專利名稱：一種蛋白酶體抑制劑和鎵絡(luò)合物的聯(lián)合治療的制作方法
一種蛋白酶體抑制劑和鎵絡(luò)合物的聯(lián)合治療
交叉引用相關(guān)美國(guó)專利申請(qǐng)
本申請(qǐng)案主張2010年4月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第61/325，571號(hào)之權(quán)益，并以引用的方式并入本文中。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明總體上涉及治療癌癥的制藥成分和方法，特別是關(guān)于使用蛋白酶體抑制劑和鎵絡(luò)合物進(jìn)行癌癥聯(lián)合治療。技術(shù)背景
千年制藥公司研發(fā)的硼替佐米(現(xiàn)為株式會(huì)社制藥子公司)作為一種蛋白酶體抑制劑已經(jīng)在市場(chǎng)銷(xiāo)售作為治療多發(fā)性骨髓瘤。另外，硼替佐米已被證明可用于臨床前模型，并在各種其它類(lèi)型癌癥的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。其它蛋白酶體抑制劑公布在美國(guó)專利第 5，780，454 號(hào)和 7，442，830 號(hào)；PCT 申請(qǐng)第 WO 07/0005991, WO 02/096933, WO 05/016859, WO 05/021558 和 WO 06/08660 號(hào)。
三(8-羥基喹啉)合鎵(III)是一種有機(jī)鎵絡(luò)合物并被推薦用于某些類(lèi)型的癌癥。 例如，美國(guó)專利第7，919，486號(hào)公布并主張使用三(8-羥基喹啉)合鎵(III)及相關(guān)化合物治療黑色素瘤。發(fā)明摘要
驚奇地發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用如下通式(I)表示的化合物，特別是三(8-羥基喹啉)合鎵 (III)，及一種蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米，可以對(duì)殺死腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生意想不到的協(xié)同作用，因此可以治療癌癥。因此，一方面，本發(fā)明提供了抑制治療癌癥的方法，使需要這種治療的患者同時(shí)或先后攝入一種有效治療劑量的通式(I)表示的化合物及一種蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米。
依照第二方面，提供了一種藥物組合物，包括一種有效治療劑量的如下通式(I) 表示的化合物，特別是三(8-羥基喹啉)合鎵(III)，及一種蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米。
依照本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物試劑盒，包含在一個(gè)分隔開(kāi)的容器中，第一單位劑型含有如下通式(I)表示的化合物，例如三(8-羥基喹啉)合鎵(III)，第二單位劑型包含一種蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米。另外，試劑盒中包含如何使用試劑盒的說(shuō)明書(shū)。
本發(fā)明的以上所述及其它優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，及其完成方式，在考慮下面有關(guān)本發(fā)明的詳細(xì)描述結(jié)合所附的表現(xiàn)優(yōu)選范例性實(shí)施方案的例子之后將會(huì)更加明了。
附圖
概述
圖I是一個(gè)保守的等效應(yīng)圖，表明在ARH-77細(xì)胞系中，三(8_羥基喹啉)合鎵 (III)聯(lián)合硼替佐米產(chǎn)生的協(xié)同作用；
圖2是一個(gè)曲線圖，表明在ARH-77細(xì)胞系中，三(8_羥基喹啉)合鎵(III)和硼替佐米之間的協(xié)同作用；
圖3是一個(gè)曲線圖，表明在A549細(xì)胞系中，三(8_羥基喹啉)合鎵(III)和硼替佐米之間的協(xié)同作用。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了一種通過(guò)聯(lián)合治療來(lái)治療癌癥的方法。本方法包括使用有效治療劑量的⑴一種通式⑴表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和⑵一種蛋白酶體抑制劑治療需要治療的癌癥患者。
權(quán)利要求
1.有效治療劑量的通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合治療增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用其中R1表不氫，一種齒族兀素或磺酸基SO3M,其中M是一種金屬離子,且R2代表氫，或 R1是Cl且R2是I。
2.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羥基喹啉)合鎵(III)。
3.權(quán)利要求I和2的應(yīng)用，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。
4.權(quán)利要求I或2的應(yīng)用，其中所述蛋白酶體抑制劑選自群組[(IR)-I- ({[ (2，3- 二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1 -1-({[(2，3-二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(5_氯-2-氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，5-二氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2，5-二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀 氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-溴苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、 [(1R)-1_({[(4-氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1幻-1-({[(3， 4_ 二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3-氯苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2，5- 二氯苯甲?；?氨基] 乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀 氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(3-氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1~({[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、 [(IR) -I- ({[ (2-氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2， 4-二氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(4_氯-2-氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[ (4-氯苯甲?；?氨基] 乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(IR) -1-( {[ (2,4- 二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (3，5- 二氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、及甘露醇酯、其鹽或硼酸酸酐。
5.權(quán)利要求I或2的應(yīng)用，其中所述蛋白酶體抑制劑是CEP-18770，carfilzomib或 MLN9708。
6.權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的應(yīng)用，其中所述疾病是癌癥。
7.權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的應(yīng)用，其中所述疾病是多發(fā)性骨髓瘤。
8.權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的應(yīng)用，其中所述疾病是實(shí)體瘤。
9.權(quán)利要求1-5中任何一個(gè)的應(yīng)用，其中所述疾病是血液系統(tǒng)腫瘤。
10. 一種治療癌癥的方法，包括，同時(shí)或先后，為需要接受治療的癌癥患者攝入有效治療劑量的通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種蛋白酶體抑制劑其中R1表不氫，一種齒族兀素或磺酸基SO3M,其中M是一種金屬離子,且R2代表氫，或 R1是Cl且R2是I。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羥基喹啉)合鎵 (III )。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑選自群組[(1R)-1_({[(2，3-二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1 -1-({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -1-( {[ (5-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2，5-二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀 氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-溴苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、 [(1R)-1_({[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1幻-1-({[(3， 4_ 二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3-氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2，5- 二氯苯甲?；?氨基] 乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1_({[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]乙酰基} 氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(3-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(1R)-1~({[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、 [(IR) -I- ({[ (2-氯苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (2， 4-二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸、[(lR)-l-({[(4_氯-2-氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR)-1-({[ (4-氯苯甲酰基)氨基] 乙?；鶀氨基)_3_甲基丁基]硼酸、[(IR) -1-( {[ (2,4- 二氯苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(IR) -I- ({[ (3，5- 二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸、及甘露醇酯、其鹽或硼酸酸酐。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑是CEP-18770，carfilzomib或 MLN9708。
15.權(quán)利要求10中任何一個(gè)的方法，其中所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
16.一個(gè)藥盒，包含在封閉的容器中第一種單元?jiǎng)┬秃型ㄊ?I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；第二種單元?jiǎng)┬秃械鞍酌阁w抑制劑。
17.權(quán)利要求16的藥盒，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羥基喹啉)合鎵 (III )。
18.—種藥物組合物，包括一種有效治療劑量的通式(I)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種蛋白酶體抑制劑
19.權(quán)利要求18的藥物組分，其中所述通式(I)表示的化合物是三(8-羥基喹啉)合鎵(III )。
全文摘要
公開(kāi)了一種治療癌癥的聯(lián)合治療方法。本方法包括鑒定診斷為癌癥并需要治療的患者，使癌癥患者攝入有效治療劑量的通式(I)表示的化合物，并使所述患者攝入有效治療劑量的蛋白酶體抑制劑。
文檔編號(hào)A61K33/24GK102946879SQ201180030268
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者胡適滿·謝希巴拉德朗 申請(qǐng)人:尼基制藥公司