù)，以維持在所述第一給藥期中或在所述靜止期中實(shí)現(xiàn)的所述受試者的視覺功能的改善。任選地，基于在所述靜止期中評(píng)價(jià)的所述受試者的視覺功能，可以在所述初始靜止期中確定是否施用后續(xù)治療有效量的合成視黃醛衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過評(píng)價(jià)所述受試者的視野、視敏度、完成生活任務(wù)的能力、視網(wǎng)膜敏感性、動(dòng)態(tài)瞳孔反應(yīng)、眼球震顫、皮質(zhì)視覺功能、顏色視覺或暗適應(yīng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，在施用第一治療有效劑量的合成視黃醛衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物之前，建立所述受試者的視覺功能基線。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過評(píng)價(jià)所述受試者的視野，建立所述受試者的視覺功能基線。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過評(píng)價(jià)所述受試者的視敏度，建立所述受試者的視覺功能基線。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過評(píng)價(jià)所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性，建立所述基線。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過評(píng)價(jià)所述受試者的視野、視敏度和視網(wǎng)膜敏感性，建立所述基線。在另一個(gè)實(shí)施方案中，建立所述受試者的視覺功能基線包括建立所述受試者的視野、所述受試者的視敏度、所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性、所述受試者的動(dòng)態(tài)瞳孔反應(yīng)、所述受試者的眼球震顫、所述受試者的皮質(zhì)視覺功能、所述受試者的完成生活任務(wù)的能力、所述受試者的顏色視覺和/或所述受試者的暗適應(yīng)的基線。優(yōu)選地，建立所述受試者的視覺功能基線包括通過確定的實(shí)驗(yàn)，建立所述受試者的視野、所述受試者的視敏度、所述受試者的完成生活任務(wù)的能力和所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性的基線。在一個(gè)實(shí)施方案中，與在給所述受試者施用第一治療有效量的合成視黃醒衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物之前建立的所述受試者的視覺功能基線相比，所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期中快速地改善。出于本發(fā)明的目的，“快速地”改善表示，與所述受試者的視覺功能基線相比，在比所述第一給藥期更短的時(shí)期內(nèi)，受試者的視覺功能的臨床上有意義的改善。優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方案中，在開始所述第一給藥期的3天內(nèi)、2天內(nèi)或I天內(nèi)，所述受試者的視覺功能顯著改善。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與基線相比，所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期中改善，并在所述第一給藥期結(jié)束后繼續(xù)改善，并延續(xù)至第一靜止期(rest interval)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期中的改善包括與視野基線相比擴(kuò)展所述受試者的視野，與視敏度基線相比提高所述受試者的視敏度，和/或與視網(wǎng)膜敏感性基線相比提高所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期中的改善包括與基線相比，所述受試者的視野的擴(kuò)展。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述初始靜止期中的改善包括與所述受試者的視野在所述第一給藥期中的擴(kuò)展相比，所述受試者的視野的擴(kuò)展。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期和/或所述靜止期中的改善包括所述受試者的視野向太陽穴側(cè)和/或向鼻側(cè)的擴(kuò)展。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視野在所述第一給藥期中的擴(kuò)展是向鼻側(cè)擴(kuò)展至少5度或至少10度，和向太陽穴側(cè)擴(kuò)展至少20度或至少30度或至少40度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期中的改善包括與基線相比，所述受試者的視敏度的改善。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述靜止期中的改善包括與所述受試者的視敏度在所述第一給藥期中的改善相比，所述受試者的視敏度的改善。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述第一給藥期中的改善包括與基線相比，所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性的改善。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述靜止期中的改善包括與所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性在所述第一給藥期中的改善相比，所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性的改善。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺功能在所述靜止期中的改善包括與所述受試者的視網(wǎng)膜敏感性在所述第一給藥期中的改善相比，所述受試者的完成生活任務(wù)的能力的改善。