專利名稱：金屬酶抑制劑化合物的制作方法
金屬酶抑制劑化合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2010年4月24日提交的美國臨時專利申請第61/327，663號的權(quán)益，其全部教導(dǎo)并入本文以作參考。
背景技術(shù)：
活的有機(jī)體已經(jīng)形成了特異性地輸入金屬、將其運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)儲存位點并最終將其運(yùn)輸至使用位點的緊密調(diào)節(jié)過程。金屬比如鋅和鐵在生物系統(tǒng)內(nèi)最重要的功能之一是實現(xiàn)金屬酶的活性。金屬酶是將金屬離子引入到酶活性位點并利用金屬作為催化過程的一部分的酶。所有表征過的酶中超過三分之一的酶是金屬酶。
金屬酶的功能高度依賴于酶的活性位點中金屬離子的存在。已經(jīng)認(rèn)識到，與活性位點金屬離子結(jié)合并使其失活的試劑顯著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的時期采用相同的策略來使某些金屬酶的活性降低。例如，蛋白質(zhì)TIMP (金屬蛋白酶的組織抑制劑)與多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性位點中的鋅離子結(jié)合，并由此抑制酶活性。制藥工業(yè)在治療劑的設(shè)計中使用了相同的策略。例如，唑類抗真菌劑氟康唑和伏立康唑含有1-(1，2，4_三唑)基團(tuán)，該基團(tuán)與目標(biāo)酶羊毛留醇脫甲基酶的活性位點中的血紅素鐵結(jié)合，并由此使該酶失活。另一個實例包括鋅結(jié)合氧肟酸基團(tuán)，其已被引入到大多數(shù)已公開的基質(zhì)金屬蛋白酶和組蛋白脫乙?；傅囊种苿┲?。另一個實例是鋅結(jié)合羧酸基團(tuán)，其已被引入到大多數(shù)已公開的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中。在臨床上安全有效的金屬酶抑制劑的設(shè)計中，針對具體的靶標(biāo)和臨床適應(yīng)癥使用最適當(dāng)?shù)慕饘俳Y(jié)合基團(tuán)是重要的。如果利用結(jié)合弱的金屬結(jié)合基團(tuán)，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用結(jié)合非常緊密的金屬結(jié)合基團(tuán)，對靶標(biāo)酶的選擇性相對于對相關(guān)金屬酶的選擇性可能不是最理想的。缺乏最佳選擇性可能由于對這些靶標(biāo)外金屬酶的非預(yù)期抑制而成為臨床毒性的原因。這種臨床毒性的一個實例為，目前可得的唑類抗真菌劑例如氟康唑和伏立康唑?qū)θ祟愃幬锎x酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非預(yù)期抑制。據(jù)信，該靶標(biāo)外抑制主要是由目前所使用的1_(1，2，4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位點中的鐵的無差別結(jié)合而引起的。另一個實例是在基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的許多臨床實驗中觀察到的關(guān)節(jié)痛。該毒性被認(rèn)為是與因氧肟酸基團(tuán)與靶標(biāo)外活性位點中的鋅的無差別結(jié)合而引起的靶標(biāo)外金屬酶抑制有關(guān)。因此，尋找能夠在效力與選擇性之間實現(xiàn)更好平衡的金屬結(jié)合基團(tuán)仍然是重要目標(biāo)，并且對實現(xiàn)解決當(dāng)前治療和預(yù)防疾病、病癥及其癥狀方面未滿足的需求的治療劑和方法意義重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)金屬酶活性的化合物(例如，本文描述的化合物中的任一種)、方法，以及治療疾病、病癥或其癥狀的方法。方法可包括本文的化合物。式(I)的化合物、或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中:
權(quán)利要求
1.種式(I)的化合物、或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被0、1、2或3個獨(dú)立的R3取代的苯基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被0、1、2或3個獨(dú)立的鹵素取代的苯基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被O、1、2或3個獨(dú)立的氟取代的苯基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是2，4-二氟苯基。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是H。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是氨基取代的?；?。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5 是 H。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中: 各個獨(dú)立為氰!基、齒代燒基、燒氧基、齒素、齒代燒氧基，且 η為I或2。
13.權(quán)利要求11所述的化合物，其中: 各個&獨(dú)立地為氰1基、齒代燒基、燒氧基、齒素、齒代燒氧基，且 η為I。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其是以下之一: 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)節(jié)臆(I)；·2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇⑵； 3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)節(jié)臆(3)； 2_(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(4-異丙氧基苯基)卩比唳-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(4); 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-1- (5- (4-氟苯基)吡啶-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(5)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7)； 1-(5- (3-氣苯基)批P定 _2_ 基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇⑶； 1-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(9)； 2_ (2，4_ 二氣苯基)-1- (5- (2，5_ 二氣苯基)批卩定-2-基)-1, 1- 二氣-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(10)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙 -2-醇(11)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1_ 二氟-1-(5-(4-(2, 2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基)批啶-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)批唳~2~基)丙-2_醇3-氨基丙酸酯(13)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇2-氨基乙酸酯鹽酸鹽(14)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-吡唑-3-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(15)； 2-(2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氣-1-(5-(4-氣苯基)卩比唳-2-基)-3-(1Η_1, 