專利名稱：使用有機(jī)硅凝膠的雙藥物遞送的制作方法
使用有機(jī)硅凝膠的雙藥物遞送相關(guān)專利申請的交叉引用無
背景技術(shù)：
表皮用制劑的主要目標(biāo)是攜帶活性藥物成分(API)透過皮膚屏障，同時還滿足感官特性以驅(qū)動患者依從性和產(chǎn)品差異化。需要提供含有親脂性藥物和親水性藥物的組合的表皮用制劑。在商業(yè)上，將兩種藥物組合成一種產(chǎn)品是優(yōu)選的。然而，雙藥物組合產(chǎn)品可顯示出活性劑在物理和/或化學(xué)上的不相容性。這可導(dǎo)致一種和/或兩種活性劑的生物利用率降 低。一種用于雙藥物遞送的方法是開發(fā)具有帶兩個不同隔室的包裝的產(chǎn)品，藥物配方中每一者一個隔室。或者，可使用兩種不同的劑型。這兩種備選方法均是費(fèi)用高且不可取的。因而，需要提供劃算、易于制造的含有疏水性藥物和親水性藥物的組合的表皮用制劑，以及提供足夠的制劑范圍以適應(yīng)多種不同疏水性藥物和親水性藥物。本專利申請的共同受讓人于2010年I月7日提交的PCT/US2010/20110中已公開了有機(jī)硅糊劑組合物。這些有機(jī)硅糊劑通過將有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠與水或親水性溶劑合并而制備，并且可還含有個人護(hù)理或保健活性劑。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，PCT/US2010/20110中所教導(dǎo)的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠和糊劑可用于制備本文所公開的雙藥物組合物。本組合物含有兩個相(即，疏水相和親水相)，其中每個相含有至少一種藥物或保健活性劑。本組合物可用于同時從同一產(chǎn)品組合物或制劑遞送親水性和疏水性藥物二者。本發(fā)明使得能組合疏水性和親水性藥物而沒有使用傳統(tǒng)的凝膠劑、溶液劑或乳劑的缺點(diǎn)。傳統(tǒng)的乳劑具有多個缺點(diǎn)，如物理穩(wěn)定性、需要均化和熱能的復(fù)雜制造方法。溶液劑或凝膠劑很多情況下需要醇或丙二醇。這兩種材料均是已知的刺激物并且禁忌用于炎性皮膚病的治療。軟膏劑通常過于油膩；因而消費(fèi)者的依從性會成為問題。此外用于本發(fā)明組合物的制造手段相對較簡單，因?yàn)榭梢宰畹偷募羟辛η也恍枰訜峄騼H需極少加熱就可將所有的成分共混。不加熱的優(yōu)點(diǎn)可提供配制不耐熱藥物如類視色素、維生素D類似物和抗生素鹽的獨(dú)特優(yōu)勢。本發(fā)明還使得能制備在水性介質(zhì)中會受到降解的藥物的非水性制劑。因?yàn)楹须x子材料的制劑是穩(wěn)定的，所以可添加弱酸和堿、緩沖劑而不會影響該制劑的物理穩(wěn)定性。這使得能具有弱多元堿性和多元酸性藥物可能需要的最佳PH譜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及雙藥物糊劑組合物，所述組合物包含a) 100重量份的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，其含有i) 2 - 95重量％的有機(jī)硅有機(jī)彈性體，ii)5 -98重量％的疏水性載體流體，b) O. 001至200重量份的疏水性藥物，和c) I至600重量份的親水性藥物水溶液。
本發(fā)明還涉及通過如下步驟制備本發(fā)明雙藥物糊劑的方法(I)將如下物質(zhì)合并以形成均勻混合物a) 100重量份的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，其含有i) 2 - 9 5重量％的有機(jī)硅有機(jī)彈性體ii)5 -98重量％的疏水性載體流體，b)0. 001至200重量份的疏水性藥物；然后(II)將如下物質(zhì)摻混進(jìn)步驟I)所得的混合物c) I至600重量份的親水性藥物水溶液。本發(fā)明還涉及通過將本發(fā)明的雙藥物糊劑膜施用至基底來將疏水性和親水性藥物同時遞送至基底的方法。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了雙藥物糊劑組合物，所述組合物包含a) 100重量份的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，其含有i) 2 - 95重量％的如下物質(zhì)的有機(jī)硅有機(jī)彈性體反應(yīng)產(chǎn)物A)具有如下平均化學(xué)式的包含甲硅烷氧基單元的有機(jī)基氫硅氧烷(R13SiO0.5) v (R22SiO) x (R2HSiO) y其中R1為氫或R2，R2為單價(jià)烴基，V ^ 2, X ^ O, y ^ 2,B)具有如下平均化學(xué)式的第一聚氧化烯R3O- [ (C2H4O) c (C3H6O) d (C4H8O) J -R3其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基，c為O至50，d為O至100，e為O至100，前提條件是(d+e) / (c+d+e)之比大于O. 5，C)硅氫化催化劑，D)具有如下平均化學(xué)式的第二聚氧化烯R3O-[(C2H4O)c, (C3H6O)d, (C4H8O)e, J-R4其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基，c丨大于4，d'和e'可為O至100，R4為氫、?；蚝蠭至8個碳原子的單價(jià)烴基，其中該有機(jī)硅有機(jī)彈性體具有的環(huán)氧乙烷含量為2至25重量％，ii)5 -98重量％的疏水性載體流體，b) O. 001至200重量份的疏水性藥物，和c) I至600重量份的親水性藥物水溶液。用于本發(fā)明凝膠劑的有機(jī)硅有機(jī)彈性體通過使如下物質(zhì)在疏水性載體流體的存在下反應(yīng)來獲得A)具有如下平均化學(xué)式的包含甲硅烷氧基單元的有機(jī)基氫硅氧烷
(R13SiO0.5) v (R22SiO) x (R2HSiO) y其中R1為氫或R2,R2為單價(jià)烴基，V ^ 2, X ^ O, y ^ 2,B)具有如下平均化學(xué)式的第一聚氧化烯R3O- [ (C2H4O) c (C3H6O) d (C4H8O) J -R3 其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基，c 為 O 至 50，d 為 O 至 100，e 為 O 至 100， 前提條件是(d+e) / (c+d+e)之比大于O. 5，C)硅氫化催化劑，D)具有如下平均化學(xué)式的第二聚氧化烯R3O-[(C2H4O)c, (C3H6O)d, (C4H8O)J-R4其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基，c'大于4，d'和e可為O至100，R4為氫、?；蚝蠭至8個碳原子的單價(jià)烴基。A)有機(jī)基氫硅氧烷組分A)為具有如下平均化學(xué)式的直鏈或支鏈有機(jī)基氫娃氧燒(R13SiO0 5)v(R22Si0)x(R2HSi0)y其中R1為氫或R2，R2為單價(jià)烴基，V ^ 2,x^O,或者 X=I 至 500,或者 X=I 至 200,y 彡 2，或者 y=2 至 200，或者 y=2 至 100。R2可以是取代的或未取代的脂族或芳族烴基。單價(jià)未取代的脂族烴基可由如下基團(tuán)不例但不限于如下基團(tuán)燒基如甲基、乙基、丙基、戍基、羊基、十一燒基和十八燒基以及環(huán)烷基如環(huán)己基。單價(jià)取代的脂族烴基可由如下基團(tuán)示例但不限于如下基團(tuán)鹵代烷基如氯甲基、3-氯丙基和3，3，3-三氟丙基。芳族烴基可由如下基團(tuán)示例但不限于如下基團(tuán)苯基、甲苯基、二甲苯基、芐基、苯乙烯基和2-苯基乙基。在一個實(shí)施例中，有機(jī)基氫硅氧烷可含有額外的硅氧基單元且可具有如下平均化學(xué)式(R13SiO0.5) V (R22SiO) x (R2HSiO) y (R2SiO1.5) z、(R13SiO0.5) v (R22SiO) x (R2HSiO) y (SiO2) w、(R13SiO0.5) v (R22SiO) x (R2HSiO) y (SiO2) w (R2SiO1.5) z或它們的任何混合物，其中R1 為氫或 R2，R2為單價(jià)烴基，以及￥>2,￥>0,叉>0,7>2,且2；>0。在一個實(shí)施例中，有機(jī)基氫娃氧燒選自具有如下平均化學(xué)式的二甲基，甲基-氫聚硅氧烷(CH3) 3SiO[ (CH3)2SiO]x[ (CH3)HSiO]ySi (CH3) 3其中X彡0,或者x=l至500,或者x=l至200,并且y彡2,或者y=2至200,或者y=2至100。 用于制備有機(jī)基氫硅氧烷的方法是眾所周知的，且許多是市售的。B)第一聚氣化烯組分B)是具有如下平均化學(xué)式的聚氧化烯R3O- [ (C2H4O) c (C3H6O) d (C4H8O) J -R3 其中R3是含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基，c為O至50,或者O至10,或者作為另一種選擇為小于2,d為O至100，或者I至100，或者作為另一種選擇為5至50，e為O至100，或者O至50，或者作為另一種選擇為O至30，前提條件是(d+e) / (c+d+e)之比大于O. 5，或者大于O. 8，或者作為另一種選擇為大于O. 