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述靜止期可以是約I個(gè)月或更長(zhǎng)的任意時(shí)間長(zhǎng)度。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述靜止期是約I個(gè)月至約I年。所述靜止期的長(zhǎng)度取決于要在其中施用的合成視黃醛衍生物的治療有效量或包含視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物的治療有效量。第一靜止期可以是約I至3個(gè)月。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述靜止期持續(xù)I個(gè)月至9個(gè)月。在其它實(shí)施方案中，所述靜止期是I至6個(gè)月或3至6個(gè)月。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述靜止期不是固定的時(shí)段。相反，良好的臨床判斷可以指示，優(yōu)選地等待直到在所述受試者中該治療產(chǎn)生的視覺改善已經(jīng)開始反轉(zhuǎn)或已經(jīng)反轉(zhuǎn)至顯著的程度，然后施用另一劑合成類視黃醇衍生物。當(dāng)以此方式施用在后劑量時(shí)，臨床醫(yī)師會(huì)根據(jù)需要評(píng)價(jià)所述受試者的視覺，且在良好的臨床判斷的實(shí)踐中，考慮到所述受試者的總體健康和視覺，會(huì)確定需要額外劑量的合成類視黃醇衍生物的時(shí)間。無論如何，不會(huì)在短至足以造成慢性類視黃醇毒性的間隔內(nèi)施用額外劑量的合成類視黃醇衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于預(yù)防或治療受試者的方法，所述受試者具有降低的視力或處于發(fā)展降低的視力的危險(xiǎn)中。所述方法通常包括測(cè)定與標(biāo)準(zhǔn)的受試者相比，所述受試者是否具有缺少的內(nèi)源性類視黃醇水平，或是否處于其發(fā)展危險(xiǎn)中，然后施用有效量的合成視黃醛衍生物或其藥物組合物。所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量通常是在約49毫克/平方米體表面積(mg/m2)至約840mg/m2的范圍內(nèi)。該量可以在單次劑量中施用，或作為在長(zhǎng)達(dá)2周的時(shí)段內(nèi)的分份劑量。在常規(guī)的良好的臨床判斷的實(shí)踐中，考慮到所述受試者的總體健康、視覺喪失或減弱的程度、年齡和其它因素，確定劑量的大小和施用分份劑量的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量是在約70至525mg/m2的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量是在約70至490mg/m2的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量是在約70至420mg/m2的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量是在約49至280mg/m2的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量是在約280至490mg/m2的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，所述合成類視黃醇衍生物的治療有效量是在約70至280mg/m2的范圍內(nèi)。
上述治療有效量也可以分份劑量施用，例如在5天至14天內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，上述治療有效量可以在7至10天內(nèi)以分份劑量施用。所述分份劑量通常在給藥期內(nèi)以相等的每日量施用?？梢栽诏煶讨姓{(diào)節(jié)治療有效量。在一些實(shí)施方案中，以后的劑量的量比初始劑量的量減小。在其它實(shí)施方案中，以后的劑量的量與初始劑量的量相同，而在其它實(shí)施方案中，以后的劑量的量可能比初始劑量的量增加。在常規(guī)的良好的臨床判斷的實(shí)踐中，考慮到所述受試者的總體健康、視覺喪失或減弱的程度、所述受試者的視覺功能的改善程度、年齡和其它因素，確定以后的劑量的大小和施用分份劑量的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者的視覺損失是由于LRAT或RPE65基因突變導(dǎo)致的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者具有LRAT基因突變。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者具有RPE65基因突變。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者具有LRAT基因突變和RPE65基因突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者具有利伯先天性黑朦(LCA)、常染色體隱性的色素·性視網(wǎng)膜炎(arRP)、年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜功能障礙、夜盲癥、白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、先天性靜止性夜盲或白點(diǎn)狀眼底。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者具有LCA。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者具有arRP。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者具有年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜功能障礙，其特征在于一種或多種下述的病癥在光暴露以后視桿介導(dǎo)的暗適應(yīng)的病損、夜間視覺的病損、對(duì)比敏感度的病損、視野的病損、視敏度的病損和年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者是成年人。