專利名稱：用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法及其適應(yīng)癥的制作方法
用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法及其適應(yīng)癥發(fā)明領(lǐng)域
公開的是新型化合物及其用途。在某些實施方式中，公開的化合物是激酶抑制劑。
發(fā)明概述
在本文公開的某些方面和實施方式中，提供了化合物及其各種鹽、其制劑、其軛合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些實施方式中，該化合物對一種或多種蛋白激酶—— 包括卩1118、1(^、卩1丨3、1^1^、1^1^和/或1^(，包括其任何突變——有活性。在某些實施方式中，化合物對Fms激酶有活性。在某些實施方式中，化合物對Fms和Kit激酶有活性。在某些實施方式中，化合物相對于Kit激酶對Fms激酶選擇性地有活性。在某些實施方式中， 化合物對Fms激酶和Flt3激酶有活性。在某些實施方式中，化合物對Fms激酶以及TrkA、 TrkB和TrkC激酶中的一種或多種有活性。
根據(jù)本發(fā)明也考慮的是使用該類化合物治療與Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和TrkC 中的一種或多種——包括其任何突變體——的活性調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病以及病癥(condition) 的方法。因此，提供了化合物用于涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法的用途。在某些實施方式中，該類化合物用于涉及治療各種適應(yīng)癥的治療方法，所述適應(yīng)癥包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解(peri-prosthetic osteolysis)、 系統(tǒng)性硬化病、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏馬圖三氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體移植的脊髓準(zhǔn)備(myelopreparation for autologous transplantation)、移植排斥反應(yīng)、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎臟肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、胃腸道間質(zhì)瘤和巨細胞瘤。在一些實施方式中，化合物是如以下所述的式I的化合物。
在第一方面，提供具有根據(jù)下列式I的結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1是N，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中L1是CH2,Y1是CH并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中L1是CH2,Y1是N并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中L1是-C(=0) -，Y1是CH并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求2所述的化合物，其中L1是-C(=0)-，Y1是N并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1是CO 1)=，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中L1是CH2,Y1是CH并且R3是F，或其鹽、前體藥物、 溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中L1是-C(=0) -，Y1是CH并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求7所述的化合物，其中L1是-CH2-,Y1是N并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求7所述的化合物，其中L1是-C(ZO)-A1是N并且R3是F，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1是N并且R2是-N(R9a)(R9b)，或其鹽、前體藥物、 溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中Cy1是用一個或多個R4任選取代的環(huán)烷基，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Cy1是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基，其中每一個用I至3個R4任選取代，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中Cy1是用一個或多個R5任選取代的苯基， 或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
16.權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中Cy1是用一個或多個R6在可用碳原子上任選取代并且用R7在可用氮原子上任選取代的5或6元雜芳基，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中Cy1是用I至3個R6在可用碳原子上任選取代并且用R7在可用氮原子上任選取代的3-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基或4-吡唑基，或其鹽、 前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求16或17所述的化合物，其中每個R6獨立地選自氟、氯、溴、環(huán)烷基、用一至三個氟任選取代的低碳烷基和用一至三個氟任選取代的低碳烷氧基；或連接至雜芳基環(huán)的相鄰碳原子的兩個R6形成稠合環(huán)烷基環(huán)，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
19.權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中R9a是H并且R9b選自H，低碳烷基，用羥基取代的低碳烷基，用低碳烷氧基取代的低碳烷基，用I至3個氟基取代的低碳烷基，用低碳烷基或一至三個氟任選取代的環(huán)烷基，用低碳烷基或一至三個氟取代基任選取代的環(huán)烷基燒基，用低碳燒基任選取代的雜環(huán)燒基，雜環(huán)燒基燒基，用選自低碳燒基、氣或齒燒基的I至3個成員任選取代的芳烷基，以及用選自烷基、氟或鹵烷基的一至三個成員任選取代的 雜芳烷基。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中儼是11并且儼選自⑴H、甲基、乙基、叔丁 基、丙基、異丙基、2_ 丁基、正丁基、2_輕基-2_甲基丙基、2_甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、 2，2，2-三氟乙基或4-甲氧基丁基以及(ii)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、 環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、芐基、1-甲基芐基、4，4-二氟環(huán)己基、2-四氫呋喃基 甲基、4-哌啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或4-吡啶基，其中的每一個用選自低碳烷基、低碳烷 氧基、氟或CF3的1至3個成員任選取代，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體 異構(gòu)體。