95?？捎米鹘M分B)的聚氧化烯是在每個分子鏈末端(即α和ω位置)以含有2至12個碳原子的不飽和脂族烴基封端的聚氧化烯。聚氧化烯可得自環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷、1，2-環(huán)氧己烷、1，2-環(huán)氧辛烷、環(huán)狀環(huán)氧化合物如環(huán)氧環(huán)己烷或外_2，3-環(huán)氧降莰烷的聚合反應(yīng)。聚氧化烯基團(tuán)可包含氧化乙烯單元(C2H4O)、氧化丙烯單元(C3H6O)、氧化丁烯單元(C4H8O)或它們的混合物。通常，基于摩爾數(shù)來定義并且如在上面化學(xué)式中由c、d和e下標(biāo)所指示的，聚氧化烯基團(tuán)主要包含氧化丙烯或氧化丁烯單元。不飽和的脂族烴基可以是烯基或炔基。烯基的代表性非限制性實(shí)例可由如下結(jié)構(gòu)示出H2C=CH-、H2C=CHCH2-、H2C=C (CH3) CH2-、H2C=CHCH2CH2-、H2C=CHCH2CH2CH2-和 H2C=CHCH2CH2CH2CH2-。炔基的代表性非限制性實(shí)例可由如下結(jié)構(gòu)示出HC = C-、HC = CCH2-, HC = CC(CH3)-> HC = CC(CH3)2->HC = CC(CH3)2CH2'在一個實(shí)施例中，聚氧化烯選自H2C=CHCH2O [C3H6O] ,CH2CH=CH2、H2C=C (CH3) CH2O [C3H6O] dCH2C (CH3) =CH2、HC = CCH2O [C3H6O] dCH2C e CH 或HC = CC (CH3) 20 [C3H6O] dC (CH3) 2C = CH其中d是如上所定義的。在每個分子末端具有不飽和脂族烴基的聚氧化烯是本領(lǐng)域已知的，且許多可商購獲得。在每個分子末端具有不飽和脂族烴基的聚氧化烯可從NOF(日本東京的立邦油脂公司(Nippon Oil and Fat, Tokyo, Japan))和北卡羅來納夏洛茨維爾的科萊恩公司(ClariantCorp. , Charlottesville, NC)商購獲得。(C)娃氫化催化劑組分(C)包含任何通常用于硅氫加成反應(yīng)的催化劑。優(yōu)選使用含鉬族金屬的催化劑。所謂鉬族，其意指釕、銠、鈀、鋨、銥和鉬以及它們的絡(luò)合物。可用于制備本發(fā)明的組合物的含鉬族金屬催化劑是如下專利文獻(xiàn)所述制備的鉬絡(luò)合物Willing，美國專利No. 3，419，593，以及Brown等人，美國專利No. 5，175，325，藉此將這兩篇專利每一者以引用的方式并入本文來示出這類絡(luò)合物及其制備?？捎玫暮f族金屬催化劑的一個實(shí)例可見于=Lee等人，美國專利No. 3，989，668 ；Chang等人，美國專利No. 5，036，117 ；Ashby,美國專利 No. 3，159，601 ；Lamoreaux,美國專利 No. 3，220，972 ；Chalk 等人，美國專利 No. 3，296，291 ;Modic，美國專利 No. 3，516，946 ;Karstedt，美國專利 No. 3，814，730 ;和Chandra等人，美國專利No. 3，928，629，藉此將上述專利文獻(xiàn)全部以引用的方式并入本文以示出可用的含鉬族金屬催化劑以及其制備方法。含鉬族金屬催化劑可以是鉬族金屬、沉積于諸如硅膠或粉末活性炭上的鉬族金屬或者鉬族金屬的化合物或絡(luò)合物。優(yōu)選的含鉬催化劑包括氯鉬酸(六水合物形式或無水形式)和或通過包括使氯鉬酸與脂族不飽和有機(jī)硅化合物如二乙烯基四甲基二硅氧烷反應(yīng)的方法獲得的含鉬催化劑，或者如于2001年12月7日提交的美國專利申請No. 10/017229中所述的烯烴-鉬-甲硅烷基絡(luò)合物如(COD)Pt (SiMeC12) 2，其中COD為1，5-環(huán)辛二烯且Me為甲基。這些烯烴-鉬-甲硅烷基絡(luò)合物可例如通過將O. 015摩爾(COD) PtC12與O. 045摩爾COD和O. 0612摩爾HMeSiC12混合而制備。適當(dāng)量的催化劑將取決于所用的具體催化劑。以組合物中總固形物(所有非溶劑成分)重量百分比計(jì)，鉬催化劑應(yīng)以足以提供至少2份每一百萬份(ppm)或4至200ppm的鉬的量存在。通常，以組合物中總固形物(所有非溶劑成分)重量百分比計(jì)，鉬以足以提供4至150重量ppm的鉬的量存在?？蓪⒋呋瘎┳鳛閱我晃镔|(zhì)或作為兩種或更多種不同物質(zhì)的混合物添加。P)第二聚氧化烯有機(jī)硅有機(jī)彈性體含有非交聯(lián)聚氧化烯側(cè)基。這些基團(tuán)在有機(jī)硅有機(jī)彈性體上通過硅氫加成反應(yīng)形成，該硅氫加成反應(yīng)通過添加具有如下平均化學(xué)式的組分D)第二聚氧化烯來進(jìn)行
R3O-[(C2H4O)c, (C3H6O)d, (C4H8O)e, J-R4其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基，C1 大于 4, (Γ 和 e'可為 O 至 100,R4為氫、酰基或含有I至8個碳原子的單價(jià)烴基，D中的不飽和脂族烴基可以是烯基或炔基。烯基的代表性非限制性實(shí)例可由如下結(jié)構(gòu)示出H2C=CH-、H2C=CHCH2-, H2C=C(CH3)CH2-, H2C=CHCH2CH2-, H2C=CHCH2CH2CH2-和H2C=CHCH2CH2CH2CH2-0炔基的代表性非限制性實(shí)例可由如下結(jié)構(gòu)顯示HC = C-,HC = CCH2-,HC = CC (CH3) -> HC = CC (CH3) 2-> HC = CC (CH3) 2CH2-?？捎米鹘M分D)的聚氧化烯的代表性非限制性實(shí)例包括H2C=CHCH2O (C2H4O) c, HH2C=CHCH2O (C2H4O) c, CH3H2C=CHCH2O (C2H4O) c, C(O) CH3H2C=CHCH2O (C2H4O) c, (C3H6O) d, HH2C=CHCH2O (C2H4O) c, (C3H6O)d, CH3H2C=CHCH2O (C2H4O) c, C(O)CH3
H2C=C (CH3) CH2O (C2H4O) c, HH2C=CC (CH3) 20 (C2H4O) c, HH2C=C (CH3) CH2O (C2H4O) c, CH3H2C=C (CH3) CH2O (C2H4O) c, C(O)CH3H2C=C (CH3) CH2O (C2H4O) c, (C3H6O) d, HH2C=C (CH3) CH2O (C2H4O) c, (C3H6O)d, CH3H2C=C (CH3) CH2O (C2H4O) c, C(O)CH3HC = CCH2O (C2H4O) c, H HC = CCH2O (C2H4O) c, CH3HC = CCH2O (C2H4O) c, C (0) CH3HC = CCH2O (C2H4O) c, (C3H6O)d, HHC = CCH2O (C2H4O) c, (C3H6O)d, CH3HC = CCH2O (C2H4O) c, C (0) CH3其中和cT是如上文所定義的。該聚醚還可選自如US 6，987，157中所述的那些，關(guān)于該專利對聚醚的教導(dǎo)，將該專利以引用的方式并入本文?？稍谛纬善陂g(即同時使組分A)、B)、C)和D)反應(yīng))，在第一反應(yīng)中將組分D添加至有機(jī)硅有機(jī)彈性體(例如使組分A)部分量的SiH基與C)和D)反應(yīng)，然后與B)進(jìn)一步反應(yīng))，或者隨后添加至所形成的具有SiH含量(例如，來自有機(jī)硅有機(jī)彈性體上未反應(yīng)的SiH單元)的有機(jī)硅有機(jī)彈性體。用于硅氫加成反應(yīng)的組分A、B和D的量可以變化，條件是來自組分B)和D)的反應(yīng)物中存在的總脂族不飽和基團(tuán)的摩爾量使得組分A)的SiH單元與組分B)和D)的脂族不飽和基團(tuán)的摩爾比范圍為10/1至1/10。然而，通常B)和D)中的不飽和脂族烴基與A)中的SiH單元的摩爾比大于I以確保SiH完全消耗。硅氫加成中使用的B)和D)的量和結(jié)構(gòu)也可以變化。然而，B)和D)的使用量和結(jié)構(gòu)使得可以提供環(huán)氧乙烷含量為2至25重量％，或者3至20重量％，或者作為另一種選擇為4至18重量％的有機(jī)硅有機(jī)彈性體。如本文所用，環(huán)氧乙烷含量指有機(jī)硅有機(jī)彈性體結(jié)構(gòu)上存在的“E0”基團(tuán)(SP - CH2CH2O-)的平均量。在一個實(shí)施例中，有機(jī)硅有機(jī)彈性體與聚氧丙烯鏈交聯(lián)并且有機(jī)硅有機(jī)彈性體還含有側(cè)掛的聚氧乙烯單元。在該實(shí)施例中，選擇組分B以僅含有環(huán)氧丙烷作為聚氧化烯基團(tuán)，且組分D僅含有環(huán)氧乙烷作為聚氧化烯基團(tuán)。因而，在該實(shí)施例中，組分B具有化學(xué)式R3O-[(C3H6O)d, ]_R3，其中R3與上面定義的一樣，且d’大于0，或者d’可為4至50，或者d’可為10至30?？墒褂米銐蛄康慕M分B來提供環(huán)氧丙烷含量為5至50重量％的硅氧烷彈性體。在該實(shí)施例中，組分B具有化學(xué)式R3O-[(C2H4O)。，]_R4，其中R3和R4與上面定義的一樣，且c’大于4，或者c’大于4，或者可為4至50，或者c’可以為10至30?？墒褂米銐蛄康慕M分D來提供環(huán)氧乙烷含量為2至25重量％的有機(jī)硅彈性體。組分A)、B)、C)和D)的添加順序可以變動。然而，在一個實(shí)施例中，制備有機(jī)硅彈性體的反應(yīng)以兩步進(jìn)行。首先使組分A)、C)和D)反應(yīng)以形成有機(jī)基氫硅氧烷聚氧乙烯共聚物，其次使有機(jī)基氫硅氧烷聚氧乙烯共聚物與組分B)和額外量的C)反應(yīng)。