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述受試者是兒科患者,例如,嬰兒、兒童或青少年。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者小于15歲。優(yōu)選地，所述受試者具有LCA，且小于15歲。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者小于I歲。優(yōu)選地，所述受試者具有LCA，且小于I歲。在另一個(gè)實(shí)施方案中,所述受試者是15歲或更大。優(yōu)選地,所述受試者具有arRP,且是至少15歲，優(yōu)選地30至40歲。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者是5歲或更大。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一治療有效量和任何后續(xù)的治療有效量口服地施用給所述受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一治療有效量和任何后續(xù)的治療有效量局部地(locally)施用給所述受試者的眼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一治療有效量和任何后續(xù)的治療有效量外用地(topically)施用給所述受試者的眼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一治療有效量和任何后續(xù)的治療有效量眼內(nèi)地施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一治療有效量和任何后續(xù)的治療有效量皮下地施用。所述合成視黃醛衍生物可以通過任意藥理學(xué)載體來遞送，它在所述藥理學(xué)載體中穩(wěn)定地遞送至受試者，且在給藥后有效地釋放。藥用載體領(lǐng)域非常熟悉類視黃醇的化學(xué)性質(zhì)和用于它們的藥理學(xué)載體的制劑。這些已知的遞送載體包括具有適合遞送合成視黃醛衍生物的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和釋放速率的那些。可以使用液體遞送載體，諸如植物油(包括大豆油、橄欖油和油菜籽油或芥花油)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述合成視黃醛衍生物選自11-順式-視黃基乙酸酯、11-順式-視黃基琥珀酸酯、11-順式-視黃基檸檬酸酯、11-順式-視黃基酮戊二酸酯、11-順式-視黃基富馬酸酯、11-順式-視黃基蘋果酸酯或11-順式-視黃基草酰乙酸酯。優(yōu)選地，所述合成視黃醛衍生物是11-順式-視黃基乙酸酯。優(yōu)選地，所述9-順式-視黃基酯是9-順式-視黃基乙酸酯或9-順式-視黃基琥珀酸酯。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述藥學(xué)上可接受的組合物另外包含脂質(zhì)載體。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述藥學(xué)上可接受的組合物包含9-順式-視黃基酯和大豆油。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述9-順式-視黃基酯是9-順式-視黃基乙酸酯。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述受試者具有LRAT或RPE65突變。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述受試者具有利伯先天性黑朦、色素性視網(wǎng)膜炎、年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜功能障礙、夜盲癥、白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、先天性靜止性夜盲或白點(diǎn)狀眼底。另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜功能障礙表現(xiàn)為一種或多種下述臨床病癥在光暴露以后視桿介導(dǎo)的暗適應(yīng)的病損、夜間視覺的病損、對(duì)比敏感度的病損、視野的病損、視敏度的病損和年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述合成視黃醛衍生物或所述包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物口服地施用給所述受試者。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述合成視黃醛衍生物或所述包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物局部地施用給所述受試者的眼。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述合成視黃醛衍生物或所述包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物外用地施用給所述受試者的眼。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述合成視黃醛衍生物或所述包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物眼內(nèi)地施用。該方面的另一個(gè)實(shí)施方案是，其中所述合成視黃醛衍生物或所述包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物皮下地施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療方案是，用于治療受試者的與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙的給藥方案。本發(fā)明的另一個(gè)方面是，合成視黃醛衍生物在藥物制備中的用途，所述藥物用于施用給具有內(nèi)源性類視黃醇缺乏的受試者。