2, 4- 二唑-1-基)丙-2-醇(16)；2_ (2, 4- 二氣苯基)-1, 1-二氣 _3_ (1Η-1, 2, 4- 二唑-1-基)-1- (5- (4- (2, 2, 2- 二氣乙氧基)苯基)卩比唳~2~基)丙_2_醇(17)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-1，2，4-三唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)卩比唳~2~基)丙-2-醇(18)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-1，2，3-三唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)； 2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2Η-四唑-1-基)-1- (5- (4- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)卩比唳~2~基)丙-2_醇(20)； 2- (2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (2Η-四唑-1-基)-1- (5- (3-(氟苯基)卩比唳~2~基)丙-2-醇(21)；2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(2H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-1, 2，3-三唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基苯基)卩比唳_2_基)丙-2-醇(23)； 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)苯酚(24)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-異丙基苯基)卩比唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1- (5- (3，4- 二氟苯基)批 P定 ~2~ 基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)； 1-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)卩比唳-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(27)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)卩比唳~2~基)丙-2-醇(28) ο
15.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物通過與金屬形成一種或多種以下類型的化學(xué)相互作用或化學(xué)鍵而獲得金屬酶親和性:σ鍵、共價鍵、配位共價鍵、離子鍵、η鍵、δ鍵、或反饋鍵相互作用。
16.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物與金屬結(jié)合。
17.權(quán)利要求1-14中 任一項所述的化合物，其中所述化合物與鐵、鋅、血紅素鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰、或銅結(jié)合。
18.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制選自細(xì)胞色素Ρ450家族、組蛋白脫乙?；?、基質(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶類。
19.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制選自4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶η、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶的酶。
20.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制選自1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸還原異構(gòu)酶(DXR)、17- α羥化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛固酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶ρ、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞色素Ρ4502Α6、d-alad-ala連接酶、多巴胺β -羥化酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺?；h(huán)化酶、乙二醛酶、血紅素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-雙加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脫甲酰基酶、磷酸二酯酶VI1、釋放酶、維甲酸羥化酶(CYP26)、TNF- α轉(zhuǎn)化酶(TACE )、UDP- (3-0- (R-3-羥基十四?；?)-N-乙酰葡糖胺脫乙?；?LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、和維生素D羥化酶(CYP24)的酶。
21.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物識別為與金屬結(jié)合。
22.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物識別為與鐵、鋅、血紅素鐵、猛、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰、或銅結(jié)合。
23.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物識別為抑制選自細(xì)胞色素P450家族、組蛋白脫乙?；?、基質(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶類。
24.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物識別為抑制選自4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶η、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易濉IV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51 )、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶的酶。
25.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制(或識別為抑制)羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
26.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物識別為具有針對靶標(biāo)酶的活性范圍和針對靶標(biāo)外酶的 活性范圍(例如，白色念珠菌MIC〈0.02 μ g/mL且對于CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4，IC50>16 μ Μ)。
27.種抑制金屬酶活性的方法，包括使權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物與金屬酶接觸。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述接觸在體內(nèi)。
29.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述接觸在體外。