(ii)載體流體在載體流體(ii)內(nèi)包含有機(jī)硅有機(jī)彈性體(i)，以提供有機(jī)硅-有機(jī)凝膠組合物。通常，載體流體是進(jìn)行硅氫加成反應(yīng)以形成有機(jī)硅有機(jī)彈性體所使用的溶劑。合適的載體流體包括有機(jī)液體(油和溶劑)、有機(jī)硅和這些的混合物。通常,載體流體是有機(jī)液體。有機(jī)液體包括被視為油或溶劑的那些。有機(jī)液體可由如下物質(zhì)示例但不限于如下物質(zhì)芳族烴、脂族烴、具有超過6個碳原子的醇、醛、酮、胺、酯、醚、二醇、二醇醚、燒基齒和芳族齒化物。烴包括異十二燒、異十六燒、IsoparL(C11-C13), Isopar H(C11_C12)、氫化聚癸烯。醚和酯包括新戊酸異癸酯、庚酸新戊二醇酯、二硬脂酸二醇酯、碳酸二辛酯、碳酸二乙基己酯、丙二醇正丁基醚、乙基-3乙氧基丙酸酯、丙二醇甲醚乙酸酯、新戊酸十三烷酯、丙二醇甲醚乙酸酯(PGMEA)、丙二醇甲醚(PGME)、新戊酸十八烷酯、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯、二辛酸丙二醇酯/ 二癸酸丙二醇酯和棕櫚酸辛酯。適合作為單獨(dú)的化合物或者作為載體流體的成分的另外的有機(jī)載體流體包括脂肪、油、脂肪酸和脂肪醇。 載體流體也可以是25°C下的粘度在I至l，000mm2/SeC的范圍內(nèi)的低粘度有機(jī)聚硅氧烷或揮發(fā)性甲基硅氧烷或揮發(fā)性乙基硅氧烷或揮發(fā)性甲基乙基硅氧烷，如六甲基環(huán)三硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十四甲基六硅氧烷、十六甲基七硅氧烷、七甲基-3_{ ( 二甲基甲娃燒基)氧基)} 二娃氧燒、六甲基-3，3，雙{( 二甲基甲娃燒基)氧基}二娃氧燒、五甲基K 二甲基甲娃燒基)氧基}環(huán)二娃氧燒以及聚_■甲基娃氧燒、聚乙基娃氧烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷以及它們的任何混合物。i)有機(jī)硅有機(jī)彈性體和ii)載體流體的量使得凝膠組合物含有2 - 95重量％，或者5至95重量％，或者10至90重量％的i)有機(jī)硅有機(jī)彈性體，和5 - 98重量％，或者95至5重量％，或者90至10重量％的ii)載體流體，條件是組分i)和ii)，以及凝膠組合物中的任何其他成分或組分之和，加和為100重量％。本發(fā)明的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠組合物可以被視為分散在載體流體中的離散的交聯(lián)有機(jī)硅有機(jī)彈性體。有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠組合物是許多有機(jī)和有機(jī)硅流體的有效流變增稠劑，且在本文中用于制備本發(fā)明的“糊劑”樣組合物。為了制備這類有機(jī)硅有機(jī)彈性體糊劑，將具有已知初始彈性體含量的上述有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠進(jìn)行剪切處理以獲得小的粒度并且可任選進(jìn)一步稀釋至最終的彈性體含量。本文所用的“剪切處理”指任何剪切混合方法，如均化、超聲處理或由本領(lǐng)域稱為剪切混合的任何混合方法。有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠組合物的剪切混合會導(dǎo)致粒度降低的組合物。然后將得到的粒度降低的組合物進(jìn)一步與額外量的ii)載體流體合并。通常，添加至凝膠以形成凝膠糊劑的載流體的量足以提供含有30重量％的有機(jī)硅有機(jī)彈性體，或者20重量％，或者作為另一種選擇為10重量％的凝膠糊劑組合物。載體流體可以是任何上述載體流體。該雙藥物糊劑組合物每100份組分a)(如上所述的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠)還含有作為組分b)的O. 001至200重量份的疏水性藥物。可在本發(fā)明中用作組分b)的疏水性藥物可以是疏水(即具有有限水溶性或不溶于水)的任何藥物或保健活性劑。組分b)可以是單種疏水性藥物，或者組分b)可以是多種疏水性藥物的任何組合或混合物。與組分a)(有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠)組合的疏水性藥物的量可以為O. OOl至200重量份疏水性藥物/100份有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，或者O. I至100重量份疏水性藥物/100份有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，或者O. I至50重量份疏水性藥物/100份有機(jī)娃有機(jī)彈性體凝膠，或者O. I至20重量份疏水性藥物/100份有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，或者作為另一種選擇為I至10重量份疏水性藥物/100份有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠。疏水性藥物可選自本文隨后列出的多種保健活性齊U?；蛘?，疏水性藥物是選自如下的非留體抗炎藥物(本文稱為NSAID):乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、苯pf洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、
丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬(mniroprofen)、硫參芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸?；蛘撸杷运幬锸遣悸宸?。該雙藥物糊劑組合物每100份組分a)(如上所述的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠)還含有作為組分c)的I至600重量份親水性藥物水溶液?？稍诒景l(fā)明中用作組分c)的親水性藥物可以是親水性(即具有一定水溶性)的任何藥物或保健活性劑?？捎米鹘M分c)的溶液 可含有單種親水性藥物，或作為另一種選擇，可含有多種親水性藥物的任何組合或混合物。 作為組分c)的水溶液中親水性藥物的濃度可以有所變化。通常，水溶液中親水性藥物的濃度可以為O. 001至80重量％，或者O. 01至40重量％，或者O. I至30重量％，或者O. I至20重量％，或者作為另一種選擇為I至10重量％。親水性藥物可選自本文隨后列出的多種保健活性劑。親水性藥物溶液可通過將親水性藥物簡單地溶解于水中，或者作為另一種選擇，溶解于還含有其他水溶性溶劑或添加劑的水溶液中來制備?；蛘?，親水性藥物是選自苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、狄布卡因、依替卡因、馬比佛卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、已卡因和普魯卡因的可藥用鹽的麻醉劑?；蛘撸H水性藥物是鹽酸利多卡因。雙藥物糊劑組合物可通過這樣制備將如上所述的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠或糊劑與疏水性藥物合并并摻混親水性藥物水溶液來形成糊劑組合物。通常，有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠、疏水性藥物和水性親水性藥物溶液可用簡單的混合技術(shù)來合并。雙藥物糊劑組合物通過如下制備將如下物質(zhì)合并以形成均勻混合物 i) 100重量份的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，其含有2-95重量％的有機(jī)硅有機(jī)彈性體ii) 5 - 98重量％的疏水性載體流體，b) O. 001至200重量份的疏水性藥物；然后(II)將如下物質(zhì)摻混進(jìn)步驟I)所得的混合物c) I至600重量份的親水性藥物水溶液，其中組分a)、b)和c)是如上文所描述的。可將疏水性藥物與首先根據(jù)上述技術(shù)制備的有機(jī)硅彈性體凝膠合并?；蛘撸墒紫葘⑹杷运幬锓稚⒒蛉芙庥谑杷暂d體流體中，并將所得的溶液或分散體與有機(jī)硅有機(jī)彈性體合并以形成含有疏水性藥物的凝膠組合物。該方法的步驟II)涉及將I至600重量份的親水性藥物水溶液摻混進(jìn)含有疏水性藥物的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠?？稍诓襟EII)中通過合并各組分并進(jìn)一步混合來實(shí)現(xiàn)摻混?；旌峡赏ㄟ^簡單的攪拌技術(shù)來完成，或者作為另一種選擇，可涉及剪切混合。任何類型的混合和剪切裝置均可用于進(jìn)行該步驟，如間歇式攪拌器、行星式攪拌器、單螺桿或多螺桿擠出機(jī)、動態(tài)或靜態(tài)攪拌器、膠體磨、勻化器、sonolator或它們的組合?