優(yōu)選地，通過本文公開的治療方案，將所述藥物施用給所述受試者。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及試劑盒，其包含治療有效量的合成視黃醛衍生物或治療有效量的包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物，以及在本發(fā)明的用于治療或改善受試者的與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙的治療方案或方法中使用所述合成視黃醛衍生物或治療有效量的包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物的說明書。在本文中更詳細(xì)地公開了本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案。除非在說明書中另有定義，下述術(shù)語和短語應(yīng)當(dāng)具有下述含義本文使用的“視覺障礙”寬泛地表示，在眼的光感受器、組織或結(jié)構(gòu)中的障礙。視覺障礙包括、但不限于視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、光感受器功能喪失、光感受器細(xì)胞死亡和結(jié)構(gòu)異常。出于本發(fā)明的目的，短語“視覺障礙”表示與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙。本發(fā)明的視覺障礙通常特征在于所述受試者的受損的或小于正常的(包括完全缺失)視覺功能，這包括，例如，視敏度差、視網(wǎng)膜敏感性低或缺少、視野狹窄或不可檢測(cè)等等。“治療有效量”表示這樣的化合物的量當(dāng)施用給受試者、優(yōu)選人時(shí)，其足以造成臨床上有意義的治療效果。 本文使用的術(shù)語“治療效果”表示，在患者的一只眼或雙眼中，患者的視覺的改善或恢復(fù)。具有類視黃醇缺乏的患者的視覺損失通常是嚴(yán)重的，但是存在程度和形式可以隨患者不同而變化?；颊呖赡軉适麄兊闹苓呉曈X，但是他們可能喪失他們的在低至中等光下看的能力，他們的總敏度可能下降，或其它視覺損失可能發(fā)生。該損失可能是漸進(jìn)性的(特別是在類視黃醇缺乏的成年發(fā)作病例中，諸如色素性視網(wǎng)膜炎)，最終導(dǎo)致非常微弱的視覺或完全失明。當(dāng)不是漸進(jìn)性的時(shí)(諸如，在先天性靜止性夜盲中)，視覺損失可能從開始就是嚴(yán)重的，或者是幾乎完全的。損失的類型和程度可大致與類視黃醇缺乏程度、受累的細(xì)胞類型(例如視桿或視錐)和/或視網(wǎng)膜中的類視黃醇缺乏的位置有關(guān)。在缺乏效應(yīng)在視網(wǎng)膜周邊最強(qiáng)的情況下，可以最早地且最深刻地看到周邊視覺損失。當(dāng)缺乏效應(yīng)更普遍存在于視網(wǎng)膜中時(shí)，更常見地觀察到敏度的全部喪失。當(dāng)所述缺乏巨大或持久時(shí)，所述視覺損失(以任意形式)可以是更嚴(yán)重的，且更難以成功地治療。臨床醫(yī)師熟知類視黃醇缺乏患者的視覺損失的性質(zhì)、程度和進(jìn)展的所有這些變化。因?yàn)橛深愐朁S醇缺乏障礙造成的視覺損失的性質(zhì)和程度隨患者不同而變化，有意義的視覺改善或恢復(fù)的性質(zhì)和程度也隨患者不同而變化。例如，恢復(fù)在中等光下看的能力，可以是在一些患者中表現(xiàn)出的有意義的改善。對(duì)于其它患者而言，有意義的改善是，實(shí)現(xiàn)恢復(fù)的周邊視覺，或敏度的一般改善。在理論上，本發(fā)明可以阻止并反轉(zhuǎn)漸進(jìn)性視覺損失。但是，在診斷和治療發(fā)生在早期的情況下，根據(jù)本發(fā)明的治療可以簡(jiǎn)單地限制或減慢視覺損失的進(jìn)展。通過在本申請(qǐng)中討論的幾種已知的臨床量度中的任一種，包括敏度、視野、光敏感性、完成生活任務(wù)的能力或這些中的一些或全部的組合，可以表征臨床上有意義的改善。這些量度和其它量度都是臨床醫(yī)師眾所周知的，且常規(guī)地用于臨床實(shí)踐中。臨床醫(yī)師容易地能夠鑒別和觀察這些變化，作為類視黃醇缺乏患者的常規(guī)臨床評(píng)價(jià)的一部分。結(jié)果，臨床醫(yī)師也容易地能夠觀察視覺的辨別改善，其在給定患者的背景下是有意義的。術(shù)語“受試者”表示人患者。術(shù)語“患者”表示，具有內(nèi)源性視黃醛缺乏的人，和/或已經(jīng)被診斷為具有內(nèi)源性視黃醛缺乏的人。
與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙本發(fā)明的治療方案和方法是用于治療和改善受試者的與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙，優(yōu)選由內(nèi)源性類視黃醇缺乏導(dǎo)致的視覺功能損失。這樣的缺乏的特征在于，一種或多種內(nèi)源性類視黃醇(諸如11-順式-視黃醛)的缺失的、不足的或耗盡的水平。因而，“內(nèi)源性類視黃醇缺乏”表示，與在相同物種的受試者的健康眼中發(fā)現(xiàn)的水平相比，延長(zhǎng)的更低的內(nèi)源性類視黃醇水平。盡管受試者的健康眼可能經(jīng)歷11-順式-視黃醛的暫時(shí)缺少(這會(huì)導(dǎo)致短暫的失明，然后視覺恢復(fù))，具有內(nèi)源性類視黃醇缺乏的受試者缺乏可靠地或快速地再生11-順式-視黃醛的內(nèi)源水平的能力，這會(huì)導(dǎo)致延長(zhǎng)的和/或顯著的11-順式視黃醛短缺。內(nèi)源性類視黃醇缺乏可以由視覺循環(huán)中的一種或多種缺陷造成，所述缺陷包括酶促缺乏以及光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)之間的受損的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。圖I示意地顯示了脊椎動(dòng)物(優(yōu)選人)的視覺循環(huán)(或類視黃醇循環(huán))，其運(yùn)行在RPE和光感受器的外節(jié)之間。11-順式-視黃醛通過一系列酶促反應(yīng)和到達(dá)和源自RPE的轉(zhuǎn)運(yùn)過程再生，此后它會(huì)結(jié)合視蛋白，以在光感受器中形成視紫紅質(zhì)。