專利名稱：噻唑烷二酮類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供包含選擇性噻唑烷二酮類似物的藥物組合物，其用于治療和預(yù)防糖尿病、高血壓、肝病和炎性疾病。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年，科學(xué)家推定PPARy是一般可接受的胰島素敏化噻唑烷二酮化合物的作用位點。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細(xì)胞核激素受體超家族的成員，其為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃腸疾病，以及阿爾茨海默病。PPARy是脂肪細(xì)胞分化和脂類代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。PPARy也存在于其它細(xì)胞類型中，包括成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞、人骨髓前體和巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞。此外，PPAR Y已表現(xiàn)在粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞中。噻唑烷二酮最初開發(fā)用于治療II-型糖尿病，通常作為PPAR Y配體顯示高親和力。發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮可通過與PPAR Y的直接相互作用調(diào)節(jié)它們的治療效果，該發(fā)現(xiàn)幫助建立以下概念，即PPARy是葡萄糖和脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，涉及PPARy的活化的化合物還引起鈉重吸收和其它不令人滿意的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
通常，本發(fā)明涉及具有降低的核轉(zhuǎn)錄因子PPARy的結(jié)合和活化的化合物。顯示PPARy活性的化合物誘導(dǎo)有利于鈉重吸收的基因的轉(zhuǎn)錄。本發(fā)明的化合物減少了核轉(zhuǎn)錄因子PPAR Y的結(jié)合或活化，不會增加鈉重吸收，因此更適用于治療高血壓、糖尿病和炎性疾病。有利地是，相比具有較高水平的PPAR Y活性的化合物，具有較低的PPAR Y活性的化合物顯示出較少的副作用。最特別地，由于缺乏PPARy結(jié)合和活化活性，這些化合物特別用于治療高血壓、糖尿病和炎性疾病，無論是作為單一藥物和還是以與其它類型的抗高血壓劑的組合。因為高血壓、糖尿病和炎性疾病是糖尿病和前驅(qū)糖尿病的主要危險因素，這些化合物還用于治療和預(yù)防糖尿病和其它炎性疾病。在一個方面，本發(fā)明提供了用于治療肝疾患(liver affliction)包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)的選擇性噻唑烷二酮類似物，其包含式I的化合物或者其藥用鹽
權(quán)利要求
1.治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含式I的化合物或者其藥用鹽
2.權(quán)利要求I的方法，其中R3為H。
3.權(quán)利要求I或者2的方法，其中R4為H、甲基、甲氧基、乙氧基、-O-異丙基、-OCHF2或者-OCF3。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中R4為H。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中R1為H、鹵素或者烷氧基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中R1為H。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中R1為鹵素。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R1在苯環(huán)的對位或者間位。
9.權(quán)利要求7的方法，其中R1在苯環(huán)的間位。
10.權(quán)利要求8或者9的方法，其中R1SF或者Cl。
11.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中R1為烷氧基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R1在苯環(huán)的間位或者鄰位。
13.權(quán)利要求11的方法，其中R1在苯環(huán)的間位。
14.權(quán)利要求12或者13的方法，其中R1為甲氧基、乙氧基或者-O-異丙基。
15.權(quán)利要求12或者13的方法，其中R1為-OCHF2或者_(dá)0CF3。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的方法，其中R’2為H。
17.權(quán)利要求16的方法，其中R2為羥基。
18.權(quán)利要求1-15中任一項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代基團(tuán)。
19.權(quán)利要求I的方法，其中所述式I的化合物為
20.權(quán)利要求1-19中任一項的方法，其中該組合物還包含利尿藥、他汀類藥、血管緊張素II受體阻斷劑、腎素抑制劑、β腎上腺素能阻斷劑或者它們的組合。
21.權(quán)利要求20的方法，其中該組合物還包含糖皮質(zhì)激素激動劑。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素激動劑選自可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、倍他米松、曲安西龍或者它們的任何組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻唑烷二酮類似物，其用于治療肝疾患諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
文檔編號A61K9/08GK102946860SQ201180030643
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者G.R.科爾卡, R.C.加德伍德, T.帕克 申請人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司