；蛘撸蓪⒂糜谥苽溆H水性藥物溶液的水的部分或全部用親水性溶劑代替。例如，親水性溶劑包括較低分子量的醇和二醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；二醇包括丙二醇、二丙二醇。當(dāng)全部的水用親水性溶劑代替時，所得的組合物可視為無水凝膠或糊劑。在一個實(shí)施例中，所得的雙藥物糊劑組合物可視為油包水型分散體或乳劑。即，將親水性藥物水溶液以使得可形成油包水型分散體或乳劑的方式摻混進(jìn)來自步驟(I)的混合物中。這可通過控制親水性藥物水溶液添加至得自步驟(I)的混合物的量和速率來實(shí)現(xiàn)。通常，將該水溶液以分步添加方式添加至含有疏水性藥物的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠。本發(fā)明還提供通過將本發(fā)明的雙藥物糊劑膜施用至基底來將疏水性和親水性藥物同時遞送至基底的方法。施用時，在基底上形成膜。該膜含有如上所述的疏水性和親水性雙藥物糊劑組合物。施用后，疏水性和親水性藥物透過膜同時遞送至基底。在一個實(shí)施例中，基底是人皮膚。在基底是皮膚的實(shí)施例中，將組合物施用至皮膚以將疏水性藥物和親水性藥物遞送至皮膚。可將組合物直接施用(即摩擦或涂覆)于皮膚上。或者，可在施用至基底之前將組合物沉積于透皮貼劑上。個人護(hù)理或保健活性劑可將個人或保健活性劑添加至本發(fā)明組合物。如本文所用，“個人護(hù)理活性劑”意指本領(lǐng)域已知為個人護(hù)理制劑中通常添加以用于處理毛發(fā)或皮膚以提供美容和/或美學(xué)有益效果的添加劑的任何化合物或化合物混合物?！氨＝』钚詣币庵副绢I(lǐng)域已知可提供藥學(xué)或醫(yī)學(xué)有益效果的任何混合物或化合物混合物。因而，“保健活性劑”包括視為美國聯(lián)邦規(guī)章典集第21篇第I章第200-299部和第300-499部中所包含的由美國健康與人類服務(wù)部食品與藥品管理局(United States Department of Health & HumanServices Food andDrug Administration)通常使用和定義的活性成分或活性藥物成分的材料。用于本組合物的可用活性成分包括維生素及其衍生物，包括“維生素原”?？捎糜诒景l(fā)明的維生素包括但不限于維生素Al、視黃醇、視黃醇的C2-C18酯、維生素E、生育酚、 維生素E的酯以及它們的混合物。視黃醇包括反式-視黃醇、1，3-順式-視黃醇、11-順式-視黃醇、9-順式-視黃醇和3，4- 二脫氫-視黃醇、維生素C及其衍生物、維生素BI、維生素B2、維生素B5原、泛醇、維生素B6、維生素B12、煙酸、葉酸、生物素和泛酸?？紤]包括在本發(fā)明中的其他合適的維生素以及所述維生素的INCI名稱為抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸甲基硅烷醇果膠酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、壞血酸葡糖苷、壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸硫酸酯二鈉、(抗壞血酸/生育酚)磷酸酯鉀。應(yīng)該指出的是，視黃醇是由華盛頓特區(qū)美國化妝品與香料協(xié)會(TheCosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, CTFA)指定的維生素 A 的化妝品原料國際命名名稱(International Nomenclature Cosmetic Ingredient Name, INCI)。包括在本發(fā)明內(nèi)的其他合適維生素及所考慮的維生素的INCI名稱是醋酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、丙酸視黃酯、α -生育酚、托可索侖、醋酸生育酚、亞油酸生育酚、煙酸生育酚和琥珀酸生育酚。適用于本發(fā)明的市售產(chǎn)品的一些實(shí)例是醋酸維生素A和維生素C，這兩種產(chǎn)品均為瑞士布克斯的Fluka化學(xué)股份有限公司(Fluka Chemie AG, Buchs, Switzerland)的產(chǎn)品；COVI-OX T-50,伊利諾伊州拉格蘭奇漢高公司(Henkel Corporation, LaGrange, Illinois)的維生素E產(chǎn)品；C0VI_0X T-70，伊利諾伊州拉格蘭奇漢高公司的另一種維生素E產(chǎn)品；和醋酸維生素Ε，新澤西州納特利羅氏維生素和精細(xì)化學(xué)品公司(RocheVitamins & FineChemicals, Nutley, New Jersey)的產(chǎn)品?；钚詣┛梢允堑鞍踪|(zhì)，如酶。這些組合物中內(nèi)部包含酶具有防止酶失活以及較長時間地維持酶的生物活性效果的優(yōu)點(diǎn)。酶包括但不限于市售類型、改良類型、重組類型、野生型、天然不存在的變體以及它們的混合物。例如，合適的酶包括水解酶、角質(zhì)酶、氧化酶、轉(zhuǎn)移酶、還原酶、半纖維素酶、酯酶、異構(gòu)酶、果膠酶、乳糖酶、過氧化物酶、漆酶、過氧化氫酶和它們的混合物水解酶包括但不局限于蛋白酶(細(xì)菌蛋白酶、真菌蛋白酶、酸性蛋白酶、中性蛋白酶或堿性蛋白酶)、淀粉酶(α淀粉酶或β淀粉酶)、脂酶、甘露聚糖酶、纖維素酶、膠原酶、溶菌酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和它們的混合物。所述的蛋白酶包括但不限于胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、胰酶和其他哺乳動物的酶；木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶和其他植物酶；枯草桿菌蛋白酶、表皮素、乳酸鏈球菌素、柚皮苷酶(L-鼠李糖苷酶)、尿激酶 和其他細(xì)菌酶。所述脂酶包括但不限于三酰甘油脂酶、單?；视椭?、脂蛋白脂酶，例如胰脂酶、腸肽酶、胃蛋白酶、其他哺乳類動物、植物、細(xì)菌脂酶以及純化的脂酶。天然的木瓜蛋白酶優(yōu)選作為所述酶。另外，刺激激素如胰島素可與這些酶一起使用以加強(qiáng)它們的功效?；钚詣┻€可以是一種或多種植物提取物。這些組分的實(shí)例如下明日葉提取物、鱷梨提取物、繡球花提取物、蜀葵提取物、山金車提取物、蘆薈提取物、杏提取物、杏仁提取物、銀杏提取物、茴香提取物、姜黃提取物、烏龍茶提取物、玫瑰果提取物、松果菊提取物、黃芩根提取物、黃柏皮提取物、日本黃連提取物、大麥提取物、金絲桃提取物、白野麻花提取物、西洋菜提取物、橙提取物、脫水海水、海草提取物、水解彈性蛋白、水解小麥粉、水解絲蛋白、甘菊提取物、胡蘿卜提取物、蒿提取物、甘草提取物、芙蓉茶提取物、火棘果提取物、獼猴桃提取物、金雞納樹提取物、黃瓜萃取物、guanocine、桅子提取物、山白竹提取物、苦參提取物、胡桃提取物、葡萄柚提取物、鐵線蓮提取物、小球藻提取物、桑提取物、龍膽提取物、紅茶提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、米糠發(fā)酵提取物、米胚油、紫草提取物、膠原、越橘提取物、桅子提取物、細(xì)辛根提取物、柴胡提取物系列、臍帶提取物、鼠尾草提取物、肥皂草提取物、竹提取物、山楂果提取物、花椒果提取物、香菇提取物、地黃根提取物、紫草提取物、紫蘇提取物、椴樹提取物、蚊子草提取物、芍藥提取物、菖蒲根提取物、白樺提取物、馬尾提取物、常春藤提取物、山楂提取物、接骨木提取物、歐蓍草提取物、胡椒薄荷提取物、鼠尾草萃取、錦葵提取物、川芎根提取物、日本綠龍膽提取物、大豆提取物、棗提取物、百里香提取物、茶提取物、丁香提取物、禾本科白茅提取物、溫州蜜柑皮提取物、日本當(dāng)歸根提取物、金盞花提取物、桃仁提取物、苦橙皮提取物、魚腥草提取物、番茄提取物、納豆提取物、人參提取物、綠茶提取物(camellieasinesis)、大蒜提取物、野玫瑰提取物、芙蓉提取物、麥冬塊莖提取物、蓮提取物、歐芹提取物、蜂蜜、金縷梅提取物、墻草提取物、溪黃草提取物、沒藥醇提取物、枇杷提取物、款冬提取物、蜂斗菜提取物、茯苓提取物、金雀花提取物、葡萄提取物、蜂膠提取物、絲瓜提取物、紅花提取物、薄荷提取物、椴樹提取物、芍藥提取物、啤酒花提取物、松樹提取物、馬栗樹提取物、水色蕉[Lysichiton camtschatcese]提取物、無患子果皮提取物、蜜蜂花提取物、桃提取物、矢車菊提取物、桉樹提取物、虎耳草提取物、枸櫞提取物、薏苡提取物、艾蒿提取物、熏衣草提取物、蘋果提取物、萵苣提取物、檸檬提取物、紫云英提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、羅馬洋甘菊提取物和蜂王漿提取物?？稍诒景l(fā)明組合物中用作藥物的保健活性劑的代表性非限制性實(shí)例列出如下。殺寄牛蟲劑以治療有效量包含在本發(fā)明組合物中的生物活性物質(zhì)可以是殺寄生蟲劑，例如但不限于六氯苯、氨基甲酸酯、天然存在的擬除蟲菊酯、芐氯菊脂、丙烯除蟲菊素、馬拉硫磷、胡椒基丁醚或這些藥物的混合物。杭微牛物劑可用于本發(fā)明組合物中的抗微生物劑(也稱為殺菌劑)包括酚類(包括甲酚和間苯·二酚)。根據(jù)本發(fā)明的抗菌組合物可用于治療皮膚感染。十分常見的皮膚感染的實(shí)例是痤瘡，其涉及痤瘡丙酸桿菌(p. acnes)以及金黃色葡萄球菌(Staphylococus aurus)或假單胞菌(Pseudomonas)對皮脂腺的侵染。