視紫紅質(zhì)然后被光活化，以形成間視紫紅質(zhì)，·后者會(huì)活化光傳導(dǎo)(phototransduction)級(jí)聯(lián)，同時(shí)結(jié)合的順式_類視黃醇被異構(gòu)化成全反式-視黃醒(von Lintig, J.等人，Trends Biochem Sci Feb 24 (2010))。已經(jīng)鑒別出，在超過一打編碼視網(wǎng)膜蛋白的基因中的突變會(huì)參與視覺循環(huán)中的幾個(gè)生化途徑。例如，編碼卵磷脂類視黃醇乙?；D(zhuǎn)移酶(LRAT基因)和視網(wǎng)膜色素上皮蛋白65kDa (RPE65基因)的基因中的突變會(huì)破壞類視黃醇循環(huán)，這導(dǎo)致11_順式-視黃醛的缺乏、游離視蛋白的過量、在全反式-視黃醛的再循環(huán)中的類視黃醇廢物(例如，降解)產(chǎn)物和/或中間體的過量等等。根據(jù)例如在公開的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?005/0159662(其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文中)中公開的方法，可以測(cè)定受試者的眼中的內(nèi)源性類視黃醇水平和這樣的水平的缺乏。測(cè)定脊椎動(dòng)物眼中的內(nèi)源性類視黃醇水平和這種類視黃醇的缺乏的其它方法包括，例如,通過高壓液相色譜法(HPLC)，分析來自受試者的血液樣品中的類視黃醇。例如,可以從受試者得到血液樣品，并可以通過正相高壓液相色譜法(HPLC)(例如，使用HP 1100 HPLC和Beckman, Ultrasphere-Si, 4. 6mm x 250mm 柱，使用 10% 乙酸乙酯 /90% 己燒，流量為 I. 4ml/分鐘)，分離和分析所述樣品中的類視黃醇類型和水平。例如，通過使用二極管-陣列檢測(cè)器和HP Chemstation A. 03. 03軟件,在325nm進(jìn)行檢測(cè),可以檢測(cè)類視黃醇。例如,通過將樣品中的類視黃醇概況與來自對(duì)照受試者(例如，正常受試者)的樣品進(jìn)行對(duì)比，可以測(cè)定類視黃醇的缺乏。多種病癥可以造成受試者易感或發(fā)展內(nèi)源性類視黃醇缺乏。例如，具有RPE65基因突變或LRAT基因突變的受試者在遺傳上易感內(nèi)源性類視黃醇缺乏和視力缺損，它們最終會(huì)導(dǎo)致完全視覺損失和嚴(yán)重的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。具體地，RPE65和LRAT基因突變存在于LCA和arRP患者中。甚至在沒有視覺循環(huán)的任何遺傳缺陷的情況下，老年受試者仍然可能發(fā)展內(nèi)源性類視黃醇缺乏。在下面詳細(xì)討論了與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙的實(shí)例。A.利伯先天性黑朦(LCA)與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的一種病癥是利伯先天性黑朦(LCA)。LCA是一種具有早發(fā)的視覺損失和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良的遺傳性童年期疾病。已經(jīng)報(bào)道，在具有常染色體隱性的色素性視網(wǎng)膜炎(arRP)或利伯先天性黑朦的患者中，RPE65基因的突變分別會(huì)造成
O.5%和 6% 的 LCA病例(den Hollander, A. I.等人，Prog Ret Eye Res 27:391-419，(2008)和 den Hollander, A. I.等人，ProcNatl Acad Sci USA 95:3088-93(1998))。這些形式的特征在于11-順式-視黃醛的顯著缺乏，所述11-順式-視黃醛是結(jié)合視桿和視錐視蛋白以形成視色素(視紫紅質(zhì)和視錐-色素)的視覺生色團(tuán)(Redmond，T. Μ.等人，NatGen20:344-51 (1998)，和 Batten, M. L.等人，J Biol Chem 279:10422-32(2004))。11-順式-視黃醒的慢性缺乏最終會(huì)導(dǎo)致光感受器變性(Travis, G. H.等人，AnnuRev PharmacolToxicol 47:469-512(2007))。在視覺功能損失和視網(wǎng)膜變性之間的間隔，會(huì)造成視覺挽救的機(jī)會(huì)。在具有由RPE65基因突變導(dǎo)致的LCA的受試者中，視黃基酯積累在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)中(Thompson, D.A.等人，Nat Gen 28:123-4(2001)和 Gu S. M.等人，Nat Gen 17:194-7 (1997))，這最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。具有由LRAT基因突變導(dǎo)致的LCA的受試者不能生成酯并隨后分泌任何多余的類視黃醇，這與早發(fā)的嚴(yán)重的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜變性有關(guān)(Morimura H等人Proc NatlAcad Sci U S A 95:3088-93(1998))。B.色素性視網(wǎng)膜炎和夜盲(夜盲癥)與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的另一種病癥是，由例如色素性視網(wǎng)膜炎(RP)或先天性靜止性夜盲(CSNB)造成的夜盲。RP是由許多不同基因中的缺陷造成的一種病癥。迄今為止，已經(jīng)鑒別出19個(gè)已知的和17個(gè)未表征的基因突變，它們會(huì)造成所述疾病的極大異質(zhì)性(Phelan，J. K.等人，MolVis. 6:116-124(2000))。RP的發(fā)作年齡以及該疾病的嚴(yán)重性，隨遺傳方式而變化。RP可以通過常染色體顯性的、常染色體隱性的或X-連鎖的特性而遺傳。常染色體隱性的RP(arRP)可以發(fā)生在所有RP病例的20%中。在近些年，已經(jīng)在具有arRP的患者中發(fā)現(xiàn)了 LRAT和RPE65基因的突變。這些特定突變與視覺循環(huán)的類視黃醇代謝缺陷有關(guān)，且可能導(dǎo)致光感受器變性(Morimura，H.