30.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述金屬酶包括金屬原子，所述金屬原子是鐵、鋅、血紅素鐵、猛、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰、或銅。
31.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述金屬酶是選自細(xì)胞色素Ρ450家族、組蛋白脫乙?；浮⒒|(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶、和一氧化氮合酶的酶類中的成員。
32.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述金屬酶是羊毛留醇脫甲基酶(CYP51)。
33.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述金屬酶是4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶η、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易濉IV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶。
34.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述金屬酶是1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸還原異構(gòu)酶(DXR)、17-a羥化酶/17，20-裂解酶(0￥ 17)、醛固酮合酶(0￥ 1182)、氨基肽酶？、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞色素P4502A6、d-ala d_ala連接酶、多巴胺β -羥化酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺?；h(huán)化酶、乙二醛酶、血紅素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-雙加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脫甲?；浮⒘姿岫ッ竀I1、釋放酶、維甲酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、UDP-(3-0-(R-3-羥基十四?；?)-Ν-乙酰葡糖胺脫乙?；?LpxC)、血管粘附蛋白-1(￥八 -1)、或維生素0羥化酶(0丫卩24)。
35.權(quán)利要求27所述的方法，還包括對受試者施用所述化合物。
36.權(quán)利要求27所述的方法，其中式(I)的化合物識別為具有針對靶標(biāo)酶的活性范圍和針對靶標(biāo)外酶的活性范圍(例如，白色念珠菌MIC〈0.02 μ g/mL且對于CYP2C9、CYP2C19和 CYP3A4, IC50> 16yM)o
37.種在受試者中調(diào)節(jié)金屬酶活性的方法，包括使所述受試者與與一定量的權(quán)利要求I所述的化合物在足以調(diào)節(jié)金屬酶活性的條件下接觸。
38.種治療患有或易患有金屬酶相關(guān)的病癥或疾病的受試者的方法，包括對所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
39.種治療患有或易患有金屬酶相關(guān)的病癥或疾病的受試者的方法，其中所述受試者已經(jīng)被鑒定為需要治療金屬酶相關(guān)的病癥或疾病，所述方法包括對需要治療的所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，從而為所述受試者治療所述病癥。
40.種治療患有或易患有金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的受試者的方法，其中所述受試者已經(jīng)被鑒定為需要治療金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病，所述方法包括對需要治療的所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，從而調(diào)節(jié)(例如，下調(diào)、抑制)所述受試者中的金屬酶活性。
41.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述疾病或病癥由4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶η、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-UDNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易?、HIV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黃嘌呤氧化酶中的任一種所介導(dǎo)。
42.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述疾病或病癥由1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸還原異構(gòu)酶(DXR)、17-a羥化酶/17，20-裂解酶(0￥ 17)、醛固酮合酶(0￥ 1川2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞色素P4502A6、d-ala d_ala連接酶、多巴胺β-羥化酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺酰基環(huán)化酶、乙二醛酶、血紅素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-雙加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶.2、肽脫甲?；浮⒘姿岫ッ竀I1、釋放酶、維甲酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、UDP-(3-0-(R-3-羥基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脫乙?；?LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1 )、或維生素D羥化酶(CYP24)中的任一種所介導(dǎo)。
43.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥、心血管病、內(nèi)分泌疾病、炎性疾病、傳染病、婦科病、代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、泌尿系疾病、或胃腸道疾病。
44.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述疾病或病癥是淺表性真菌感染、粘膜真菌感染、全身性真菌感染、或甲癬。
45.種組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的載體。
46.種在植物中或植物上治療或預(yù)防金屬酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括使權(quán)利要求I所述的化合物與所述植物或種子接觸。
47.種在植物上的微生物中抑制金屬酶活性的方法，包括使權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物與所述植物或種子接觸。
48.種在植物中或植物上治療或預(yù)防真菌疾病或病癥的方法，包括使權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物與所述植物或種子接觸。
49.種在植物中或植物上治療或防止真菌生長的方法，包括使權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物與所述植物或 種子接觸。
50.種在植物中或植物上抑制微生物的方法，包括使權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物與所述植物或種子接觸。
51.權(quán)利要求45所述的組合物，還包括選自氟環(huán)唑(epoxyconazole)、戍唑醇(tebuconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、粉唑醇(flutriafol)、葉菌唑(metconazole)、臆菌唑(myclobutanil)、環(huán)唑醇(cycproconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)和丙環(huán)唑(propiconazole)的唑類殺真菌劑。