已將多種抗菌劑用于治療痤瘡，然而，由于它們對皮脂腺疏水環(huán)境的滲透性低，它們的功效有限。本性為疏水的本發(fā)明組合物將促進(jìn)穿透率增強(qiáng)?？捎玫目桂畀徎钚詣┑膶?shí)例包括角質(zhì)離解劑，例如水楊酸(鄰羥基苯甲酸)、水楊酸的衍生物如5-辛酰水楊酸和間苯二酚；類視色素類，例如視黃酸及其衍生物(如順式和反式)；含硫的D和L氨基酸以及它們的衍生物和鹽，特別是它們的N-乙?；苌?，其一個優(yōu)選的實(shí)例是N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫辛酸；抗生素和抗微生物劑，例如過氧化苯甲酰、羥甲辛吡酮、四環(huán)素、2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯基醚、3，4，4'-三氯二苯基脲、壬二酸及其衍生物、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基異丙醇、乙酸乙酯、克林霉素和氯甲烯土霉素；sebostat類，例如黃酮類；以及膽汁鹽，例如鯊膽留醇硫酸酯鹽及其衍生物、脫氧膽酸鹽和膽酸鹽。另一個實(shí)例是對氯間二甲苯酚，其為抗微生物劑且適用于本發(fā)明所述的組合物。濃度為約O. 2,1. O和I. 3重量％的酚類分別是抑菌、殺菌和殺真菌的。若干酚衍生物比酚本身更有效，其中最重要的是鹵代的酚和雙酚、烷基取代的酚以及間苯二酚?？捎糜诒景l(fā)明的疏水性抗菌劑包括三氯生、三氯卡班、桉油素、薄荷醇、水楊酸甲酯、百里酚以及它們的混合物。優(yōu)選的是三氯生和三氯卡班。抗真菌劑真菌感染是使用本發(fā)明組合物進(jìn)行治療的另一目標(biāo)。淺表皮膚真菌感染是普通醫(yī)師醫(yī)業(yè)中見到的最常見皮膚疾病之一。皮真菌病可能是最常見的淺表皮膚真菌感染。其由一組真菌所引起，這些真菌能夠代謝人表皮、指/趾甲或毛發(fā)的角蛋白。有3個皮膚真菌屬會引起皮真菌病，即小孢菌屬(microsporum)、發(fā)癬菌屬(trichophyton)和表皮癬菌屬(ep i dermophyton)。念珠菌病是由酵母樣真菌白色念珠菌(Candida albicans)引起或偶爾由其他念珠菌屬(Candida)引起的感染。念珠菌病的臨床綜合征包括(a) 口腔念珠菌病(鵝口瘡)；
(b)皮膚和生殖器粘膜的念珠菌??；以及(c)侵襲指/趾甲的甲溝炎念珠菌。本發(fā)明的組合物可含有抗真菌藥物，其具有對抗皮膚真菌和念珠菌的活性。所述藥物包括治療有效濃度的唑類、二唑類、三唑類、咪康唑、氟康唑、酮康唑、克霉唑、伊曲康唑、灰黃霉素、環(huán)吡酮、阿莫羅芬、特比萘芬、兩性霉素B、碘化鉀、氟胞嘧啶(5FC)以及它們的任何組合。美國專利No. 4，352，808公開了具有抗真菌和抗細(xì)菌活性的3-芳烷氧基-2，3- 二氫-2-(1Η-咪唑基甲基)苯并[b]噻吩化合物。甾體抗炎劑可用于本發(fā)明組合物的合適留體抗炎劑可包括但不限于皮質(zhì)類固醇例如氫化可的松、羥基去炎松、α -甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、醋酸去氧皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、雙醋二氟拉松、戊酸二氟可龍、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氫可的松、新戍酸氟米松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍、醋酸氟潑尼定(醋酸氟強(qiáng)的松)、氟氫縮松、哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氫可的松、二乙酸二氟松、fluradrenalone acetonide、甲輕松、amc、安西非特、倍他米松及作為余量的倍他米松酯、氯潑尼松(chlorprednisone)、乙酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、醋丁二氟龍、氟二氯松、氟尼縮松、氟米龍(fluOTomethalone)、醋酸甲氟龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的松、氫可他酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龍以及它們的混合物。用于本發(fā)明的優(yōu)選留體抗炎劑是氫化可的松。牛皮癬是十分常見的慢性炎性皮膚疾病，其可以是使用本發(fā)明組合物進(jìn)行治療的靶標(biāo)。牛皮癬的標(biāo)志是邊界清楚的紅斑塊的周期性發(fā)作，紅斑塊上覆蓋銀色鱗狀表面。皮質(zhì)類固醇的軟膏劑、油性制劑(含有少量水)通常用于治療牛皮癬。它們的主要缺點(diǎn)是它們的粘性，在治療完成后其長時間余留。可用其中藥物是類固醇的本發(fā)明組合物治療的其他炎性疾病或障礙的實(shí)例是面部和軀干的脂溢性皮炎、脂溢性瞼炎、接觸性皮炎、停滯性皮炎(引力性濕疹；靜脈曲張濕疹)、剝脫性皮炎(紅皮病)、單純慢性苔癬、天皰瘡、結(jié)膜炎和葡萄膜炎。當(dāng)前可用的局部用抗組織胺制劑包括1%和2%的苯海拉明(Benadryl 和Caladryl* )>5%的多塞平(Zonalon'9)霜、馬來酸卩比拉明(phrilamine maleate)、撲爾敏和吡芐明、酚噻嗪系、鹽酸異丙嗪(Phenergane)和馬來酸吡啶茚胺。這些藥物以及另外的抗組胺藥也可包括在本發(fā)明的組合物中。另外，所謂的“天然的”抗炎劑是可用于本發(fā)明中的。例如，小燭樹蠟、α-紅沒藥醇、蘆薈、Manjistha (提取自菌草屬(Rubia),特別是菌草(Rubia cordifolia))和穆庫爾(Guggal)(提取自沒藥屬(Commiphora),特別是印度穆庫爾沒藥(Commiphora mukul)),可用作本發(fā)明組合物中的活性成分。非甾體抗炎藥(NSAID)
本發(fā)明的另一個實(shí)施例是使用本發(fā)明的組合物施用非留體抗炎藥(本文中稱為NSAID)ο NSAID近年來廣泛用于治療慢性風(fēng)濕或關(guān)節(jié)炎病癥以及用于處理疼痛。這些化合物據(jù)信通過抑制患病關(guān)節(jié)處或其他組織區(qū)域中的前列腺素的生物合成來緩解。水楊酸或阿司匹林以及布洛芬是眾所周知的NSAID藥物的實(shí)例。NSAID的實(shí)例包括如下類別丙酸衍生物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；聯(lián)苯二羧酸衍生物；和昔康類。所有這些NSAID在頒給Sunshine等人的美國專利No. 4，985，459中進(jìn)行了全面描述，將該專利以引用的方式并入本文?？捎玫腘SAID的實(shí)例包括乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、苯》纖洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、vIi丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫·^洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。抗氧化劑/自由基清除劑可用于本發(fā)明的合適抗氧化劑/自由基清除劑包括抗壞血酸(維生素C)及其鹽、生育酚(維生素E)及其衍生物(如生育酚山梨酸酯、生育酚的其他酯)、丁基化的羥基苯甲酸及其鹽、6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-羧酸(可以商品名了rolaZ商購獲得)、沒食子酸及其烷基酯(特別是沒食子酸丙酯)、尿酸及其鹽和烷基酯、山梨酸及其鹽、脂肪酸的抗壞血酸酯、胺(如N，N-二乙基羥基胺、氨基胍)、巰基化合物(如谷胱甘肽)和二羥基富馬酸及其鹽以及EDTA、BHT等等。
_3] 抗生素可用于本發(fā)明組合物的抗生素包括但不限于氯霉素、四環(huán)素類、合成的和半合成的青霉素類、β_內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、肽抗生素、環(huán)胞素、紅霉 素和克林霉素。局部麻醉劑可用于本發(fā)明組合物的局部麻醉劑的實(shí)例包括苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、狄布卡因、依替卡因、馬比佛卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、已卡因、普魯卡因、cocaine、開他敏、普莫卡因、苯酹以及它們的可藥用鹽。視昔醇可用于本發(fā)明組合物的另一組優(yōu)選的藥物包括視黃醇、全反式視黃酸以及它們的衍生物、異構(gòu)體和類似物(統(tǒng)稱“類視色素”)。含有類視色素作為活性劑成分的根據(jù)本發(fā)明的組合物可通過施用于受影響的區(qū)域而用于治療痤瘡、皮脂溢、多種皮膚病、皮膚、粘膜、目艮、陰道和直腸的炎癥、牛皮癬和癌?？共《緞┛蓪⒈绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何抗病毒劑用于本發(fā)明的組合物和方法中?？共《緞┑姆窍拗菩詫?shí)例包括可抑制或減少病毒吸附至其受體、病毒內(nèi)化進(jìn)細(xì)胞中、病毒復(fù)制或病毒從細(xì)胞釋放的蛋白質(zhì)、多肽、肽、融合蛋白抗體、核酸分子、有機(jī)分子、無機(jī)分子和小分子。