等人，Proc Natl Acad Sci USA. 95 (6) : 3088-3093 (1998))。如本文指出的，由RPE65基因編碼的蛋白與視黃醇結(jié)合蛋白和11-順式-視黃醇脫氫!酶具有生化聯(lián)系，且是11_順式-視黃醒生廣所必需的(Gollapalli, D. R.等人，Biochemistry. 42 (19) : 5809-5818 (2003)和 Redmond, T. Μ.等人，NatGenet. 20 (4) : 344-351 (1998))。臨床前和臨床信息證實(shí)，RPE65蛋白的功能的喪失，會(huì)在維生素A酯化成膜脂質(zhì)以后阻斷類視黃醇加工，并導(dǎo)致視覺損失。典型RP的早期階段的特征在于夜盲和中間-周圍視野的喪失，這反映了原發(fā)性的視桿病損。隨著疾病進(jìn)展，患者喪失遠(yuǎn)周邊和中央視覺，最后導(dǎo)致失明。突出的臨床發(fā)現(xiàn)包括在視網(wǎng)膜中的骨刺形狀的色素和減弱的/異常的視網(wǎng)膜電流圖(ERG)反應(yīng)。據(jù)推測(cè)，RPE65產(chǎn)物的缺失會(huì)造成光感受器的大量早期變性，而氨基酸的置換會(huì)導(dǎo)致變性的更慢進(jìn)度(Marlhens, F.等人，Eur J Hum Genet. 6 (5) : 527-531 (1998))。CSNB和白點(diǎn)狀眼底是一組表現(xiàn)為夜盲的疾病，但是不存在如在RP中那樣的漸進(jìn)性視覺損失。一些形式的CSNB是由于11-順式-視黃醛的再循環(huán)的延遲造成的。在最近之前，認(rèn)為白點(diǎn)狀眼底是CSNB的一種特殊情況，其中視網(wǎng)膜表象是異常的，有數(shù)百個(gè)小白點(diǎn)出現(xiàn)在視網(wǎng)膜中。最近已經(jīng)證實(shí)，白點(diǎn)狀眼底也是一種漸進(jìn)性疾病，盡管比RP緩慢得多。白點(diǎn)狀眼底由基因缺陷造成，所述基因缺陷會(huì)導(dǎo)致11-順式-視黃醛的循環(huán)的延遲。C.年齡相關(guān)的視覺障礙與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的另一種病癥是，視網(wǎng)膜光感受器功能的年齡相關(guān)的下降。如本文所討論的，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，維生素A至視覺生色團(tuán)(11-順式-視黃醛)的不充足可用性和/或加工，可以不利地影響脊椎動(dòng)物視紫紅質(zhì)再生和視轉(zhuǎn)導(dǎo)(McBee，J.K.等人，Prog Retin Eye Res 20, 469-529 (2001) ；Lamb, T. D.等人，Prog Retin Eye Res
23,307-380 (2004);和 Travis, G. H.等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol (2006))。在老化時(shí)，在由于飲食缺乏或不充足的腸吸收而喪失了維生素A的人類和小鼠中，在光暴露以后的視紫紅質(zhì)再生更加延遲(Lamb，T.D.等人，.J. Prog Retin Eye Res 23，307-380 (2004))。此外，使用維生素A和它的衍生物的治療，可能在老化和視網(wǎng)膜疾病(諸如Sorbsby氏眼底營(yíng)養(yǎng)不良和色素性視網(wǎng)膜炎)中具有有益效果(Jacobson, S. G.，等人，Nat Genet
11,27-32(1995);和 Berson, E. L.，等人，Arch Ophthalmol 111,761-772(1993))。年齡相關(guān)的視覺障礙包括在光暴露以后視桿介導(dǎo)的暗適應(yīng)的減慢、夜間視覺的下降(夜盲癥)和/或?qū)Ρ让舾卸鹊南陆?。年齡相關(guān)的視覺障礙還可以包括濕型或干型年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)。AMD是與眼球的后部有關(guān)的具體視覺障礙之一，且是老年人失明的主要原因。AMD會(huì)導(dǎo)致對(duì)黃斑(macula)的損傷，所述黃斑是在視網(wǎng)膜中央的一個(gè)小環(huán)形區(qū)域。因?yàn)辄S斑是使得能夠分辨小細(xì)節(jié)和閱讀或駕駛的區(qū)域，它的退化可能導(dǎo)致降低的視敏度和甚至失明。具有AMD的人會(huì)遭受中央視覺的退化，但是通常保留周邊視力。在AMD中，當(dāng)在疾病晚期的并發(fā)癥造成新血管在視網(wǎng)膜下面生長(zhǎng)或視網(wǎng)膜萎縮時(shí)，發(fā)生視覺損失。D.受試者群體盡管通過本發(fā)明的治療方案和方法可以治療具有與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙(如本文所定義)的任意受試者，但是存在生理學(xué)的機(jī)會(huì)窗口，其中所述治療方案或方法可最有效地恢復(fù)所述受試者的視覺功能。優(yōu)選地，在受試者中最有效的本發(fā)明的治療方案的機(jī)會(huì)窗口被定義為，在視覺功能損失和視網(wǎng)膜變性(特別是關(guān)于光感受器細(xì)胞變性)之間的間隔。在特定年齡組中的受試者可能特別受益于本發(fā)明的治療方案。更具體地，具有更低程度的視網(wǎng)膜/光感受器變性的受試者傾向于具有更好的或更快的對(duì)本發(fā)明的治療方案的反應(yīng)，和/或可能在需要后續(xù)給藥期之前具有更長(zhǎng)的靜止期。例如，在某些實(shí)施方案中，具有由LCA或RP導(dǎo)致的視覺功能損失的更年輕的受試者可能保留更高百分比的休眠(dormant)光感受器。這樣的休眠光感受器能夠?qū)Ρ景l(fā)明的治療方案做出反應(yīng)。具體地，在治療由遺傳性童年期失明(諸如LCA或早發(fā)的RP，諸如arRP)導(dǎo)致的受試者視覺功能損失中，更年輕的受試者可能預(yù)期更大的視覺功能恢復(fù)，因?yàn)樗麄兊囊暰W(wǎng)膜變性程度更低。因而，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者是人類青少年，即，小于15歲(在開始治療方案時(shí))。