52.權(quán)利要求45所述的組合物,還包括選自廂菌酯(trifloxystrobin)、卩比唑醚菌酯(pyraclostrobin)、廂醚菌胺(orysastrobin)、氟卩密菌酯(fluoxastrobin)和卩密菌酯(azoxystrobin)的嗜球果傘素(strobilurin)殺真菌劑。
53.種組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
54.權(quán)利要求53所述的組合物，還包括額外的治療劑。
55.權(quán)利要求53所述的組合物，還包括額外的治療劑，所述額外的治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、抗炎劑、化療劑、抗血管生成劑、細(xì)胞毒性劑、抗增殖劑、代謝性疾病藥物、眼科疾病藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS )疾病藥物、泌尿系疾病藥物、胃腸道疾病藥物、或抗傳染病藥物。
56.種治療患有或易患有病癥或疾病的受試者的方法,其中所述受試者已經(jīng)被鑒定為需要治療所述病癥或疾病，所述方法包括對需要治療的所述受試者施用有效量的權(quán)利要求I所述的化合物。
57.權(quán)利要求56所述的方法，其中所述病癥或疾病與一種或多種以下致病真菌有關(guān):傘狀犁頭霉(Absidia corymbifera)、莢膜阿耶羅菌(Ajellomyces capsulatus)、皮炎阿耶羅菌(Ajellomyces dermatitidis)、苯黑末節(jié)皮真菌(Arthrodermabenhamiae)、粉節(jié)皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏樣節(jié)皮菌(Arthroderma gypseum)、內(nèi)彎節(jié)皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田節(jié)皮菌(Arthroderma otae)、萬博節(jié)皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黃曲霉(Aspergillus flavus)、煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、菌膜假絲酵母(Candida pelliculosa)、卡氏枝抱瓶霉(Cladophialophora carrionii)、粗球抱子菌(Coccidioides immitis)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、小克銀漢霉菌屬(Cunninghamella sp.)、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton f loccosum)、皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)、新型線黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、佩德羅索氏著色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi )、腐皮德刀菌(Fusarium solani )、白地霉(Geotrichumcandidum)、莢膜組織胞衆(zhòng)菌(Histoplasma capsulatum)、威尼克外瓶霉(Hortaeawerneckii )、東方伊薩酵母(Issatschenkia oriental is)、灰馬杜拉分枝菌(Madurellagrisae)、糖批馬拉色菌(Malassezia fur fur)、球形馬拉色菌(Malassezia globosa)、純形馬拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮馬拉色菌(Malassezia pachydermatis)、限制性馬拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛非馬拉色菌(Malassezia slooffiae)、合軸馬拉色菌(Malassezia sympodialis)、犬小抱子菌(Microsporum canis)、黃褐色小抱子菌(Microsporum fulvum)、石膏樣小抱子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉菌(Mucor circinelloides)、紅球 叢赤殼(Nectria haematococca)、宛氏擬青霉(Paecilomyces variotii)、巴西副球抱子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、馬爾尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、異常畢赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙畢赤酵母(Pichia guilliermondii)、卡氏肺抱子蟲(Pneumocystis carinii)、波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、深紅酵母(Rhodotorularubra)λ 尖端賽多抱子菌(Scedosporium apiospernium)、裂糟菌(Schizophyllumcommune)λ 申克抱子絲菌(Sporothrix schenckii)、須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、撫狀癬菌(Trichophytonverrucosum)、紫色毛癬菌(Trichophyton violaceum)、阿薩希毛抱子菌(Trichosporonasahii)、皮膚毛抱子菌(Trichosporon cutaneum)、墨毛抱子菌(Trichosporon inkin)、粘狀毛抱子菌(Trichosporon mucoides)。
58.權(quán)利要求56所述的方法，其中所述病癥或疾病為:曲霉病(Aspergillosis)、芽生菌病(Blastomycosis)、念珠菌病(Candidiasis)、產(chǎn)色霉菌病(Chromomycosis)、球抱子菌病(Coccidioidomycosis)、隱球菌病(Cryptococcosis)、皮膚癬菌病(Dermatophytoses)、組織胞衆(zhòng)菌病(Histoplasmosis)、角膜真菌病(Keratomycosis)、癒痕挖瘡性芽生菌病(Lobomycosis)、馬拉色菌(Malassezia)感染、毛霉菌病(Mucormycosis)、巴西芽生菌病(Paracoccidioidomycosis)、馬爾尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)感染、暗色絲抱霉病(Phaeohyphomycosis)、卡氏肺抱子蟲肺炎(Pneumocyctis pneumonia)、鼻孢子蟲病(Rhinosporidiosis)、孢子絲菌病(Sporotrichosis)、毛孢子菌病(Trichosporonosis)、或接合菌病(Zygomycosis)0
59.權(quán)利要求56所述的方法，其中所述病癥或疾病為:查加斯病(錐蟲屬(GenusTrypanosoma))、非洲錐蟲病(錐蟲屬)、利什曼病(利什曼原蟲屬(Genus Leishmania))、結(jié)核病(分枝桿菌屬(Genus Mycobacterium))、麻風(fēng)病(分枝桿菌屬)、痕疾(痕原蟲屬(GenusPlasmodium))、或癖(頭癖、體癖、腳癖、斷發(fā)癖、花斑蘚)。
60.權(quán)利要求56所 述的方法，其中所述受試者為動物而非人類。
全文摘要
本發(fā)明描述具有金屬酶調(diào)節(jié)活性的化合物，以及治療由這些金屬酶所介異的疾病、病癥或其癥狀的方法。
文檔編號A61P9/00GK103097374SQ201180030668
公開日2013年5月8日 申請日期2011年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月24日
發(fā)明者W.J.胡克斯特拉, R.J.肖茨英格爾, S.W.拉弗蒂 申請人:威爾金制藥有限公司