具體地講，抗病毒劑包括但不限于核苷類似物(例如齊多夫定、阿昔洛韋、阿昔洛韋前藥、泛昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷和利巴韋林)、正二十二醇、膦甲酸、金剛脘胺、金剛乙胺、茚地那韋、沙奎那韋、利托那韋、碘苷、α-干擾素以及其他干擾素和AZT?？拱┧幬锟拱﹦┑膶?shí)例包括但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸雙氫胺蒽醌；氨魯米特；安沙可林；阿納托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；5_氮雜胞苷；噻二唑磷酰胺；阿佐霉素；巴馬司他；芐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；甲碘酸雙奈法德；雙膦酸鹽(如帕米膦酸(阿可達(dá))、氯曲磷酸鈉(骨膦)、唑來膦酸(擇泰)、阿侖特羅(福善美)、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、利塞膦酸鹽和替魯膦酸鹽)；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C ;卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉬；卡莫司??；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；氯恩巴錫；西羅里霉素；順鉬；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉬；地扎呱寧；甲磺酸地扎呱寧；亞胺醌氨酯；多西他奇；多柔比星；衍生多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟烏氨酸；依沙蘆星；恩洛鉬；恩普氨酯；雙環(huán)氧哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌氮芥；雌氮芥磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟環(huán)胞苷；磷喹酮；福司曲星；吉西他濱；鹽酸鹽吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素-2 (包括重組白介素2或rIL2)、干擾素a _2a ;干擾素a _2b ;干擾素α-η ;干擾素α-η3;干擾素β-Ia ;干擾素Y-Ib ;異丙鉬；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；羅莫司丁 ；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦生；鹽酸氮芥；抗⑶2抗體；醋酸甲地孕酮；醋酸甲稀雌醇；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；絲裂紅素；絲林霉素；絲裂馬菌素；絲裂霉素；絲裂帕菌素；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；噻氨酯噠唑；諾加霉素；奧馬鉬；亞磺酰吡啶；紫杉醇；培加帕酶；佩里霉素；溴新斯的明；硫酸匹來霉素；過磷酰胺；哌泊溴烷；嗪消安；鹽酸吡羅蒽醌；光輝霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼氮芥；鹽酸甲基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；異戊烯腺苷；洛太米特；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；二甲二苯四氮烯；磷乙酰天冬氨酸鈉；稀疏霉素；鹽 酸螺旋鍺；螺莫司??；螺鉬；鏈黑菌素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加蘭鈉；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔??；睪內(nèi)酯；硫唑嘌呤胺；硫鳥嘌呤；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；醋酸7-甲諾酮；磷酸曲西立濱；曲美沙特；葡糖醛酸曲美沙特；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸環(huán)氧長春堿；酒石酸長春瑞濱；硫酸異長春堿；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；和鹽酸佐柔比星。其他抗癌藥物包括但不限于20_表-1，25羥基維生素D3 ;5_乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene ;腺環(huán)戍醇；阿多來新；阿地白介素；ALL_TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司??；amidoX ;阿米斯丁 ；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安沙可林；氯咪喹酮；阿納托唑；穿心蓮乙素；血管生成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗劑G ;安雷利克斯；抗背側(cè)化形態(tài)發(fā)生蛋白-I ;抗雄激素物質(zhì)，前列腺癌；抗雌激素物質(zhì)；抗瘤酮反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞凋亡調(diào)控劑；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA ;精氨酸脫氨基酶；asulacrine ;阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin I ；axinastatin 2 ；axinastatin 3 ;阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；衆(zhòng)果赤霉素III衍生物；balanol ;巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑;苯并二氫B卜酌· (benzochlorins);苯甲酰十字孢堿；β內(nèi)酰胺衍生物；β -alethine ；亞阿克拉霉素B ;樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；鹽酸比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A ;比折來新；breflate ;溴匹立明；布多替鈦；丁硫氨酸亞砜胺丐泊三醇；鈣磷酸蛋白C ;喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2 ;卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRestM3 ；CARN 700 ;軟骨源抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);澳粟精胺；天蠶抗菌肽B ;西曲瑞克；chlorlns ;氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順式B卜啉；克拉屈濱；克羅米芬類似物；克霉唑；collismycin A ；collismycin B ;康布瑞塔卡汀A4 ;康布瑞塔卡類似物；conagenin ；crambescidin 816 ；克立那托；自念珠藻環(huán)肽8 ；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A ;環(huán)戍蒽醌；cycloplatam ；cypemycin ;阿糖胞苷燒磷酯；細(xì)胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫膜海鞘素B ;地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B ；didox ;二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞唳；9_ 二氫紫杉醇；dioxamycin ;二苯基螺莫司?。欢辔魉?；二十二燒醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酹；duocarmycin SA ;依布硒啉；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；埃博霉素A ;埃博霉素B ;依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯?。