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述受試者是人類新生兒或小于I歲、小于18個(gè)月、小于24個(gè)月或小于36個(gè)月的人類嬰兒(當(dāng)開始治療方案時(shí))。在其它實(shí)施方案中，所述受試者是5歲或更大的人(當(dāng)開始治療方案時(shí))。在其它實(shí)施方案中，所述人類受試者是10歲或更大(當(dāng)開始治療方案時(shí))。在某些情況下，RP可能出現(xiàn)在第二個(gè)十年或甚至更晚的人類受試者中。人類的arRP的平均確診年齡是約36歲(Tsujikawa M.等人，ArchOphthalmol 126 (3) 337-340 (2008))。因而，在其它實(shí)施方案中，所述人類受試者是15歲或更大(當(dāng)開始治療方案時(shí))。在更具體的實(shí)施方案中，所述人類受試者是20歲或更大、30歲或更大、40歲或更大、50歲或更大、60歲或更大或70歲或更大(當(dāng)開始治療方案時(shí))。在其它實(shí)施方案中，所述人類受試者是遭受年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜障礙的老年受試者。本文使用的老年人類受試者通常是至少45歲、或至少50歲、或至少60歲、或至少65歲(當(dāng)開始治療方案時(shí))。優(yōu)選地，對(duì)于這些受試者中的任一個(gè)，本發(fā)明的治療方案和方法應(yīng)當(dāng)在查明本文所定義的視覺障礙的診斷后盡早開始，使得視網(wǎng)膜(尤其是光感受器)中的任何變性尚未達(dá)到下述點(diǎn)本發(fā)明的治療方案不能有效地治療或改善所述受試者的視覺障礙。本發(fā)明的合成視黃醛衍生物本發(fā)明提供了恢復(fù)或穩(wěn)定化受試者的視覺系統(tǒng)中的光感受器功能的方法。可以施用合成視黃醛衍生物，以恢復(fù)或穩(wěn)定化光感受器功能，和/或以改善類視黃醇水平的缺乏的影響。例如，通過提供合成的類視黃醇(其可以充當(dāng)11-順式-類視黃醇替代物和/或視蛋白激動(dòng)劑)，可以恢復(fù)或穩(wěn)定化光感受器功能。合成的類視黃醇也可以改善類視黃醇缺乏對(duì)受試者的視覺系統(tǒng)的影響?？梢越o受試者預(yù)防性地或治療性地施用合成的類視黃醇。所述合成視黃醛衍生物是從11-順式-視黃醛或9-順式-視黃醛衍生出的類視黃醇。在某些實(shí)施方案中，所述合成視黃醛衍生物是合成的9-或11-順式類視黃醇。在其它實(shí)施方案中，所述合成的類視黃醇是11-順式-視黃醛或9-順式-視黃醛的衍生物，條件是，所述合成的類視黃醇不是9-順式-視黃醛。在一些實(shí)施方案中，合成視黃醛衍生物可以是例如類視黃醇替代物，其補(bǔ)充內(nèi)源性類視黃醇的水平。無意受任何具體理論的約束，在本發(fā)明的治療方案中使用的合成視黃醛衍生物提供內(nèi)源生成的11-順式-視黃醛的替代物,從而恢復(fù)視覺循環(huán)的關(guān)鍵生化組分。適合本發(fā)明的治療方案的一種合成視黃醛衍生物可以是9-順式-視黃醛或11-順式-視黃醛的衍生物。像11-順式-視黃醛一樣，9-順式-視黃醛可以結(jié)合視蛋白，以形成光活性的異視紫紅質(zhì)，當(dāng)褪色以后，其經(jīng)由與11-順式-視黃醛再生的視紫紅質(zhì)相同的光產(chǎn)物發(fā)生構(gòu)象變化(Yoshizawa, T.等人，Nature 214, 566-571 (1967)和 Filipek S.等人，Annu Rev Physiol65:851-79(2003) )。9-順式-視黃醛和它的衍生物通常具有比它們的11_順式視黃醛對(duì)應(yīng)物更高的熱力學(xué)穩(wěn)定性。所述合成視黃醛衍生物可以直接地或間接地轉(zhuǎn)化成視黃醛或合成視黃醛類似物。因而，在一些方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以描述為前體藥物，其在代謝轉(zhuǎn)化以后，被轉(zhuǎn)化成9-順式-視黃醛、11-順式-視黃醛或它們的合成的視黃醛類似物。代謝轉(zhuǎn)化可以如下發(fā)生例如，通過酸水解、酯酶活性、乙?；D(zhuǎn)移酶活性、脫氫酶活性等等。例如，不希望受理論的約束，認(rèn)為合成的9-順式-視黃醛衍生物(例如，9-順式-視黃基乙酸酯)在消化途徑中轉(zhuǎn)化成9-順式-視黃醇，通過血流運(yùn)輸至視網(wǎng)膜，并在RPE中轉(zhuǎn)化成9-順式-視黃醛。適合本公開內(nèi)容的方法的合成視黃醛衍生物可以是，在公開的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O2004/082622 和 WO 2006/002097 和公開的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?2004/0242704 和 US 2010/0035986(這些申請(qǐng)通過引用整體并入本文)中描述的那些。所述合成視黃醛衍生物可以結(jié)合視蛋白，并起視蛋白激動(dòng)劑的功能。本文使用的·術(shù)語“激動(dòng)劑”表示這樣的合成視黃醛衍生物其結(jié)合視蛋白，并促進(jìn)視蛋白/合成視黃醛衍生物復(fù)合物對(duì)光做出應(yīng)答的能力。作為視蛋白激動(dòng)劑，合成視黃醛衍生物可以建立阻斷的類視黃醇循環(huán)的藥理學(xué)旁路，從而避免對(duì)內(nèi)源性類視黃醇(例如，11-順式-視黃醛)的需求。合成的視黃醛衍生物包括11-順式-視黃醛衍生物或9-順式-視黃醛衍生物，例如下述的無環(huán)的視黃醛；具有修飾的多烯鏈長(zhǎng)度的視黃醛，諸如三烯或四烯視黃醛；具有取代的多烯鏈的視黃醛，該取代的多烯鏈諸如烷基、鹵素或雜原子取代的多烯鏈；具有修飾的多烯鏈(諸如反式-或順式-鎖定的多烯鏈)或具有例如丙二烯(allene)、烷烴、烯烴或炔烴修飾的視黃醛；和具有環(huán)修飾(諸如雜環(huán)的、雜芳族的或取代的環(huán)烷烴或環(huán)烯烴環(huán))的視黃醛。在某些實(shí)施方案中，所述合成視黃醛衍生物可以是下式I的視黃醛
權(quán)利要求