21.權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中_N(R9a)(R9b)是1-哌啶基、4-嗎啉基、 1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中的每一個用選自低碳烷基、鹵烷基、低碳烷氧基或氟的一至 三個成員任選取代，或其鹽、前體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自表1或表2中提出的化合物 P-3001、P-3003 至 P-3053、P-4001 至 P-4032 和 P-4036 至 P-4202 中的任一個，或其鹽、前 體藥物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
23.組合物，其包括權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物或其鹽、前體藥物、溶劑化物、 互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的載體。
24.組合物，其包括權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物或其鹽、前體藥物、溶劑化物、 互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的載體和化療劑。
25.試劑盒，其包括權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物或其鹽、前體藥物、溶劑化物、 互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
26.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括在足以制備式(I)化合物的條件下將式(II)的化合物
27.制備根據(jù)權(quán)利要求26的式II化合物的方法，所述方法包括在足以形成式(II)化合物的條件下將式(III)的化合物
28.治療患疾病或病癥或處于疾病或病癥的風(fēng)險下的對象的方法，包括給予有需要的對象有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，其中所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、系統(tǒng)性硬化病、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏馬圖三氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體移植的脊髓準(zhǔn)備、移植排斥反應(yīng)、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎臟肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、胃腸道間質(zhì)瘤和巨細胞瘤。
29.治療患疾病或病癥或處于疾病或病癥的風(fēng)險下的對象的方法，包括給予有需要的對象有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，其中所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、腎臟肥大、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、腦轉(zhuǎn)移和胃腸道間質(zhì)瘤。
30.治療患疾病或病癥或處于疾病或病癥的風(fēng)險下的對象的方法，包括給予有需要的對象有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，其中所述疾病或病癥選自胰腺癌、 前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、 系統(tǒng)性硬化病、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏馬圖三氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體移植的脊髓準(zhǔn)備、移植排斥反應(yīng)、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎臟肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、 神經(jīng)性疼痛、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、胃腸道間質(zhì)瘤和巨細胞瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、 多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、腎臟肥大、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、腦轉(zhuǎn)移和胃腸道間質(zhì)瘤。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自胰腺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，用于治療選自下述的疾病或病癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、系統(tǒng)性硬化病、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏馬圖三氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、 潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體移植的脊髓準(zhǔn)備、移植排斥反應(yīng)、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎臟肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、胃腸道間質(zhì)瘤和巨細胞瘤。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，用于治療選自下述的疾病或病癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、 帕金森病、全心缺血、腎臟肥大、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、腦轉(zhuǎn)移和胃腸道間質(zhì)瘤。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，用于治療選自胰腺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤的疾病或病癥。
全文摘要
描述了化合物及其鹽、其制劑、其軛合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和實施方式中，所描述的化合物或其鹽、其制劑、其軛合物、其衍生物、其形式對Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和TrkC激酶蛋白中的一種或多種有活性。還描述了使用其治療疾病和病癥的方法，包括與Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和TrkC中的一種或多種的活性有關(guān)的疾病和病癥，其包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、假體周圍的骨質(zhì)溶解、系統(tǒng)性硬化病、脫髓鞘病、多發(fā)性硬化癥、夏馬圖三氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、全心缺血、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自體移植的脊髓準(zhǔn)備、移植排斥反應(yīng)、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎臟肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性髓細胞性白血病、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、胃腸道間質(zhì)瘤和巨細胞瘤。
文檔編號A61K31/519GK102947305SQ201180030925
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者J·張, P·N·阿布拉漢姆, W·斯皮瓦克, J·蔡, T·尤因, Y·張, C·張 申請人:普萊?？乒?br>