籪luasterone ;氟達(dá)拉濱；鹽酸氟代柔紅霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉釓；硝酸鎵；力口洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；HMG CoA還原酶抑制劑(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、來適可、Iupitor、洛伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀)；hepsuIfam ；heregulin ;六甲撐二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮類；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-I受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘代多柔比星；甘薯苦醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole ；isohomohalicondrin B ;伊他司瓊；jasplakinolide ；kahalalide F ;層狀素-N三醋酸酯；蘭瑞肽；Ieinamycin ;來格司亭；硫酸蘑燕多糖；leptolstatin ;來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮 丙瑞林；左旋咪唑；LFA-3TIP (麻薩諸塞州劍橋的百健公司(Biogen，Cambridge, Mass.)；美國專利No. 6，162,432);利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉬化合物；Iissoclinamide 7 ;洛鉬；艇蝴磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline ;溶解肽；美坦辛；mannostatin A ;馬立馬司他;馬索羅酚；maspin ;基因溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MWF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配雙鏈RNA ;米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；邁托毒素成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅?。荒就?；單克隆抗體，人絨促性素；單磷?；?油脂A+乳酸分支桿菌細(xì)胞壁sk ;莫哌達(dá)醇；多重耐藥基因抑制劑；基于多腫瘤抑制I的療法；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B ;分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone ；N-乙?；啬橇?；N-取代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip ;納洛酮+戍唑辛；napavin ；naphterpin ;那托司亭；奈達(dá)鉬；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；里奴內(nèi)酰胺；nisamyCin ;氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化物；nitrullyn ;06_節(jié)基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone ;寡核苷酸；奧納司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin ; 口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉬；奧沙特隆；奧沙利鉬；oxaunomycin ;紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine ;棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參三醇；帕諾米芬；副細(xì)菌素；帕折普汀；培加帕酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁 ；pentrozole ;全氟溴燒；培磷酰胺；紫蘇醇；phenazinomycin ;乙酸苯酯；磷酸酶抑制齊;畢西巴尼；鹽酸匹魯卡品；卩比柔比星；卩比曲克辛；placetin A ；placetin B ;纖溶酶原激活物抑制劑；鉬絡(luò)合物；鉬化合物；鉬-三胺絡(luò)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2 ;蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；批唑并吖唳；卩比哆?；t蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普??；依替膦酸錸Re186 ;根霉素；核酶；RII視黃酰胺；羅谷亞胺；rohitukine ;羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB I ；ruboxyl ;沙芬戈；saintopin ；SarCNU ；sarcophytol A ;沙格司亭；Sdil 模擬物；司莫司汀；衰老細(xì)胞衍生的抑制劑I ;有義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基乙酸鈉；solverol ;生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；spicamycin D ;螺莫司?。凰鼓团硕?；spongistatin I ;角藍(lán)胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide ;基質(zhì)降解酶抑制劑；sulfinosine ;超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista ;蘇拉明；八氫吲嗪三醇；合成的葡萄糖胺聚糖；他莫司?。?_氟尿嘧啶；甲酰四氫葉酸；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司?。凰袅_??；替可加蘭鈉；喃氟唳；tellurapyr ylium ;端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸燒氧化物；tetrazomine ；thaliblastine ；thiocoraline ;血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激性激素；錫乙基初紫紅素；替拉扎明；二氯二茂鈦；topsentin ;托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立濱；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins ;UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB ;載體系統(tǒng),紅細(xì)胞基因療法；沙利度胺；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins ；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine ;伏氯唑；扎諾特?。徽勰徙f；亞節(jié)維C ;和凈司他丁斯酷；其他的藥物可使用各種鎮(zhèn)痛劑，包括但不限于嗎啡、可待因、海洛因、美沙酮、蒂巴因、orpiarine、丁丙諾啡、嗎啡喃類、苯嗎喃類、對乙酰氨基酹、布托啡諾、二氟尼柳、非諾洛芬、芬太尼、枸櫞酸芬太尼、二氫可待因酮、阿司匹林、水楊酸鈉、布洛芬、羥嗎啡酮、pentaxicine、萘普生、納布啡、甲芬那酸、哌替唳和雙氫麥角胺。典型的麻醉拮抗劑是納洛酮。示例的鎮(zhèn)咳劑包括但不限于苯海拉明、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氫化嗎啡酮、麻黃堿、去甲麻黃堿、茶堿、可待因、諾司卡品、左旋丙氧芬、噴托維林、氯苯達(dá)諾(chlorpehndianol)和苯佐那酷?？墒褂玫逆?zhèn)靜劑是(但不限于)水合氯醛、仲丁巴比妥、阿普唑侖、異戊巴比妥、甲氨二氮卓、安定、甲苯巴比妥、司可巴比妥、苯海拉明、凡眠特、氟胺安定、哈拉西泮、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、奧沙西泮和他布比妥。心臟藥物的實(shí)例是但不限于奎尼丁、普萘洛爾、硝苯地平、普魯卡因、多巴酚丁胺、洋地黃毒苷、苯妥英、硝普鈉、硝酸甘油、鹽酸維拉帕米、地高辛、鹽酸尼卡地平和硝酸異山梨酯。止吐劑由如下物質(zhì)示例但不限于如下物質(zhì)硫乙哌丙嗪、甲氧氯普胺、苯甲嗪、氯苯甲嗪、丙氯拉嗪、琥拍酸多西拉敏、異丙嗪、三氟丙嗪和輕嗪。典型的多巴胺受體激動劑是甲磺酸溴隱亭。示例性的氨基酸、肽和蛋白質(zhì)激素包括但不限于甲狀腺素、生長激素(GH)、間質(zhì)細(xì)胞刺激激素(ICSH)、促卵泡激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促性腺素釋放激素(GnRH)如醋酸亮丙瑞林、力口壓素以及它們的活性降解產(chǎn)物。一些產(chǎn)品可具有足夠高的分子量使得透過角質(zhì)層或粘膜吸收可能是困難的。因而，本發(fā)明僅適用于具有將允許穿透皮膚的分子量和立體構(gòu)型的那些激素。