1.一種用于治療患者的方法，所述患者遭受由類視黃醇缺乏障礙造成的視覺喪失或減弱，所述方法包括下述步驟 a)給所述患者施用初始治療有效劑量的合成視黃醛衍生物，所述合成視黃醛衍生物提供內(nèi)源生成的11-順式-視黃醛的替代物， b)禁止給所述患者施用額外治療有效劑量的合成視黃醛衍生物達(dá)至少I個(gè)月的靜止期， c)給所述患者施用額外治療有效劑量的合成視黃醛衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中以單次劑量施用所述初始劑量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在5至14天的時(shí)段內(nèi)以分份劑量施用所述初始劑量。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在7至10天的時(shí)段內(nèi)以分份劑量施用所述初始劑量。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在I周的時(shí)段內(nèi)以分份劑量施用所述初始劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述合成視黃醛衍生物是9-順式-視黃醛的視黃基酷。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述合成視黃醛衍生物是11-順式-視黃醛的視黃基酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述合成視黃醛衍生物是11-順式-視黃醛乙酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述合成視黃醛衍生物是9-順式-視黃醛乙酸酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在2周的時(shí)段內(nèi)以分份劑量施用所述初始劑量。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述初始劑量是在70mg/m2至525mg/kg的范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述初始劑量是在70mg/m2至490mg/kg的范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述初始劑量是在280mg/m2至490mg/m2的范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述初始劑量是在70mg/m2至280mg/m2的范圍內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述初始劑量是280mg/m2。
16.一種用于治療患者的方法，所述患者遭受由類視黃醇缺乏障礙造成的視覺喪失或減弱，所述方法包括下述步驟 a)給所述患者施用初始治療有效劑量的合成視黃醛衍生物，所述合成視黃醛衍生物提供內(nèi)源生成的11-順式-視黃醛的替代物， b)禁止給所述患者施用額外劑量的合成視黃醛衍生物，直到所述患者的視力的改善或恢復(fù)減弱， c)給所述患者施用另一治療有效劑量的合成視黃醛衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中口服地施用所述初始劑量的合成視黃醛衍生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中通過眼內(nèi)注射來施用所述初始劑量的合成視黃醛衍生物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18所述的方法，其中所述靜止期是至少3個(gè)月。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述靜止期是至少6個(gè)月。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述靜止期是至少9個(gè)月。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述靜止期是3至6個(gè)月。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述靜止期是6至9個(gè)月。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述靜止期是3至9個(gè)月。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述靜止期是3個(gè)月至I年。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙是色素性視網(wǎng)膜炎。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙是利伯先天性黑朦。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙是先天性靜止性夜盲。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙是白點(diǎn)狀眼底。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙是年齡相關(guān)的暗適應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙是年齡相關(guān)的黃斑變性。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙由LRAT基因中的突變?cè)斐伞?br> 33.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的方法，其中所述類視黃醇缺乏障礙由RPE65基因中的突變?cè)斐伞?br> 全文摘要
本文公開了用于治療或改善受試者的與內(nèi)源性類視黃醇缺乏有關(guān)的視覺障礙的治療方案，其中根據(jù)所述治療方案施用治療有效量的合成視黃醛衍生物或包含合成視黃醛衍生物的藥學(xué)上可接受的組合物，所述施用會(huì)導(dǎo)致局部視覺功能(諸如視野、視敏度和視網(wǎng)膜敏感性以及其它)的恢復(fù)。
文檔編號(hào)A61K31/11GK102939081SQ201180030264
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者H.A.斯特朗, S.卡登 申請(qǐng)人:Qlt股份有限公司