可以使用的雌激素包括但不限于雌二醇、己烯雌酚、綴合的雌激素、雌酮、炔諾酮、甲羥孕酮、孕酮和甲基炔諾酮。可以使用的代表性雄激素可由如下物質(zhì)代表但不限于如下物質(zhì)睪酮、甲基睪酮和氟甲睪酮。SM將如下實(shí)例包括在內(nèi)以闡述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解 ，隨后的實(shí)例中公開的技術(shù)代表本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在實(shí)踐本發(fā)明中表現(xiàn)良好的技術(shù)，因而可視為構(gòu)成其實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本公開本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以在所公開的具體實(shí)施例中做出許多改變且仍可獲得類似或相同的結(jié)果而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所有的百分?jǐn)?shù)為重量％。除非另外指明，否則所有的測量均在23°C下進(jìn)行。MM有機(jī)基氫硅氧烷1=具有如下平均化學(xué)式的二甲基，甲基氫聚硅氧烷(CH3) 3SiO [(CH3)2SiO] J(CH3) HSiO] ySi (CH3) 3，其中 x 59. 7 且 y 7. 3，并且含有 O. 146 重
形式的H。有機(jī)基氫硅氧烷2=具有如下平均化學(xué)式的二甲基，甲基氫聚硅氧烷(CH3) 3SiO[ (CH3)2SiO] J(CH3)HSiO]ySi (CH3) 3，其中 x 91. O 且 y 5. 97，并且含有 O. 0828 重量9^-!1形式的H。聚氧化烯1=具有平均結(jié)構(gòu)CH2=CHCH20(CH2CH20) 10.9H的單烯丙基封端的聚(環(huán)氧乙烷)。聚氧化烯2=具有平均結(jié)構(gòu) CH2=CCH3CH2O (CH2CH (CH3) O) 20.0CH2CCH3=CH2 的雙甲代烯丙基封端的聚(環(huán)氧乙烷)。Pt催化劑溶液1= 二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷和四甲基二乙烯基二硅氧烷的溶液中作為Karstedt ’ s催化劑的I. 40重量％鉬。Pt催化劑溶液2=碳酸二辛酯中作為Karstedt ’ s催化劑的2. 02重量％鉬實(shí)例I :含有鹽酸利多卡因和布洛芬二者的油包水糊劑乳液的制備及活性劑釋放親水性彈性體糊劑I和2在多步驟方法中制備。將溶劑、聚氧化烯I、有機(jī)基氫硅氧烷和Pt催化劑溶液混合并在大約70°C下加熱。繼續(xù)混合和加熱同時添加聚氧化烯2，直至凝膠化點(diǎn)。繼續(xù)加熱大約3小時。對該凝膠進(jìn)行剪切并添加額外的溶劑和少量的十二甲基五娃氧燒和二甲基封端的_■甲基娃氧燒及甲基乙稀基環(huán)娃氧燒的混合物中的二苯勝。制備多批次的凝膠并將其合并。以表I中列出的組成制備凝膠劑。親水性彈性體糊劑I的最終糊劑具有17%的彈性體含量和488，500cP的粘度。親水性彈性體糊劑2的最終糊劑具有13%的彈性體含量和407，900cP的粘度。表I
權(quán)利要求
1.一種雙藥物糊劑組合物，包含 a)100重量份的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，其含有 i)2-95重量％的如下物質(zhì)的有機(jī)硅有機(jī)彈性體反應(yīng)產(chǎn)物 A)具有如下平均化學(xué)式的包含甲硅烷氧基單元的有機(jī)基氫硅氧烷 (R13SiOa5)v(R22SiO)x(R2HSiO)y 其中R1為氫或R2， R2為單價(jià)烴基，V^ 2, X ^ O, y ^ 2, B)具有如下平均化學(xué)式的第一聚氧化烯 R3O- [ (C2H4O) c (C3H6O) d (C4H8O) J -R3 其中 R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基， c為O至50，d為O至100，e為O至100， ill提條件是(d+e) / (c+d+e)之比大于O. 5, C)娃氫化催化劑， D)具有如下平均化學(xué)式的第二聚氧化烯 R3O-[(C2H4O)c, (C3H6O)d, (C4H8O)e, J-R4 其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和的脂族烴基， C，大于4, d’和e’可為O至100, R4為氫、?；?、或含有I至8個碳原子的單價(jià)烴基， 其中所述有機(jī)硅有機(jī)彈性體具有的環(huán)氧乙烷含量為2重量％至25重量％， ii)5 - 98重量％的疏水性載體流體， b)0.001重量份至200重量份的疏水性藥物，和 c)I重量份至600重量份的親水性藥物水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙藥物組合物，其中所述疏水性藥物溶解于所述疏水性載體流體中。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的雙藥物組合物，其中所述水溶液含有O.01至80重量％的所述親水性藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙藥物組合物，其中所述疏水性藥物是選自如下的非留體抗炎藥(NSAID):乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噴丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噴洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙藥物組合物，其中所述疏水性藥物是布洛芬。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙藥物組合物，其中所述親水性藥物選自苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、狄布卡因、依替卡因、馬比佛卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、已卡因和普魯卡因的可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的雙藥物組合物，其中所述親水性藥物是鹽酸利多卡因。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙藥物糊劑的方法，所述方法包括 (I)將如下物質(zhì)組合以形成均勻的混合物a)100重量份的有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠，其含有 i)2-95重量％的如下物質(zhì)的有機(jī)硅有機(jī)彈性體反應(yīng)產(chǎn)物 A)具有如下平均化學(xué)式的包含甲硅烷氧基單元的有機(jī)基氫硅氧烷 (R13SiOa5)v(R22SiO)x(R2HSiO)y 其中R1為氫或R2， R2為單價(jià)烴基，V^ 2, X ^ O, y ^ 2, B)具有如下平均化學(xué)式的第一聚氧化烯 R3O- [ (C2H4O) c (C3H6O) d (C4H8O) J -R3 其中 R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基， c為O至50，d為O至100，e為O至100， ill提條件是(d+e) / (c+d+e)之比大于O. 5, C)娃氫化催化劑， D)具有如下平均化學(xué)式的第二聚氧化烯R3O-[(C2H4O)c, (C3H6O)d, (C4H8O)e, J-R4 其中R3為含有2至12個碳原子的單價(jià)不飽和脂族烴基， C，大于4, d’和e’可為O至100, R4為氫、?；蚝蠭至8個碳原子的單價(jià)烴基， 其中所述有機(jī)硅有機(jī)彈性體具有的環(huán)氧乙烷含量為2重量％至25重量％， ii)5 - 98重量％的疏水性載體流體，和 b)0.001重量份至200重量份的疏水性藥物； (II)將如下物質(zhì)摻混進(jìn)步驟I)所得的混合物以形成糊劑 c)I重量份至600重量份的親水性藥物水溶液。
9.一種將疏水性和親水性藥物同時遞送至基底的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙藥物糊劑的膜施用至基底。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述基底是人皮膚。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有機(jī)硅有機(jī)彈性體凝膠、疏水性藥物和親水性藥物的雙藥物糊劑組合物。所述雙藥物糊劑組合物可用于將疏水性和親水性藥物同時遞送至基底而無使用傳統(tǒng)凝膠劑、溶液劑或乳劑的缺點(diǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102958511SQ201180031046
公開日2013年3月6日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者R·O·胡伯, K·E·梅斯內(nèi), 琳達(dá)·S·納特科爾, V·A·勞爾, G·K·沙勞二世 申請人:道康寧公司